アトバコン内用懸濁液
/Atovaquone
【禁 忌】 （次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
日本標準商品分類番号 8 7 6 2 9
SAMTIREL
®Oral Suspension 15%
薬 価 基 準 収 載 処方箋医薬品（注意−医師等の処方箋により使用すること）
ニ ュ ーモシスチス肺炎治療薬
製 品 情 報 概 要
内用懸濁液
15％
開発の経緯 特性
Drug Information 臨床成績
1．ニューモシスチス肺炎（PCP）の治療に関する臨床試験
（1）アトバコン錠とST合剤との海外第Ⅲ相比較臨床試験（非劣性試験）
（2）アトバコン錠とペンタミジン静注との海外第Ⅱ相比較臨床試験（非劣性試験） 2．ニューモシスチス肺炎（PCP）の発症抑制に関する臨床試験
（1）サムチレール®内用懸濁液とペンタミジン吸入との海外第Ⅲ相比較臨床試験 （2）サムチレール®内用懸濁液とダプソンとの海外第Ⅲ相比較臨床試験 安全性
薬物動態 1．吸収
（1）血漿中濃度 （2）食事による影響 2．分布、代謝
（1）血漿蛋白結合率（in vitro） （2）乳汁中への移行（ラット） （3）肝代謝酵素への影響（in vitro） 3．排泄
4．特別な患者集団における薬物動態 （1）小児
（2）肝・腎機能低下患者 薬効薬理
1．作用部位・作用機序 2．非臨床試験
一般薬理試験及び毒性試験 1．一般薬理試験
（1）一般症状及び行動に及ぼす影響（マウス、ラット、イヌ） （2）睡眠に及ぼす影響（マウス、ラット）
（3）心血管系に及ぼす影響（ラット、イヌ、ネコ） （4）呼吸系に及ぼす影響（ネコ、イヌ）
（5）自律神経系に及ぼす影響（ネコ、イヌ） （6）消化器系に及ぼす影響（マウス、ラット） 2．毒性試験
（1）単回投与毒性試験（マウス、ラット） （2）反復投与毒性試験（マウス、ラット、イヌ） （3）遺伝毒性試験（マウス、in vitro）
（4）がん原性試験（マウス、ラット） （5）生殖発生毒性試験（ラット、ウサギ） 製剤学的事項
服薬指導書 取扱い上の注意 包装
関連情報 主要文献
1 2 3 7 7 7 11 15 15 19 22 23 23 23 26 27 27 27 27 27 28 28 28 29 29 30 31 31 31 31 31 31 31 31 32 32 32 32 32 32 33 34 35 35 35 36
開発の経緯
ニューモシスチス肺炎（PCP）は、酵母様真菌であるニューモシスチス・イロベチー（
）によって引き起こされる肺炎です。 は、日和見感染症の原因菌であり、免疫不全患者 での肺炎の重要な病原体です。 は、血清学的調査によって世界各地に分布していること や健康な小児の大部分は3∼4 歳までに に曝露されていることが示されており1）、また、PCP の院内感染例や分離株の分子疫学的解析から の空気伝播の可能性も示唆されています。 免疫正常者においても が定着していることは、口腔内洗浄液検体の PCR 検査によって示唆 されています2）。HIV 感染者でのPCP 発症リスクは、循環血中のCD4 陽性細胞数が 200/mm3を下回った 場合に顕著に増大し、典型的な症例の場合、PCPは治療しなければ進行性の呼吸器障害によって死に 至ることもあります。
アトバコン（以下、本剤）は、Wellcome 社（現 GlaxoSmithKline 社）により開発され、 2011 年 2月現在、 世界 21ヵ国でPCPに対する標準的な治療（及び発症抑制）薬として承認されています。当初、本剤は錠剤 として開発、承認されましたが、その後、バイオアベイラビリティの改善を目的として懸濁液製剤が開発 されました。
本邦においては、本剤は厚生労働省エイズ治療薬研究班によりエイズ治療研究を目的に個人輸入 され、国内医療機関に提供されてきたほか、国立国際医療センターエイズ治療・研究開発センターも独自に 個人輸入し、PCP 治療の選択肢の一つとして使用されてきました。 この状況を踏まえ、日本エイズ学会 より、PCP の治療及び予防を目的とする本剤懸濁液の開発に関する要望書が提出され、厚生労働省より
「医療上の必要性が高い未承認の医薬品」 として、開発が要請されました。
本剤は、本邦での臨床試験をまとめた論文はないものの、厚生労働省のエイズ治療薬研究班の研究等 により、日本人に対する十分な使用実績があり、日本人患者を対象とした臨床試験を実施することなく本剤 の製造販売承認申請を行い、2012 年 1月にPCPの治療及び発症抑制の適応にて承認を取得しました。 注）かつて、ヒトでの PCP 感染症はニューモシスチスカリニ肺炎と呼ばれていたが、ヒトに感染するのは別菌種の
であることが明らかにされ、最近ではヒトの感染ではカリニという用語は用いられない
開発の経緯
特性
2
1
2
3
4
5
特性
サムチレール
®はスルファメトキサゾール・トリメトプリム配合剤（ST 合剤）の使用が困難な患者
に対するニューモシスチス肺炎治療薬です。
海外臨床試験 2 試験（軽症から中等症のニューモシスチス肺炎を有するAIDS 患者を対象とし
たアトバコン錠の第Ⅰ/Ⅱ相試験及び軽症から中等症のニューモシスチス肺炎を有するAIDS 患
者を対象としたアトバコン錠の ST 合剤との比較試験）で得られた安全性成績を評価しました。
249 例中 169 例（68％）に臨床検査値異常を含む有害事象（本剤との関連性の有無にかかわ
らず発現した事象）が報告されました。その主なものは、悪心 61 例（24％） （このうち本剤との関
連性が否定できないもの（以下、副作用）は 41 例、16％）、発疹 54 例（22％） （このうち副作用
は 46 例、18％）、下痢 52 例（21％） （このうち副作用は 14 例、6％）、頭痛 43 例（17％） （このう
ち副作用は16例、6％）、嘔吐34例（14％） （このうち副作用は22例、9％）、発熱34例（14％） （こ
のうち副作用は 9 例、4％）でした（承認時）。
ニューモシスチス肺炎の治療において、軽症から中等症の PCP 患者に対する有効性が確認さ
れました。
重大な副作用
皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson 症候群）、多形紅斑（頻度不明
