イマチニブに抵抗性又は不耐容のリンパ芽球性急性期慢性骨髄性白血病又はフィラデルフィア 染色体陽性急性リンパ性白血病を対象としたダサチニブの臨床第II相試験－中間成績－
試験方法の概略を表 2.10-1に示す。
表 2.10-1 試験方法の概略
項目 内容 治験の相 第Ⅱ相 治験の目的 主要目的：
イマチニブに抵抗性のリンパ芽球性急性期慢性骨髄性白血病（以下CML と略す)又はフィ ラデルフィア染色体陽性（以下Ph+と略す）急性リンパ性白血病（以下ALLと略す）を対象 として、MaHR及びOHR率を推定する。
副次目的：（Study CA180-005と同様：表2.8-1参照）
治験デザイン オープンラベル試験
イマチニブ抵抗性又は不耐容のリンパ芽球性急性期CML又はPh+ALL患者を対象とし、ダサ
チニブ1回70 mg、1日2回投与した。また、効果及び安全性に基づき、用量の増減を可能と
した。投与は、増悪まで、あるいは忍容不能な有害事象が発現するまでとした。
対象疾患 対象疾患：イマチニブに抵抗性あるいは不耐容の18歳以上の患者 選択／除外
基準
選択基準
1. Ph+又はBCR-ABL+のリンパ芽球性急性期CML（基準は、Study CA180-002と同様：表2.6-1 参照）。
a. イマチニブ初期又は獲得抵抗性のリンパ芽球性急性期CML（基準は、Study CA180-006と 同様：表2.8-1参照）。
b. 過去に標準的寛解導入療法又は地固め療法を受けたことがあり、かつ、1日600 mg以上（イ
マチニブ1日600 mg以上の不耐容の場合は、1日400 mg～600 mg）のイマチニブ治療によ
り増悪または効果が得られないPh+ALL患者。
c. イマチニブ不耐容（基準はStudy CA180-005と同様：表2.8-1参照）
2. 他の選択基準及び除外基準（Study CA180-034と同様：表2.4-1参照)。
症例数 94 例が登録され、ダサチニブの投与を受けた。20 年 月 日以前に登録され、 月 日 までにダサチニブの投与を開始した78例を本中間解析の対象とした。
投与方法 Study CA180-005と同様（表2.8-1参照）
有効性・安全 性の評価項目
有効性：
主要評価項目：血液学的効果（MaHR率及びOHR率）
血液学的効果の基準はStudy CA180-002と同様（表2.6-1参照）。
上記CHRとNELをあわせたものをMaHRとし、さらにMiHRを合わせたものをOHRと する。
副次評価項目：細胞遺伝学的効果及び分子生物学的効果、MaHR、OHR、細胞遺伝学的寛解 到達までの期間及び持続期間
細胞遺伝学的効果の基準は、Study CA180-002と同様（表2.6-1参照）。
分子生物学的効果の基準は、Study CA180-005と同様（表2.8-1参照）。
安全性：Study CA180-013と同様（表2.7-1参照）。
CTC Gradeを用い、有害事象、臨床検査値異常変動、ECG所見について、検討する。
解析方法 全投与症例及びリンパ芽球性急性期CML、Ph+ALL、イマチニブ抵抗性例ごとに解析した。
Study CA180-005と同様（表2.8-1参照）。
治験期間 2005年1月5日から（データ締切日：有効性 観察期間が8ヵ月以上になった時点*、安全性
治験開始9ヵ月後*）
20 年 月 日までに組み入れられた81例のうち、 月 日までにダサチニブの投与を受け、
12週間以上の追跡が行われた症例78例を対象として中間解析を行った。なお、有効性について
*新薬承認情報提供時に置き換え
はデータ締切日 観察期間が8ヵ月以上になった時点*までのデータを、安全性については治験開 始9ヵ月後*までのデータを解析に用いた。
2.10.1 症例の内訳
症例の内訳を図 2.10-1に、投与状況について表 2.10-2に示す。
図 2.10-1 症例の内訳
組み入れ症例数 N = 81
未投与 N = 3
投与例 N = 78 死亡1例、除外基準抵触2例
リンパ芽球性急性期CML Ph+ALL
N = 42 N = 36
イマチニブ抵抗性 N = 37
イマチニブ不耐容 N = 5
イマチニブ抵抗性 N = 34
イマチニブ不耐容 N = 2 表 2.10-2 投与状況
症例数（%）
リンパ芽球性急性期CML Ph+ALL
イマチニブ 不耐容
N = 5
イマチニブ 抵抗性
N = 37
合計 N = 42
イマチニブ 不耐容
N = 2
イマチニブ 抵抗性
N = 34
