成 「8 ４月 「1 日
屋大学大学院医学系研究科 研究科長 髙橋 英 細胞生物学分野 川 綾
乃 わ あや 准教授 宮田 樹 や 教授 研究 プ
理化学研究所多細胞シ テ 形成研究 ン 松崎 文 ふ
共 研究 大脳 発生時刻 そ 神経前駆細胞 変化 細胞
周期進行 関係 明
哺乳類 大脳 発生過程 未分化 神経前駆細胞 分裂 繰 返 発生
時期 応 各種ニュ ロン 生 出 い そ 時間軸 そ 神
経前駆細胞 性質変化 う こ わ い せ
本研究 プ 発生時刻 異 一 ひ ウ 神経前駆細胞 遺伝子発
現 解析 前駆細胞 分化状態 関係 発生時刻 進行 伴 変化 時
間軸遺伝子 見 こ 時間軸遺伝子 発現 発生途中
ウ 脳 中 前駆細胞 細胞周期進行 引 続 変化 い
そ 後 細胞周期停 解除 細胞 い発生 時刻 応 イプ
ニュ ロンへ 分化 こ 実験結果 細胞周期 神
経前駆細胞内 発生時刻 刻 時計 進 い こ こ 個々 細胞
内 あ 仕組 細胞外 調整 両者 調 発生時期 応 い神経
前駆細胞 振 舞い 決 い こ 明
本研究 細胞 自身 細胞分裂 回数 数え 発生 時刻 計 い
いう基本的 生物学的疑問 答え 神経前駆細胞 特定 運命 細胞
生 カニ 解明 こ 期待
本 研 究 成 果 英 国 科 学 誌 ネ イ ャ コ ュ ニ シ ョ ン 。Nぐっつちe
（ommつnじ止ぐっじons) 英国時間 「016 4 月 「0 日付 電子版 掲載
細胞周期 時計 進
～発生 時刻 そ 神経前駆細胞 変化 仕組 ～
細胞周期 時計 進
～発生 時刻 そ 神経前駆細胞 変化 仕組 ～
イン
○発生時刻 異 ウ 大脳由来 神経前駆細胞一 ひ い 遺伝子発現 解析 分化 状態 関係 く発生時刻 進行 伴 変化 時間軸遺伝子 見 け
○発生途中 脳 中 神経前駆細胞 細胞周期 時間軸遺伝子 発現 引 続 変
化 い そ 細胞周期停 解除 神経前駆細胞 い発生 時刻
応 タイプ ュ ン 分化
○細胞周期 神経前駆細胞内 発生時刻 刻 時計 進 いくこ 明
．背景
哺乳類 大脳 未分化 神経前駆細胞(Apical progenitor cells, AP) 分裂 繰 返 各
種 ュ ン 生 出 いくこ 形作 い そ 過程 AP 性質
変化さ いくこ 知 い ひ 細胞 分裂 タ ン 胎生初期 未分化
前駆細胞 生 出 う 細胞分裂 ほ あ 対 胎生中期 ュ ン
や中間前駆細胞(Intermediate progenitor cells, IP) い 分化細胞 生 出 分裂 イン
い う一 生 ュ ン タイプ 早い時期 前駆細胞 層
(lower-layer) ュ ン, 遅い時期 前駆細胞 層 upper-layer) ュ ン 生 出さ こ 知 い こ う 神経前駆細胞 AP) 時間軸 そ 性質 変化
う 仕組 行わ い こ あ 明 い
．研究成果
(1) 時間軸遺伝子 同定
本研究 プ 発生時刻 異 ウ 大脳原 胎生11日目～16日目 単一
細胞 一 一 細胞 網羅的 遺伝子発現情報 イ イ 得
得 情報 細胞 種類 分類 そ 中 神経前駆細胞 AP) 分化
中間前駆細胞 IP) 同定 さ AP 胎生11日目 胎生14日目 間 遺伝子発現 大 く 変化さ こ 発見 こ 発現 減少 遺伝子群 中 細胞増殖 制御 関係
分子 多く含 い さ 胎生11日目 14日目 AP IP 遺伝子発現プ フ イ 前駆細胞 分化状態 AP IP 関係 く 時間変化 伴 変化 遺伝
子 時間軸遺伝子 同定 ( そ 発現 胎生 日目 中心 変化
こ 明
(2)細胞周期進行 時間軸遺伝子 発現 変化 け
次 前駆細胞 自身 細胞分裂 回数 数え 発生 時刻 計 い いう生物学的
疑問 い 検討 前駆細胞 細胞周期進行 実験 行い
cdkイン タ あ p18 前駆細胞 過剰発現さ 細胞周期進行 こ