注 1））、 重度の肝機能
障害（頻度不明
注 1）、2））、無顆粒球症、白血球減少（頻度不明
注 1））があらわれることがあります。
ニューモシスチス肺炎の発症抑制において、PCP 発症リスクの高い患者に対する有効性が確
認されました。
注 1）自発報告又は海外のみで認められている副作用については頻度不明とした。 注 2）厚生労働省エイズ治療薬研究班からの報告による。
＊アトバコン錠は本邦未承認
（4 ページ参照）
（7∼14 ページ参照）
（15∼21 ページ参照）
（22 ページ参照）
（5 ページ参照）
Drug Information
Cl
H H
OH
O
O
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
【組成・性状】
成分・含量
ベンジルアルコール、キサンタンガム、ポリオキシエチレン（160）ポリオキシプロピレン（30） グリコール、サッカリンナトリウム水和物、香料
本剤 5mL 中にアトバコン750mgを含有
本剤は果実ようの芳香がある鮮黄色の懸濁液で、分包品である。 添加物
性状
【有効成分に関する理化学的知見】
一般名：アトバコン（Atovaquone）
化学名：2-［trans-4-(4-Chlorophenyl)cyclohexyl］-3-hydroxy-1,4-naphthoquinone 分子式：C22H19ClO3
分子量：366.84 構造式：
性 状：本品は黄色の粉末である。 融 点：221℃
分配係数（log P）：5.3（1-オクタノール / 水系）
【禁 忌】 （次の患者には投与しないこと）
「禁忌を含む使用上の注意」の改訂に十分ご留意ください。
4
Drug Information
ニューモシスチス肺炎のリスクのある患者はしばしば免疫不全状態にあり、生命を脅かすおそれのある様々な日和見 感染症に罹患する可能性があるため、ニューモシスチス肺炎以外の原因も慎重に評価し、原因に応じて適宜他の 追加の薬剤での治療を考慮すること。
【効能・効果】
< 適応菌種 > ニューモシスチス・イロベチー
< 適 応 症 > ニューモシスチス肺炎、ニューモシスチス肺炎の発症抑制
本剤は、副作用によりスルファメトキサゾール・トリメトプリム配合剤（ST 合剤）の使用が困難な場合に使用す ること。
重症のニューモシスチス肺炎患者（肺胞気・動脈血酸素分圧較差［（A-a）DO2］が 45mmHgを超える患者） での本剤の使用に関する成績は、十分に検討されていない。また、他の治療法で効果が得られなかった重症 のニューモシスチス肺炎患者における本剤の有効性を示すデータは限られている。
ニューモシスチス肺炎の発症抑制は、ニューモシスチス肺炎のリスク（CD4+細胞数が目安として200/mm3 未満、ニューモシスチス肺炎の既往歴がある等）を有する患者を対象とすること。
本剤は他の真菌又は細菌、マイコバクテリア又はウイルス疾患の治療に有効ではない。
本剤は絶食下では吸収量が低下するため、食後に投与すること。本剤を食後に投与できない患者では、代替 治療を検討すること。
投与開始時及び投与中に下痢が認められている場合には、本剤の吸収が低下し、効果が減弱する可能性が ある。下痢が認められている患者では、代替治療を検討すること。
効能・効果に関連する使用上の注意
【用法・用量】
【使用上の注意】
<ニューモシスチス肺炎の治療 >
通常、成人には1 回 5mL（アトバコンとして750mg）を1日2 回 21日間、食後に経口投与する。
1. 慎重投与
（次の患者には慎重に投与すること）<ニューモシスチス肺炎の発症抑制 >
通常、成人には1 回 10mL（アトバコンとして1500mg）を1日1 回、食後に経口投与する。 1.
2.
3.
4.
（1）
（2）
用法・用量に関連する使用上の注意
（1）重度の腎障害患者［使用経験が少ない］
（2）重度の肝障害患者［使用経験が少ない］
2. 重要な基本的注意
Drug Information
3. 相互作用
（1）重大な副作用
併用注意
（併用に注意すること）薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序･危険因子
リファンピシンとの併用により本剤の血中濃度が約 53%低下し、t1/2は約33時間短縮した。また、リファ ブチンとの併用により本剤の血中濃度が約 34%
低下し、t1/2は約 14 時間短縮した。
本剤の血漿中濃度はテトラサイクリンの併用で約 40％低下した。また、メトクロプラミドの併用で本剤 の血漿中濃度は約 58％低下した。
ジドブジンのみかけの経口クリアランスは併用によ り約 25％低下し、AUCは約 33％増加した。
臨床試験において本剤の血漿中濃度のわずかな 減少（平均 3.8µg/mL 以下）が報告されているが、 因果関係は不明である。
併用によりインジナビルの Cmin, ssが有意に減少し た（約 23% 減少）。インジナビルのトラフ濃度が減 少するため、併用に注意すること。
機序は不明である。
機序は不明である。
機序は不明である。
機序は不明である。 機序は不明である。 リファンピシン
リファブチン
テトラサイクリン メトクロプラミド
ジドブジン
アセトアミノフェン ベンゾジアゼピン系薬剤 アシクロビル
オピオイド系鎮痛薬 セファロスポリン系抗生物質 止しゃ薬
緩下剤
インジナビル
4. 副作用
海外臨床試験 2 試験（軽症から中等症のニューモシスチス肺炎を有するAIDS 患者を対象としたアトバコン錠の第Ⅰ/Ⅱ 相試験及び軽症から中等症のニューモシスチス肺炎を有するAIDS 患者を対象としたアトバコン錠のST 合剤との比較 試験）で得られた安全性成績を評価した。249 例中 169 例（68％）に臨床検査値異常を含む有害事象（本剤との関連 性の有無にかかわらず発現した事象）が報告された。その主なものは、悪心 61 例（24％）（このうち本剤との関連性が否 定できないもの（以下、副作用）は41例、16％）、発疹54例（22％）（このうち副作用は46例、18％）、下痢52例（21％）
（このうち副作用は14 例、6％）、頭痛 43 例（17％）（このうち副作用は16 例、6％）、嘔吐 34 例（14％）（このうち副作 用は22 例、9％）、発熱 34 例（14％）（このうち副作用は9 例、4％）であった（承認時）。
皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson 症候群）、多形紅斑（頻度不明注 1））：皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑 があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。 重度の肝機能障害（頻度不明注 1）、2））：重度の肝機能障害があらわれることがあるので、必要に応じ肝機能検 査を行うこと。
無顆粒球症、白血球減少（頻度不明注 1））：無顆粒球症、白血球減少があらわれることがあるので、観察を十分 に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
1）
2）
3）
6
Drug Information
（2）その他の副作用
血液 過敏症 精神神経系 消化器 その他
貧血
血管浮腫、気管支痙攣、咽喉絞扼感 頭痛、不眠症
悪心・嘔吐、下痢
肝酵素上昇、低ナトリウム血症、アミラーゼ上昇、発疹、発熱 頻度不明注 1）
注 1）自発報告又は海外のみで認められている副作用については頻度不明とした。 注 2）厚生労働省エイズ治療薬研究班からの報告による。
2016 年 1月改訂（第 5 版）サムチレール®内用懸濁液 15％添付文書
5. 妊婦､産婦､授乳婦等への投与
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与 すること。［ラットではヒトでの推定曝露量の約 3 倍の血漿中濃度において生殖発生毒性はみられなかったが、ウ サギでは、ヒトでの推定曝露量の約 3/4 の血漿中濃度において母動物毒性（体重及び摂餌量の低値）に関連 すると考えられる流産及び胎児体長・体重の軽度な低値がみられた。また、ラット及びウサギでは単回経口投与 により胎盤を通過して胎児に分布することが報告されている。］
授乳中の婦人には、本剤投与中は授乳を避けさせること。［動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告さ れている。］
徴候・症状：31500mgまでの過量投与症例が報告されている。そのうちジアフェニルスルホン（投与量不明）も同 時に服用した過量投与患者 1 例では、メトヘモグロビン血症が発現した。過量投与後に発疹も報告されている。 処置：本剤の過量投与時の解毒剤は知られていない。また、血液透析の効果は不明である。過量投与時には患者 を慎重に観察し、標準的な支持療法を行うこと。
（1）
（2）
6. 小児等への投与
低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。
7. 過量投与
マウスのがん原性試験において、種特異的と考えられる肝薬物代謝酵素の誘導に関連した肝臓腫瘍の増加が みられた。
8. その他の注意
臨床成績
投与期間（21日間）
アトバコン錠群 n=203
ST 合剤群 n=205
観察期間（投与中止または投与終了後 4 週間）
アトバコン錠 2250mg/日
トリメトプリム 960mg +
スルファメトキサゾール 4800mg/日
臨床成績
１．ニューモシスチス肺炎（PCP）の治療に関する臨床試験
「禁忌を含む使用上の注意」等は 3∼6 ページ、副作用については 22 ページをご参照ください。
本剤は、「医療上の必要性が高い未承認の医薬品」として開発要請され、海外臨床試験データのみで 承認を取得しました。そのため、対照薬として紹介するペンタミジン吸入及びジアフェニルスルホン（ダ プソン）など、本邦では承認外のデータが含まれます。
サムチレール®内用懸濁液 15％は750mg のアトバコンを有効成分とする微粒化懸濁液である。本剤は当初、錠剤とし て開発され、海外にて市販されたが、錠剤のバイオアベイラビリティを改善するために剤形追加を検討した。その結果、 懸濁液にすることによりバイオアベイラビリティの改善が確認された。PCP の治療に対する臨床試験は当初の錠剤を使 用して行われたものである。
軽症［（A-a）DO2＜35mmHg］から中等症［（A-a）DO2=35∼45mmHg］の PCPを有するAIDS 患者 408 例（うちPCP 確定診断例 322 例［アトバコン錠群 160 例（軽症 111 例、中等症 49 例）、 ST 合剤群 162 例（軽症 115 例、中等症 47 例）］）
アトバコン錠群：2250mg/日
アトバコン錠 250mgを１回 3 錠、1日3 回及び ST 合剤のプラセボ錠を１回 2 錠、 1日3 回を21日間経口投与
ST 合剤群 ：トリメトプリム960mg + スルファメトキサゾール 4800mg/日
アトバコン錠のプラセボ錠を１回 3 錠、1日3 回及び ST 合剤（トリメトプリム160mg/ スルファメトキサゾール 800mg）を１回 2 錠、1日3 回を21日間経口投与
［目的］
［試験デザイン］
［実施国］
［対象患者及び 患者数］
［用法・用量、投与 経路、投与方法］
軽症から中等症のPCPを有するAIDS 患者を対象にアトバコン錠の有効性及び安全性をST 合剤と 比較検討する
多施設共同無作為化実薬対照二重盲検比較試験
米国、カナダ、欧州（英国、ドイツ、ベルギー、オランダ、フランス）計 7ヵ国
（1）アトバコン錠
＊とST 合剤
＊＊との海外第Ⅲ相比較臨床試験（非劣性試験）
3）：海外データ
8
臨床成績
【用法・用量】
＜ニューモシスチス肺炎の治療＞
通常、成人には1 回 5mL（アトバコンとして750mg）を1日2 回 21日間、食後に経口投与する。
【効能・効果に関連する使用上の注意】
本剤は、副作用によりスルファメトキサゾール・トリメトプリム配合剤（ST 合剤）の使用が困難な場合に使用すること。 重症のニューモシスチス肺炎患者（肺胞気・動脈血酸素分圧較差［（A-a）DO2］が 45mmHgを超える患者）で の本剤の使用に関する成績は、十分に検討されていない。また、他の治療法で効果が得られなかった重症の ニューモシスチス肺炎患者における本剤の有効性を示すデータは限られている。
1. 2.