合計 N = 36 投与中 0 5 (13.5) 5 (11.9) 2 (100) 7 (20.6) 9 (25.0) 投与中止 5 (100) 32 (86.5) 37 (88.1) 0 27 (79.4) 27 (75.0) 原疾患の増悪 1 (20.0) 21 (56.8) 22 (52.4) 0 17 (50.0) 17 (47.2) 副作用 1 (20.0) 0 1 ( 2.4) 0 2 ( 5.9) 2 ( 5.6) 死亡 1 (20.0) 5 (13.5) 6 (14.3) 0 4 (11.8) 4 (11.1) 状態の悪化 1 (20.0) 2 ( 5.4) 3 ( 7.1) 0 1 ( 2.9) 1 ( 2.8) その他 1 (20.0) 4 (10.8) 5 (11.9) 0 3 ( 8.8) 3 ( 8.3) データ締め切り日：観察期間が8ヵ月以上になった時点*
20 年 月 日までに81例が組み入れられ、20 年 月 日までに78例（リンパ芽球性急性
期CML 42例及びPh+ALL 36例）に投与が行われた。3例は、組み入れられたが投与を受けてい
ない。投与を受けた78例中71例はイマチニブ抵抗性（リンパ芽球性急性期CML 37例、Ph+ALL 34例）で、7例はイマチニブ不耐容（リンパ芽球性急性期CML 5例、Ph+ALL 2例）であった。
うちリンパ芽球性急性期CML 5例（12%）、Ph+ALL 9例（25%）が観察期間が8ヵ月以上にな ったデータ締め切り日*現在も投与中であるが、それぞれ37例（88%）及び27例（75%）で投与
*新薬承認情報提供時に置き換え
を中止した。リンパ芽球性急性期CML 22例（52%）及びPh+ALL 17例（47%）は原疾患の増悪 による投与中止であった。また、リンパ芽球性急性期CML 6例（14%）及びPh+ALL 4例（11%）
計10例は、死亡により投与中止している。副作用による投与中止は、リンパ芽球性急性期CML 1 例（2%）及びPh+ALL 2例（6%）計3例であった。また、リンパ芽球性急性期CML 3例（7%）
及びPh+ALL 1例（3%）では増悪は見られなかったが、状態が悪化し投与を中止している。リン
パ芽球性急性期CML 5例（12%）及びPh+ALL 3例（8%）計8例は、その他の理由（幹細胞移植 等）で投与を中止している。
2.10.2 人口統計学的特性
人口統計学的特性を表 2.10-3に示す。
表 2.10-3 人口統計学的特性
症例数（%）
リンパ芽球性急性期CML Ph+ALL イマチニブ
不耐容
イマチニブ
抵抗性 合計 イマチニブ 不耐容
イマチニブ
抵抗性 合計 N = 5 N = 37 N = 42 N = 2 N = 34 N = 36
年齢 平均 51.8 46.2 46.9 37.0 48.4 47.8
（歳） 中央値 58.0 47.0 47.0 37.0 47.0 45.5
最小 - 最大 26.0 - 72.0 19.0 - 72.0 19.0 - 72.0 35.0 - 39.0 15.0 - 85.0 15.0 - 85.0
SD 17.5 15.1 15.3 2.8 18.1 17.8
21歳未満 0 1 ( 2.7) 1 ( 2.4) 0 3 ( 8.8) 3 ( 8.3) 21 - 45歳 2 (40.0) 17 (45.9) 19 (45.2) 2 (100) 13 (38.2) 15 (41.7) 46 - 65歳 2 (40.0) 16 (43.2) 18 (42.9) 0 12 (35.3) 12 (33.3) 66 - 75歳 1 (20.0) 3 ( 8.1) 4 ( 9.5) 0 3 ( 8.8) 3 ( 8.3) 性別 男性 4 ( 80.0) 18 (48.6) 22 (52.4) 1 (50.0) 22 (64.7) 23 (63.9) 女性 2 (20.0) 19 (51.4) 20 (47.6) 1 (50.0) 12 (35.3) 13 (36.1) 人種 白人 5 (100) 35 (94.6) 40 (95.2) 2 (100) 33 (97.1) 35 (97.2)
黒 人 （African American含む)
0 1 ( 2.7) 1 ( 2.4) 0 0 0
