成
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4
月
6
日
名古屋大学環境医学研究所 所長：山中 宏二 医学系研究科 研究科長：門松 健治 協
力講座 小峯 起 こ 助教 山中 宏二 や こう 教授 研究グ
ープ 神経難病 ALS 筋萎縮性側索硬化症 モ ウス
※
用いた研究 自然免
疫
※
分子 TRIF 異常化 たグ ア細胞
※
除 神経保護機能 持 こ 発見
た
ALS 大脳や脊髄 運動神経 死 至 原因 明 神経難病 ALSモ ウス 用
いた研究 運動神経細胞 異常以外 そ 周囲 神経 サ ー グ ア細胞 異
常や 病巣 侵入 た免疫細胞 病態 関 こ 知 い 免疫反応 先天性
自然免疫反応 ンパ球 関 後天性 獲得免疫反応 大 さ こ
自然免疫反応 ALS病態へ 関 解明さ い せ 研究グ ープ 自然免疫反応 役
割 明 た 自然免疫反応 センサー あ Toll様 容体
※
機能 鍵 分子
MyD88及びTRIF 欠損 たALS ウス 作成 解析 た そ 結果 TRIF 欠損
た場合 ALS ウス 生存期間 著 く短縮 グ ア細胞 一種 あ アス ロサイ
異常化 病巣 蓄積 た TRIF 正常 場合 自己細胞死 ア ーシス
※
異常アス ロサイ 除去さ た TRIF欠損 そ 除去 十分 運動神経周
囲 環境 悪化させ ALS 病態 悪化させ こ 明 た
本研究成果 ALS け 自然免疫反応 関 病巣 異常 活性化 たグ ア細胞
細胞死 ア ーシス 除去 TRIF 新た 機能 明 た あ TRIF
機能 活性化 こ ALS 新た 治療法 開発 こ 期待さ 本
研究成果 成30 3月22日 日本時間 英国科学誌 Cell Death & Differentiation 電子
版 掲載さ た
自然免疫
子
TRIF
難病
ALS
神経保護
鍵
自然免疫
子
TRIF
難病
ALS
神経保護
鍵
〜異常
細胞
除
新規治療法
開発
期待〜
ン
○神経難病 ALS 病態 い 運動神経細胞 異常以外 周 細胞や免疫細胞
関 示唆さ い
○自然免疫 子TRIF 損 ALS 病態 悪化 生存期間 短縮
○TRIF 損 異常 細胞 病巣 蓄積 運動神経周 環境
悪化さ
○TRIF 機能 活性化 異常 細胞 除 ALS 新規治療法 開発 期待さ
．背景
ALS 大脳や脊髄 存在 運動神経細胞 変性 脱落 全身 筋肉 麻痺 原因
明 神経変性疾患 ALS 中年以降 発症 発症後1〜5年以内 吸筋 麻痺 人
工 吸器 生存 重篤 神経疾患 原因解明 治療法 開発 強 望 い
日本 約 9000 人 ALS 患者 闘病 い ALS 約 90% 遺伝歴 孤発性
ALS 残 約 10% 遺伝性 発症
ALSモ 用い 研究 運動神経細胞 異常 周 細胞
ン 異常 病態 関 こ 明
い 近年 病巣 侵入 免疫細胞 ALS病態 関 う こ 報告さ
い 免疫反応 病原体 感染 初動さ 先天性 自然免疫反応
続い 誘導さ ン 球 関 後天性 獲得免疫反応 大 さ ALS
こ 研究報告 ン 球 関 獲得免疫反応 関 多 自然免疫反応 役
割 ほ 知 い
．研究成果
研究 ープ ALS病態 自然免疫反応 役割 明 自然免疫反応
感知 容体 重要 Toll様 容体 TLR 機能 鍵 2 子 あ MyD88
TRIF 損 ALSモ 交配 こ TLR 自然免疫 働
いALS 種作製 生存解析 行い 結果 TRIF 損 場合 ALS
TRIF 損 ALS 特定 免疫細胞 脊髄病巣 侵入 減少
細胞 一種 あ 増加 細胞 一種 異常化
異常 増加 2
脊髄 侵入 免疫細胞 病態 影響 検証 ン及び抗体 投
結果 脊髄 侵入 主 免疫細胞 増減さ 生存期間 変化 3 こ
結果 脊髄 侵入 こ 免疫細胞 ALS 病態や生存期間 さほ 影響 い
こ 明
MyD88 異 TRIF 病原体 感染 細胞 自己細胞死 ー 誘導
こ 病原体 伝播 防 いう自己防衛的 役割 あ こ 報告さ い こ
述 及び 関連 病巣 細胞数 増加 見 細胞
注目 ー い 解析 結果 TRIF 正
常 場合 異常 多 ー 誘導さ い TRIF 損
大 減弱 細胞死 起こ いこ わ
一方 ー ほ 誘導さ い 最後 TRIF
損 ALS 生存期間短縮 関わ 細胞 明 及び異常
細胞数 生存期間 相関関 調 こ 異常 細胞数 生存
期間 相関 見 こ 明 5 病巣 異常 多い個体ほ
正常 長い突起 持 異 異常 大型 丸い形態
活性酸素 異常 放出 異常 活性化 あ 運動神経 対 害 あ
考え 6
以 結果 ALS 病巣 本来神経 ー 働 持 細胞 一種
異常化 運動神経 害 変化 起こ こ 明 自然免疫
子TRIF 活性化 運動神経 害 異常 自己細胞死
ー こ 神経保護機能 果 い こ 示唆さ 本研究成果 自然