本剤は絶食下では吸収量が低下するため、食後に投与すること。本剤を食後に投与できない患者では、代替 治療を検討すること。
投与開始時及び投与中に下痢が認められている場合には、本剤の吸収が低下し、効果が減弱する可能性が ある。下痢が認められている患者では、代替治療を検討すること。
（1）
（2）
【用法・用量に関連する使用上の注意】
3）承認時評価資料：第Ⅲ相臨床試験（海外、33384‒03 試験） ＊アトバコン錠は本邦未承認。
＊＊本邦におけるST 合剤（1 錠中トリメトプリム80mg、スルファメトキサゾール 400mg）の用法及び用量
【用法・用量】
ニューモシスチス肺炎の治療に用いる場合
通常、成人には1日量 9∼12 錠（顆粒の場合は9∼12g）を3∼4 回に分割し、経口投与する。
本試験は、本剤錠剤の ST 合剤に対する非劣性を検証するためにデザインされた。有効性の解析は ITT 解析集団でPCP の確定診断例を対象に実施した。安全性の解析は治験薬が投与されたすべ ての被験者を対象に実施した。サブグループ解析として、下痢を有する患者における有効率を評価 した。生存率、有効率及び無効率はFisher’s exact testにより評価した。
［評価項目］
［解析計画］
主要評価項目：有効率、無効率、生存率、投与中止に至った有害事象の発現率 有効性評価の定義
有効
生存率
無効
下記のいずれかに該当する場合
1）投与期間中または投与終了/ 中止 4 週間以内に死亡した場合 2）効果不足または悪化により投与を中止し、他のPCP 治療を開始した場合 3）投与終了/ 中止後 4 週以内に他の PCP 治療を必要とした場合 4）ベースライン時に軽症である被験者が投与開始後 3日以内に重篤な 悪化によりコルチコステロイドの投与を必要とした場合（組み入れ時に コルチコステロイドを使用していた中等度の患者は該当せず） 5）投与後 3日以内に悪化により人工呼吸器が導入された場合
投与終了/ 中止 4 週後まで臨床的なパラメータ及び呼吸機能の改善が継 続した場合
下記のいずれかに該当する場合
1）投与終了/ 中止 4 週後の追跡調査ができなかった場合
2）コンプライアンス違反、PCPに関連しない合併症、他の治験薬投与の 必要性により治験薬の投与を中止した場合
3）PCPまたは治験薬と関連する有害事象以外の理由で投与終了/ 中止 4 週間以内に死亡した場合
4）妊娠により治験薬の投与を中止した場合
5）投与開始後 3日以内に重篤な悪化により治験薬の投与を中止した場合 （軽症患者にコルチコステロイドを必要とした場合）
生存率は投与終了/ 中止 4 週後時点で、人工呼吸器を導入していない被 験者を生存として評価
有害事象のために投与を中止し、他の PCP 治療を開始した場合 効果不足による無効
有害事象による無効
評価不能
臨床成績
83/119 16/41
70
39
アトバコン錠群
75/119 28/43
63 65
ST 合剤群
148/160 160/162
92 98
p=0.006
有 効 生 存
（投与終了 / 中止 4 週後時点）
14 7
10 20 6
99/160 103/162
無 効 61/160 59/162
62 64
p=0.753
p=0.002 p<0.001
17 有効性
有効例/例数 無効例/例数
有効率
（％）100
80
60
40
20
0
（％）100
80
60
40
20
0
無効率
生存例/例数
（％）100
80
60
40
20
0
生存率
アトバコン錠群 ST 合剤群 アトバコン錠群
ST 合剤群 効果不足有害事象
評価不能
#
#
# #
# #
p 値：Fisher’s exact test
有効例 / 例数
下痢を有する患者における有効率
80
（％）
70 60 50
30
10 40
20
0
有効率
下痢なし 下痢あり
有効性
組み入れ時に下痢を有する患者における有効率は39％（16/41 例）、下痢を有していなかった患者で70％（83/119 例）であり、下痢を有する患者で、有効率が低下する傾向がみられた。
・有効率（主要評価項目）
・下痢を有する患者における有効率（サブグループ解析）
※投与終了/中止4週後までにアトバコン錠群の5例（10％）が死亡したが、4例はPCPが主な原因であり、1例は肺炎球菌肺炎が原因であった。 有効率は、アトバコン錠群 62％（99/160 例）、ST 合剤群 64％（103/162 例）であり、両群間に有意差は認められ なかった（Fisher’s exact test p=0.753）。
・無効率（主要評価項目）
効果不足による無効率はアトバコン錠群で有意に高かった（Fisher’s exact test p=0.002）。
・生存率（主要評価項目）
生存率はST 合剤群で有意に高かった（Fisher’s exact test p=0.006）。
10
臨床成績
安全性
アトバコン錠群の 63％（127/203 例）、ST 合剤群の 65％（134/204 例）に有害事象が発現した。アトバコン錠群の 主な有害事象は発疹 47 例（23％）、悪心 43 例（21％）、下痢 39 例（19％）、頭痛 33 例（16％）であった。
・投与中止に至った有害事象の発現率（主要評価項目）
アトバコン錠群で9％（19/203 例）［軽症患者：10％（14 例）、中等症患者：8％（5 例）］、ST 合剤群で24％（50/204 例）［軽症患者：24％（35 例）、中等症患者：25％（15 例）］であった。
＊斑状丘疹状皮疹を含む