アジア人 0 1 ( 2.7) 1 ( 2.4) 0 1 ( 3.9) 1 ( 2.8) ECOG 0 2 (40.0) 11 (29.7) 13 (31.0) 0 8 (23.5) 8 (22.2) PS 1 3 (60.0) 15 (40.5) 18 (42.9) 1 (50.0) 15 (44.1) 16 (44.4) 2 0 7 (18.9) 7 (16.7) 1 (50.0) 10 (29.4) 11 (30.6) 不明 0 4 (10.8) 4 ( 9.5) 0 1 ( 2.9) 1 (2.8) リンパ芽球性急性期CMLとPh+ALLで、症例背景はほぼ同様であったが、性別に関しては、
男性の割合がリンパ芽球性急性期CMLで52%とPh+ALLの64%よりも少なかった。また、Ph+ALL で18歳未満が1例組み入れられた。
現病歴･前治療に関し、病態別に表 2.10-4及び表 2.10-5に示す。
表 2.10-4 現病歴及び前治療（リンパ芽球性急性期CML）
リンパ芽球性急性期CML 症例数（%） イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計
N = 5 N = 37 N = 42
病歴 初診からの期間（月）
中央値(最小-最大)
60.3
(7.7-88.1) 19.8
(1.7-185.5) 27.6 (1.7-185.5)
骨髄移植 2 (40.0) 12 (32.4) 14 (33.3)
放射線療法 0 8 (21.6) 8 (19.0)
薬剤 4 (80.0) 37 (100) 41 (97.6)
化学療法 3 (60.0) 30 (81.1) 33 (78.6) インターフェロン 4 (80.0) 16 (43.2) 20 (47.6) イマチニブ以
外の前治療
ヒドロキシカルバミド／anagrelide 3 (60.0) 30 (81.1) 33 (78.6) 投与期間 1年未満 1 (20.0) 19 (51.4) 20 (47.6)
1-3年 2 (40.0) 10 (27.0) 12 (28.6)
3年超 2 (40.0) 8 (21.6) 10 (23.8)
1日投与量 400 mg未満 1 (20.0) 0 1 ( 2.4)
400 - 600 mg 2 (40.0) 17 (45.9) 19 (45.2)
600 mg超 2 (40.0) 20 (54.1) 22 (52.4)
CHR 4 (80.0) 24 (64.9) 28 (66.7)
NEL 0 3 ( 8.1) 3 ( 7.1)
MiHR 0 0 0
不変 0 3 ( 8.1) 3 ( 7.1)
増悪 1 (20.0) 3 ( 8.1) 4 ( 9.5)
最良血液学的 効果
評価不能 0 4 (10.8) 4 ( 9.5)
CCyR 1 (20.0) 13 (35.1) 14 (33.3)
PCyR 0 4 (10.8) 4 ( 9.5)
前イマチニブ 治療
最良細胞遺伝 学的効果
その他 4 (80.0) 20 (54.1) 24 (57.1)
表 2.10-5 現病歴及び前治療（Ph+ALL）
Ph+ALL 症例数（%）
イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計
N = 2 N = 34 N = 36
病歴 初診からの期間（月）
中央値（最小 - 最大）
17.5 11.6 - 23.5
20.0 3.2 - 96.8
20.0 3.2 - 96.8 骨髄移植 2 (100) 13 (38.2) 15 (41.7) 放射線療法 2 (100) 10 (29.4) 12 (33.3)
薬剤 2 (100) 33 (97.1) 35 (97.2)
化学療法 2 (100) 31 (91.2) 33 (91.7)
インターフェロン 0 3 ( 8.8) 3 ( 8.3) イマチニブ以
外の前治療
ヒドロキシカルバミド／anagrelide 0 5 (14.7) 5 (13.9)
投与 1年未満 1 (50.0) 15 (44.1) 16 (44.4)
期間 1 - 3年 1 (50.0) 18 (52.9) 19 (52.8)
3年超 0 1 ( 2.9) 1 ( 2.8)
1日投与量 400 mg未満 0 0 0
400 - 600 mg 1 (50.0) 18 (52.9) 19 (52.8)
600 mg超 1 (50.0) 16 (47.1) 17 (47.2)
CHR 1 (50.0) 26 (76.5) 27 (75.0)
RTC 0 0 0
NEL 0 0 0
不変 0 0 0
増悪 0 3 ( 8.8) 3 ( 8.3)
最 良 血 液 学 的効果
評価不能 1 (50.0) 5 (14.7) 6 (16.7)