同時 細胞 分化 い そこ 前駆細胞 未分化性 維持 p18 同時 活性化型Notch(Notch intracellular domain, NICD) 前駆細胞 過剰発現さ 時間軸 遺伝子 前駆細胞 分化状態 関係 く 時間変化 伴 変化 遺伝子 あ NICD 発現 時間軸遺伝子 経時的 発現変化 大 影響 与え
p18 NICD 胎児脳中 AP 過剰発現さ 細胞周期 停 さ -3日 細胞 脳組織
内 出 時間軸遺伝子 発現 う い 調 そ 結果 細胞周期
対応 発生時刻 応 時間軸遺伝子 発現 変化 け い こ 明
(3)細胞周期停 解除 時期相応 ュ ン 生
層 ュ ン 生 出 胎生初期 神経前駆細胞 細胞周期進行 層 ュ ン 生
出 胎生中期 そ 解除 一時的 細胞周期 AP う 種類 細胞
生 出 検討 こ 目的 胎生10日目あ い 11日目 ウ 胎児脳 loxp配列 挟 p18+NICD 配列 過剰発現さ 細胞周期進行 2-3日 Cre コン
ゼ配列 導入 組 換え 起こ p18＋NICD 人 的発現 解除 そ 生 細胞 種類 胎生19日目 検討 そ 結果 胎生初期 一時的 細胞周期進行 停 さ
AP 発生時刻進行 応 層 ュ ン 産生 こ わ ( ) こ
結果 発生時期 応 AP 遺伝子発現 生 さ ュ ン種 変化 AP自身 細胞周期進行 必要 い いうこ 明
(4)周 細胞 影響 け い細胞自 的 時間軸遺伝子 変化
周 細胞 影響 排除 AP内 け 時間軸遺伝子 発現変化 う う AP 養期間中 分裂増殖 細胞集団 形成 う 従来 周 細胞 い状態 作 出 解析 こ 困難 一方 p18+NICD 過剰発現さ AP 低密
度分散 養 孤立さ 状態 養 続け こ 可能 記研究 行うこ 可能
実験 結果 孤立 AP内 一部 時間軸遺伝子 依然変化 い こ 明
こ こ AP自身 中 自 的 時間経過 伴う変化 ひ こ 仕組 存在 い こ こ 細胞内 仕組 細胞外 調整 両者 協調 発生時期 応
い前駆細胞 振 舞い 決 い こ 示さ (
． 時間軸遺伝子 前駆細胞 分化状態 独立 変化
．細胞周期進行 神経前駆細胞内 時間軸遺伝子 発現 変化
.細胞周期停 未分化維持 解除 神経前駆細胞 解除時 時刻 対応 タイプ ュ ン 分化
．孤立 AP内 一部 時間軸遺伝子 発現 変化
．本研究 意義 今 展開
発生期 脳 中 起 い 神経前駆細胞内 遺伝子発現変化 自身 細胞分裂 回数 数 え 発生 時刻 計 い わけ い 発生 時期 応 前駆細胞 振 舞い 規定
仕組 わ 本研究 得 発生時期 異 各種前駆細胞 ュ ン 単一細
胞 ベ 網羅的 遺伝子発現情報 インタ ネッ タベ 公開さ
http://www.ncbi.nlm.nih.g
ov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE55981 今 未分化 神経前駆細胞 特定 運命 細胞 生 さ 解明 こ 期待さ
．発表雑誌
Mayumi Okamoto, Takaki Miyata, Daijiro Konno, Hiroki R. Ueda, Takeya Kasukawa,
Mitsuhiro Hashimoto, Fumio Matsuzaki*, and Ayano Kawaguchi* (*co-corresponding authors). Cell cycle–independent transitions in temporal identity of mammalian neural progenitor cells. Nature Communications (2016年4月20日 ンライン版 日本時間午 6時 ン ン時間午 前10時)
English ver.
http://www.med.nagoya-u.ac.jp/english01/dbps_data/_material_/nu_medical_en/_res/ResearchTopics/2016/cycle_20160421en.pdf