1. その他：アトバコン錠群（腹痛 1 例）、ST 合剤群（アレルギー反応 1 例、無力症 1 例、悪寒 3 例、顔面浮腫 2 例、頭痛 3 例、腹痛 2 例） 2. ALT 及び AST 上昇は代謝 / 栄養障害に含まれる。
3. その他：アトバコン錠群（下痢 1 例）、ST 合剤群（下痢 2 例、吐血 1 例、膵炎 1 例、アフタ性口内炎 1 例、口腔内潰瘍形成 2 例） 4. その他：ST 合剤群（貧血 1 例、血中トロンボプラスチン上昇 1 例）
5. その他：アトバコン錠群（そう痒症 1 例）、ST 合剤群（剥脱性皮膚炎 1 例、そう痒症 3 例） 47（23）
43（21） 39（19） 33（16） 29（14） 28（14） 20（10） 17（8） 11（5） 11（5） 9（4） 7（3） 7（3） 127（63）
69（34） 90（44） 15（7） 44（22） 72（35） 52（25） 18（9） 16（8） 18（9） 21（10） 15（7） 35（17） 17（8） 134（65）
1（0.5） 1（0.5）
1（0.5）
5（2.5） 2（1.0） 1（0.5） 1（0.5）
0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 2（1.0） 2（1.0） 2（1.0） 3（1.5）
8（3.9） 1（0.5） 0（0.0）
0（0.0） 19（9）
13（6.0） 12（5.9）
0（0.0）
15（7.4） 14（6.9） 11（5.4） 7（3.5）
7（3.4） 3（1.5） 2（1.0） 7（3.4） 1（0.5） 4（2.0） 2（1.0）
16（7.8） 4（2.0） 1（0.5）
3（1.5） 50（24） 発疹＊
悪心 下痢 頭痛 嘔吐 発熱 不眠症 無力症 そう痒症 口腔カンジダ症 腹痛
便秘
浮動性めまい 合計
アトバコン錠群 n=203 例数（％） 全身
発熱 その他1 心血管系 低血圧 消化管 肝機能異常2 嘔吐 悪心 その他3 血液・リンパ系 白血球減少症 血小板減少症 その他4 代謝 / 栄養2 筋骨格系障害 神経
呼吸器
皮膚・皮膚付属器
発疹（斑状丘疹状皮疹を含む） その他5
特殊感覚器 泌尿生殖器 腎不全 合計
ST 合剤群 n=204 例数（％） アトバコン錠群
n=203 例数（％）
ST 合剤群 n=204 例数（％） 主な有害事象（5％以上）
投与中止に至った主な有害事象
・有害事象
臨床成績
投与期間（21日間）
アトバコン錠群 初期治療 n=73
観察期間（投与中止または投与終了後 8 週間）
ペンタミジン 3∼4mg/kg/日 静脈内投与
軽症から中等症の PCPを有するAIDS 患者で、過去にトリメトプリムまたはサルファ剤を含む治療に 不耐容の患者（初期治療）
初期治療：アトバコン錠群 73 例、ペンタミジン静注群 71 例［うちPCP 確定診断例はアトバコン錠 群 56 例、ペンタミジン静注群 54 例（1 例は投与前にPCP 悪化のため未投与）］
本試験は、本剤錠剤のペンタミジンに対する非劣性を検証する目的でデザインされた。初期治療で の有効率の差が 15％以上にならないことを検証するために被験者数を設定したが、実際の有効率 が期待有効率よりも低かったため、早期に本試験を中止した。有効性の解析はITT 解析集団で PCP の確定診断例を対象に実施した。安全性の解析は治験薬が投与されたすべての被験者を対 象に実施した。生存率、有効率及び無効率はFisher’s exact testにより評価した。
軽症から中等症の PCPを有するトリメトプリムまたはサルファ剤を含む治療に不耐容の AIDS 患者 を対象にアトバコン錠の有効性及び安全性をペンタミジン静注と比較検討する。
アトバコン錠 1 回 750mg、1日3 回、21日間経口投与、またはペンタミジンイセチオン酸塩 3∼ 4mg/kgを1日1 回、21日間静脈内投与
［試験デザイン］
［実施国］
［対象患者及び 患者数］
［目的］
［用法・用量、投与 経路、投与方法］
［評価項目］
［解析計画］
多施設共同無作為化実薬対照非盲検比較試験 米国
主要評価項目：有効率、無効率、生存率、投与中止に至った有害事象の発現率 有効性評価の定義は8 ページを参照
（2）アトバコン錠
＊とペンタミジン静注
＊＊との海外第Ⅱ相比較臨床試験（非劣性試験）
4）：海外データ
ペンタミジン静注群 初期治療 n=71
アトバコン錠 2250mg/日 経口投与
＊アトバコン錠は本邦未承認。
＊＊本邦におけるペンタミジン静注の用法及び用量
【用法及び用量】
［静脈内・筋肉内投与］
通常、ペンタミジンイセチオン酸塩として4mg/kgを1日1 回投与する。
4）承認時評価資料：第Ⅱ相臨床試験（海外、33384‒05 試験）
12
臨床成績
有効性
【用法・用量】
＜ニューモシスチス肺炎の治療＞
通常、成人には1 回 5mL（アトバコンとして750mg）を1日2 回 21日間、食後に経口投与する。
【効能・効果に関連する使用上の注意】
本剤は、副作用によりスルファメトキサゾール・トリメトプリム配合剤（ST 合剤）の使用が困難な場合に使用すること。 重症のニューモシスチス肺炎患者（肺胞気・動脈血酸素分圧較差［（A-a）DO2］が 45mmHgを超える患者）で の本剤の使用に関する成績は、十分に検討されていない。また、他の治療法で効果が得られなかった重症の ニューモシスチス肺炎患者における本剤の有効性を示すデータは限られている。
1. 2.