免疫 子TRIF 機能 活性化 こ 異常 除 新 治療法 開
発 こ 期待さ
．
後
展開
ALS 原因 明 神経難病 あ 早急 病態解明 効 治療法開発 望 い ALS
モ 動 物 用 い 本 研 究 生 来 備 わ い 自 然 免 疫 反 応 重 要 子 一 あ
TRIF 病原体 感染時 ALS 病態 関 い こ 初 明
運動神経 対 害 異常化 TRIF 活性化 自己
防衛的 除去さ い こ 明 本研究成果 自然免疫 子TRIF 活性化
異常 除 新 治療法 開発 こ 期待さ
．謝辞
本研究 文部科学省科学研究費 科学技術振興機構戦略的創造研究推進 業 JST-CREST 日
術振興 団 研究助成 行わ 理化学研究所脳科学総合研究 ン ー 京都大学 順天
堂大学 慶応義塾大学 千葉大学 東京大学 大阪大学 共 研究 成果
．用語説明
. ALSモ 変異SOD1発現 :
ALS変異 SOD1 ※ 遺伝子 全身 過剰 産生 ン ニッ
脊髄 運動神経 細胞死 引 起こ こ 筋麻痺 生 細胞 活性化 含
ALS 病態 再現 モ ALS 研究 用い い 本研究 用い
ALS モ 93 番 酸 ン ニン 変異 い 遺伝子 発現
SOD1G93A
あ ， 生存期間 約 ヶ あ
※SOD1 Cu/Zn ー ー ー :
SOD1 153 酸 ン 質 量体 形成 活性酸素種 ー ー
過酸化水素 変換 反応 触媒 酵素 あ 1993年 優性遺伝性ALS 原因遺伝
子 初 定さ 患者 来 SOD1 変異 ほ 酸置換 点
変異 あ ，一部 ン 質 一部 フ ー フ 変異 報告 あ ALS 発症
酵素活性 無 関 変異SOD1 ン 質 構造異常 引 起こ 神経毒性
獲得 こ 神経変性 至 考え い
．自然免疫 獲得免疫 :
自然免疫 等生物 高等生物 共通 備わ い 免疫機構 病原体 侵入 感知
初動さ 主 好中球や フ ー 樹状細胞 い 食細胞 担当 病原体特
構成成 識 容体 ーン 識 容体 病原体 識 貪食 消化
一方 獲得免疫 感染源 病原体 貪食 消化 樹状細胞 ン 節等 移動
T 細胞や B 細胞 抗原提示 こ 誘導さ ン 球 反応特異性 高い
後天的 獲得さ 免疫機構 あ 獲得免疫 自然免疫 異 病原体 再感染 迅速
反応 強力 免疫反応 発揮 免疫記憶
． 細胞 :
ン 代表 中枢神経内 存在 非
神経細胞 あ 免疫細胞 似 役割 ち 組織損傷時 活性化
炎症性 ンや神経栄養因子 産生 こ 損傷神経 除去や組織修復 機能
神経細胞 周 豊富 存在 神経伝達物質 込 や ー供
給 通 神経活動 機能 神経栄養因子 産生 神経細胞 ー
ン ン髄鞘 形成 神経伝達速度 進 機能 知
い ALS等 神経変性疾患 病巣 い 細胞 異常や活性化 神経炎症 観察
さ 病態 関 こ 報告さ い
．Toll様 容体 Toll-like receptor :
定さ 容体 あ 発見者 あ フ ン博士 ー博士 2011年
ーベ 賞 賞 10種類 13種類 フ ー 存在 明
い 病原体 感染 際 病原体特 糖脂質や核酸 識 活性化 MyD88
TRIF 2種類 プ ー 子 感染防御反応 誘導
．自己細胞死 ー :
プ 細胞死 発生過程 要 細胞や成体 害 感染細胞
や 細胞 自己細胞死 誘導 細胞 死 方 あ ン 質 断 行うプ ー
あ ー 活性化 誘導さ 核 濃縮やDNA断 化 伴う
．発表雑
Okiru Komine1, Hirofumi Yamashita2, 3, Noriko Fujimori-Tonou2, Masato Koike4, Shijie Jin1, Yasuhiro Moriwaki5, Fumito Endo1, Seiji Watanabe1, Satoshi Uematsu6, 7, Shizuo Akira8, Yasuo Uchiyama4, Ryosuke Takahashi3, Hidemi Misawa5, Koji Yamanaka1,2,9
古屋大学環境医学研究所1,理化学研究所脳科学総合研究 ン ー2, 京都大学大学院医学研究科3, 順天堂大学大学院医学研究科4, 慶応義塾大学薬学部5, 千葉大学医学部6, 東京大学医科学研究所7, 大阪大学免疫学フ ン 研究 ン ー び微生物病研究所8, 古屋大学医学系研究科9
Innate immune adaptor TRIF deficiency accelerates disease progression of ALS mice with accumulation of aberrantly activated astrocytes.
Cell Death & Differentiation 2018年3 22日付 電子
DOI:10.1038/s41418-018-0098-3