本剤は絶食下では吸収量が低下するため、食後に投与すること。本剤を食後に投与できない患者では、代替 治療を検討すること。
投与開始時及び投与中に下痢が認められている場合には、本剤の吸収が低下し、効果が減弱する可能性が ある。下痢が認められている患者では、代替治療を検討すること。
（1）
（2）
【用法・用量に関連する使用上の注意】
48/56 49/53
86 92
p=0.362
有 効 生 存
（投与終了 / 中止 4 週後時点）
114 368 17
32/56 21/53
無 効 24/56 32/53
57
40
p=0.085
29
・生存率（主要評価項目）
・有効率（主要評価項目）
有効性（初期治療）
有効例/例数 無効例/例数
（％） 100
80
60
40
20
0
有効率
（％） 100
80
60
40
20
0
（％） 100
80
60
40
20
0
無効率
生存例/例数
生存率
初期治療での生存率は、アトバコン錠群が 86％（48/56 例）、ペンタミジン静注群が 92％（49/53 例）であり、有意差 は認められなかった（Fisher’s exact test p=0.362）。
※初期治療での PCPによる死亡は、アトバコン錠群で4/7 例、ペンタミジン静注群で2/4 例であった。
アトバコン錠群 ペンタミジン静注群
初期治療における有効率は、アトバコン錠群 57％（32/56 例）、ペンタミジン静注群 40％（21/53 例）であり、有意差 は認められなかった（Fisher’s exact test p=0.085）。
・無効率（主要評価項目）
初期治療における有害事象による無効率は、アトバコン錠群で4％（2/56例）、ペンタミジン静注群で36％（19/53例） と、ペンタミジン静注群において有害事象による無効率が有意に高かった（Fisher’s exact test p＜0.001）。
アトバコン錠群 ペンタミジン静注群
効果不足 有害事象 評価不能
p<0.001
p 値：Fisher’s exact test
臨床成績
初期治療：過去にトリメトプリムまたはサルファ剤を含む治療に不耐容の患者
安全性
初期治療における有害事象の発現率は、アトバコン錠群で63％（46/73 例）、ペンタミジン静注群で72％（51/71 例） であった。アトバコン錠群の主な有害事象（因果関係にかかわらず）は発熱 29 例（40％）、悪心 16 例（22％）、発疹 16 例（22％）、下痢 15 例（21％）であった。
主な有害事象（10％以上）（初期治療）
29（40） 16（22） 16（22） 15（21） 14（19） 13（18） 10（14） 10（14） 7（10） 7（10） 7（10） 7（10） 6（8） 6（8） 5（7） 5（7） 4（5） 2（3） 1（1） 1（1） 46（63）
18（25） 26（37） 9（13） 22（31） 10（14） 20（28） 12（17） 1（1） 8（11）
2（3） 7（10）
2（3） 10（14） 10（14） 7（10） 7（10） 7（10） 9（13） 11（15） 7（10） 51（72） アトバコン錠群
n=73 例数（％） 発熱
悪心 発疹 下痢 不眠症 頭痛 嘔吐 咳嗽 腹痛
口腔カンジダ症 疼痛
多汗症 無力症 浮動性めまい 不安
食欲不振 消化不良 味覚異常 低血糖 低血圧 合計
ペンタミジン静注群 n=71 例数（％）
・有害事象
14
臨床成績
・投与中止に至った有害事象の発現率（主要評価項目）
初期治療で投与中止に至った有害事象の発現率は、アトバコン錠群 7％（5/73 例）、ペンタミジン静注群 41％（29/71 例）であった。
初期治療：過去にトリメトプリムまたはサルファ剤を含む治療に不耐容の患者
投与中止に至った主な有害事象（初期治療）
0（0） 0（0） 0（0） 3（4） 1（1） 0（0） 0（0） 0（0） 0（0） 0（0） 1（1） 1（1） 1（1） 1（1） 5（7）
8（11） 6（8） 5（7） 4（6） 4（6） 3（4） 3（4） 2（3） 2（3） 2（3） 1（1） 0（0） 0（0） 0（0） 29（41） アトバコン錠群
n=73 例数（％） 低血糖
嘔吐 悪心 発疹
血中クレアチニン増加 低血圧
白血球減少症 無力症 心電図異常 急性腎不全 血中アミラーゼ増加 発熱
認知症 血中尿素増加 合計
ペンタミジン静注群 n=71 例数（％）
臨床成績
［目的］
［試験デザイン］
［実施国］
［対象患者及び 患者数］
［用法・用量、投与 経路、投与方法］
ハイリスクのHIV 感染患者を対象にPCPの発症抑制での高用量ならびに低用量のサムチレール® 内用懸濁液及びペンタミジン吸入の有効性及び安全性を比較検討する。
多施設共同無作為化実薬対照非盲検比較試験 米国、カナダ
２．ニューモシスチス肺炎（PCP）の発症抑制に関する臨床試験
PCP の発症抑制薬の第一選択薬として、ST 合剤が推奨されているが、何らかの理由により投与の継続が困難となる 場合がある。その代替薬としてペンタミジン吸入＊薬、ダプソン＊及び、サムチレール®内用懸濁液が使用されている。 サムチレール®内用懸濁液の PCP 発症抑制効果の検討を目的とした長期投与試験として、ペンタミジン吸入＊薬及び ダプソン＊を対照薬とした試験を実施した。
（1）サムチレール
®内用懸濁液とペンタミジン吸入
＊との海外第Ⅲ相比較臨床試験
5）：海外データ
PCP の既往歴があり、CD4+細胞数が 200/mm3未満、カンジダ症または原因不明の発熱を有す るHIV 感染患者で、トリメトプリムまたはサルファ剤に対し忍容性が認められない患者 549 例（サム チレール®内用懸濁液 750mg 群 188 例、サムチレール®内用懸濁液 1500mg 群 175 例、ペンタ ミジン吸入群 186 例）
サムチレール®内用懸濁液 750mg 群 ：1 回 750mg、1日1 回経口投与 サムチレール®内用懸濁液 1500mg 群：1 回 1500mg、1日1 回経口投与 ペンタミジン吸入群 ：1 回 300mg、1ヵ月に1 回吸入投与 投与期間（最長 34ヵ月）
サムチレール®内用懸濁液 750mg 群 ：6.2ヵ月（中央値） サムチレール®内用懸濁液 1500mg 群：6.0ヵ月（中央値） ペンタミジン吸入群 ：7.8ヵ月（中央値）
追跡期間全体 ：11.3ヵ月（0‒36ヵ月）（中央値（範囲）） サムチレール®内用懸濁液 750mg 群 ：12.2ヵ月（中央値）
サムチレール®内用懸濁液 1500mg 群：11.5ヵ月（中央値） ペンタミジン吸入群 ：10.0ヵ月（中央値） サムチレール®
内用懸濁液750mg群 n=188 サムチレール® 内用懸濁液1500mg群 n=175
サムチレール®内用懸濁液 750mg 1日1 回経口投与
サムチレール®内用懸濁液 1500mg 1日1 回経口投与
ペンタミジン 吸入群 n=186
ペンタミジン吸入 300mg 1ヵ月に1 回吸入投与
＊PCP の発症抑制に対する投与は本邦適応外。 投与期間（最長 34ヵ月） 観察期間（投与中止または投与終了後 30日）
16
臨床成績
5）承認時評価資料：第Ⅲ相臨床試験（海外、115‒213 試験） PCP の確定及び推定診断の定義
PCPの確定診断
下記の基準をすべて満たす場合
1）PCPを示唆する臨床症状（呼吸困難、頻呼吸、咳嗽、発熱、胸痛、血液ガス異常、 LDH の上昇）及び画像所見を認める。
2）喀痰、気管支洗浄または肺生検の検体からニューモシスチス菌が確認される。
下記の基準をすべて満たす場合
1）PCPを示唆する臨床症状（呼吸困難、頻呼吸、咳嗽、発熱、胸痛、 血液ガス 異常、LDH の上昇）及び画像所見を認める。
2）標準的なPCP 治療薬に効果を示す。
3）観察される症状が他の感染または合併症によるものではない。
4）確定診断のための真菌学的検査が実施されていない、または良好な喀痰が得ら れず気管支鏡検査も実施されていないが、PCP 治療に継続的に効果を示す。 注意）
気管支鏡検査または肺生検検査が実施され、結果が陰性の場合は、1）- 3）の基準 を満たす場合でもPCPとは診断しない。
PCPの推定診断
主要評価項目であるPCP の確定または推定診断率及び副次評価項目である死亡率はITT 解析対 象集団を対象に解析を実施した。また、副次解析として投与終了 / 中止 30日後までのデータによる 解析（As-Treated 解析）も実施した。PCP 発症率、死亡率はLog rank 検定により評価した。
［評価項目］ 主要評価項目：PCP の確定または推定診断率 副次評価項目：死亡率、投与中止に至った有害事象
［解析計画］
【用法・用量】
＜ニューモシスチス肺炎の発症抑制＞
通常、成人には1 回 10mL（アトバコンとして1500mg）を1日1 回、食後に経口投与する。
【効能・効果に関連する使用上の注意】
本剤は、副作用によりスルファメトキサゾール・トリメトプリム配合剤（ST 合剤）の使用が困難な場合に使用すること。 ニューモシスチス肺炎の発症抑制は、ニューモシスチス肺炎のリスク（CD4+細胞数が目安として200/mm3未 満、ニューモシスチス肺炎の既往歴がある等）を有する患者を対象とすること。
1. 3.
本剤は絶食下では吸収量が低下するため、食後に投与すること。本剤を食後に投与できない患者では、代替 治療を検討すること。
投与開始時及び投与中に下痢が認められている場合には、本剤の吸収が低下し、効果が減弱する可能性が ある。下痢が認められている患者では、代替治療を検討すること。
（1）
（2）
【用法・用量に関連する使用上の注意】
臨床成績
39/175 31/186
22
17
p=0.34
27/175 36/186
15
19
p=0.27
・PCP 発症率（主要評価項目）
・死亡率（副次評価項目） 25
（％）
20
15
10
5
0
PCP発症率
確定 / 推定 PCP 発症率は、サムチレール®内用懸濁液 1500mg 群 22％（39/175 例）、ペンタミジン吸入群 17％
（31/186例）であり、サムチレール®内用懸濁液1500mg群のペンタミジン吸入群に対する相対リスク※は、1.26であっ た（95％信頼区間 : 0.78∼2.03、Log rank 検定 p=0.34※※）。
ペンタミジン吸入との比較試験における有効性については、サムチレール®内用懸濁液の承認された用量に関するデー タを提示する。
サムチレール®内用懸濁液 1500mg 群 ペンタミジン吸入群
サムチレール®内用懸濁液 1500mg 群 ペンタミジン吸入群
25
（％）
20
15
10
5
0
死亡率
死亡率は、サムチレール®内用懸濁液1500mg群15％（27/175例）、ペンタミジン吸入群19％（36/186例）であり、 両群間に差はなかった（相対リスク※0.75［95％信頼区間 : 0.46∼1.24］、Log rank 検定 p=0.27※※）。
PCP 発症率
投与終了 / 中止 30日後までの PCP 発症率は、サムチレール®内用懸濁液 1500mg 群が 18%（31/172 例）、ペン タミジン吸入群が 17%（29/169 例）であり、サムチレール®内用懸濁液 1500mg 群のペンタミジン吸入群に対する相
対リスク※は、1.14であった（95％信頼区間 : 0.68∼1.91、Log rank 検定 p=0.62※※）。
※ Cox proportional hazard modelによるペンタミジン吸入に対する相対リスク
※※ PCP 既往歴で層別化したLog rank 検定によるp 値 死亡率
発症例 / 例数
死亡例 / 例数
有効性
p 値：Log rank 検定
p 値：Log rank 検定
臨床成績
18 79（42）
86（46） 59（31） 61（32） 47（25） 58（31） 33（18） 33（18） 59（31） 40（21） 31（16） 39（21） 41（22） 28（15） 29（15）
73（42） 68（39） 49（28） 45（26） 44（25） 43（25） 42（24） 39（22） 38（22） 35（20） 27（15） 26（15） 26（15） 16（9） 15（9）
66（35） 53（28） 41（22） 43（23） 58（31） 34（18） 32（17） 35（19） 58（31） 38（20） 25（13） 30（16） 20（11） 14（8） 15（8） サムチレール®内用懸濁液（低用量）
750mg/日 n=188 例数（％）
主な有害事象（15％以上）
安全性
サムチレール®内用懸濁液群での主な有害事象（因果関係にかかわらず）は下痢、発疹、頭痛及び悪心であった。
・投与中止に至った有害事象の発現率（副次評価項目）
サムチレール®内用懸濁液 750mg 群の 16％（31/188 例）、1500mg 群の 25％（44/175 例）、ペンタミジン吸入群 の 7％（13/186 例）が有害事象のために投与を中止した。
下痢 発疹 頭痛 悪心 咳嗽 発熱 鼻炎 感染 無力症 腹痛 多汗症 呼吸困難 嘔吐
浮動性めまい 食欲不振
サムチレール®内用懸濁液（高用量） 1500mg/日
n=175 例数（％）
ペンタミジン吸入群
n=186 例数（％）
11（6） 6（3） 5（3） 6（3） 3（2） 2（1） 2（1） 3（2） 3（2） 0（0） 31（16）
11（6） 7（4） 5（3） 4（2） 3（2） 3（2） 3（2） 2（1） 1（1） 0（0） 44（25）
0（0） 0（0） 0（0） 0（0） 1（1） 0（0） 0（0） 1（1） 0（0） 4（2） 13（7） サムチレール®内用懸濁液（低用量）
750mg/日 n=188 例数（％）
投与中止に至った主な有害事象
発疹 下痢 悪心 嘔吐 発熱 そう痒症 肝機能値異常 肺炎
食欲不振 気管支痙攣 合計
サムチレール®内用懸濁液（高用量） 1500mg/日
n=175 例数（％）
ペンタミジン吸入群
n=186 例数（％）
・有害事象
臨床成績
投与期間（最長 30ヵ月）
サムチレール® 内用懸濁液群 n=536
ダプソン群 n=521
観察期間（投与中止または投与終了後 30日）
サムチレール®内用懸濁液 1500mg 1日1 回経口投与
ダプソン 100mg 1日1 回経口投与
［試験デザイン］
［実施国］
（2）サムチレール
®内用懸濁液とダプソン
＊との海外第Ⅲ相比較臨床試験
6）：海外データ
6）承認時評価資料：第Ⅲ相臨床試験（海外、115‒211 試験） 多施設共同無作為化実薬対照非盲検比較試験
米国
［目的］ ST 合剤に不耐容で、PCP の既往歴がある、CD4+細胞数が 200/mm3以下、またはリンパ球数が 15% 以下の HIV 感染患者を対象にPCP 発症抑制でのサムチレール®内用懸濁液の有効性及び 安全性をジアフェニルスルホン（ダプソン）と比較検討する。
［対象患者及び 患者数］
［用法・用量、投与 経路、投与方法］
ST 合剤に不耐容で、PCP の既往歴のあるCD4＋細胞数≦200/mm3、またはリンパ球数≦15％ の HIV 感染患者 1057 例（サムチレール®内用懸濁液群 536 例、ダプソン群 521 例）
主要評価項目であるPCP の確定または推定診断率及び副次評価項目である死亡率はITT 解析対 象集団を対象に解析を実施した。また、副次解析として投与終了 / 中止 30日後までのデータによる 解析（As-Treated 解析）も実施した。PCP の発症率、死亡率はLog rank 検定により評価した。
［評価項目］ 主要評価項目：確定または推定診断されたPCP の発症 / 再発率 副次評価項目: 投与中止に至った有害事象の発現率、死亡率 PCP の確定及び推定診断の定義は16 ページ参照。
［解析計画］
サムチレール®内用懸濁液群：サムチレール®内用懸濁液 1 回 1500mg、1日1 回、経口投与 ダプソン群 ：ダプソン1 回 100mg、1日1 回、経口投与
投与期間（最長 30ヵ月）
サムチレール®内用懸濁液群：6.7ヵ月（中央値） ダプソン群 ：6.5ヵ月（中央値） 追跡期間
サムチレール®内用懸濁液群：23.5ヵ月（中央値） ダプソン群 ：24.0ヵ月（中央値）
＊ジアフェニルスルホン（ダプソン）：PCP の発症抑制に対する投与は本邦適応外。
臨床成績
20 122/536 135/521
23
26
p=0.13
有効性
・PCP 発症率（主要評価項目）
発症例 / 例数 30
25
（％）
20
15
10
5
0 PCP発症率
確定または推定診断を受けたPCP の発症率は、サムチレール®内用懸濁液群 23％（122/536 例）、ダプソン群 26％
（135/521 例）であり、サムチレール®内用懸濁液群のダプソン群に対する相対リスク※は、0.83（95％信頼区間： 0.65∼1.06、Log rank 検定 p=0.13）であった。
サムチレール®内用懸濁液群 ダプソン群
PCP 発症率
p 値：Log rank 検定
【用法・用量】
＜ニューモシスチス肺炎の発症抑制＞
通常、成人には1 回 10mL（アトバコンとして1500mg）を1日1 回、食後に経口投与する。
【効能・効果に関連する使用上の注意】
本剤は、副作用によりスルファメトキサゾール・トリメトプリム配合剤（ST 合剤）の使用が困難な場合に使用すること。 ニューモシスチス肺炎の発症抑制は、ニューモシスチス肺炎のリスク（CD4+細胞数が目安として200/mm3未 満、ニューモシスチス肺炎の既往歴がある等）を有する患者を対象とすること。
1. 3.
本剤は絶食下では吸収量が低下するため、食後に投与すること。本剤を食後に投与できない患者では、代替 治療を検討すること。
投与開始時及び投与中に下痢が認められている場合には、本剤の吸収が低下し、効果が減弱する可能性が ある。下痢が認められている患者では、代替治療を検討すること。
（1）
（2）
【用法・用量に関連する使用上の注意】
投与終了 / 中止 30日後までの PCP 発症率は、サムチレール®内用懸濁液群が 15%（80/527 例）、ダプソン群が 19%（98/510 例）であり、サムチレール®内用懸濁液群のダプソン群に対する相対リスク※は、0.77であった（95％信 頼区間 : 0.57∼1.04、Log rank 検定 p=0.08）。
※ Cox proportional hazard modelによるダプソンに対する相対リスク
臨床成績
サムチレール®内用懸濁液群の 24％（131/536 例）、ダプソン群の 26％（135/521 例）が有害事象のために投与を 中止した。なお、本試験では投与中止に至った有害事象のみを集積した。
6 4 3 2 1 1
<1
<1
<1 0 131（24）
9 1
<1 1 3 3 1
<1
<1 2 135（26） サムチレール®内用懸濁液群
n=536
（％） 発疹
悪心 下痢 嘔吐 発熱 過敏症 そう痒症 肝機能障害 食欲不振 貧血
合計 例数（％）
ダプソン群 n=521
（％） 投与中止に至った主な有害事象
232/536 208/521
43 40
p=0.54
・死亡率（副次評価項目）
死亡例 / 例数 50
（％）
40
30
20
10
0
死亡率
試験期間中の死亡率は、サムチレール®内用懸濁液群 43％（232/536 例）、ダプソン群 40％（208/521 例）であり、 両群間に差はなかった（相対リスク※1.06［95％信頼区間：0.88∼1.28］、Log rank 検定 p=0.54）。
サムチレール®内用懸濁液群 ダプソン群
※ Cox proportional hazard modelによるダプソンに対する相対リスク 死亡率
p 値：Log rank 検定
安全性
・投与中止に至った有害事象の発現率（副次評価項目）