CCyR 1 (50.0) 14 (41.2) 15 (41.7)
PCyR 0 3 ( 8.8) 3 ( 8.3)
前イマチニブ 治療
最 良 細 胞 遺 伝学的効果
その他 1 (50.0) 17 (50.0) 18 (50.0)
本治験に組み入れられたリンパ芽球性急性期CMLあるいはPh+ALL患者は、長期間の病歴を 有し、強力な前治療を受けていた。診断からダサチニブ投与開始までの期間は、リンパ芽球性急 性期CMLでは中央値で28ヵ月間、Ph+ALLでは20ヵ月間であった。
ほとんどの症例は、イマチニブ以外の治療を受けていた。主な前治療としては、リンパ芽球性 急性期CMLでは化学療法79%、インターフェロン48%、骨髄移植33%、放射線療法19%で、Ph+ALL では化学療法92%、骨髄移植42%、放射線療法33%、インターフェロン8%であった。化学療法 としては、リンパ芽球性急性期CMLでは、ヒドロキシカルバミド（79%）、ビンクリスチン（60%）、
シタラビン（50%）が多く、Ph+ALLでは、ビンクリスチン（75%）、シタラビン（75%）、メトト レキサート（72%）が多かった。イマチニブ抵抗性のPh+ALL 3例は強力な化学療法を受けてお らず、初回診断後イマチニブのみの投与を受けていた。
全例がイマチニブの投与を受けており、リンパ芽球性急性期 CMLの29%、Ph+ALLの53%は イマチニブ治療を1～3年間受けていた。リンパ芽球性急性期CMLの52%及びPh+ALLの47%は
１日 600 mgを超えるイマチニブの投与を受けていた。前治療イマチニブの効果としては、CHR
率及びCCyR 率が、リンパ芽球性急性期CMLでは、それぞれ67%及び33%、Ph+ALLではそれ ぞれ75%及び42%であった。なお、この有効性に関しては、リンパ芽球性急性期CML又はPh+ALL に対する効果とは限らない（例えば慢性期にイマチニブ最良効果が得られ、その後急性期に悪化 した症例も含まれる）。リンパ芽球性急性期CML 5例及びPh+ALL 2例の計7例がイマチニブ不 耐容例であり、その理由は、リンパ芽球性急性期CML では、血球数減少2例、白血球減少症及 び血小板減少症1例、血小板減少症1例、胃腸症状1例、Ph+ALLでは、肝障害・悪心・嘔吐1 例、胃腸症状・肝障害・白血球減少症1例であった。
登録時の病態に関し、表 2.10-6及び表 2.10-7に示す。
表 2.10-6 登録時の病態（リンパ芽球性急性期CML）
リンパ芽球性急性期CML
イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計
N = 5 N = 37 N = 42
脾 0 7 (18.9) 7 (16.7)
髄外浸潤
脾以外 1 (20.0) 6 (16.2) 7 (16.7)
白血球数 症例数 5 (100) 37 (100) 42 (100)
中央値 1,700 7,900 7,700
最小 - 最大 800 - 7,800 600 - 443,100 600 - 443,100
<20,000/mm3 5 (100) 22 (59.5) 27 (64.3)
≥20,000/mm3 0 15 (40.5) 15 (35.7)
血小板数 症例数 5 (100) 37 (100) 42 (100)
中央値 29,000 33,000 32,500
最小 - 最大 17,000 - 230,000 6,000 - 423,000 6,000 - 423,000
<100,000/mm3 4 (80.0) 29 (78.4) 33 (78.6)
≥100,000/mm3 1 (20.0) 8 (21.6) 9 (21.4)
症例数 4 (80.0) 25 (67.6) 29 (69.0)
末 梢 血 中 芽 球
（%） 中央値 19.5 31.0 31.0
最小 - 最大 1.0 - 48.0 0.0 - 82.0 0.0 - 82.0
<30% 2 (40.0) 12 (32.4) 14 (33.3)
≥30% 2 (40.0) 13 (35.1) 15 (35.7)
表 2.10-6 登録時の病態（リンパ芽球性急性期CML） （つづき）
リンパ芽球性急性期CML
イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計
N = 5 N = 37 N = 42
症例数 5 (100) 36 (97.3) 41 (97.6)
骨髄中芽球（%）
中央値 80.0 82.0 82.0
最小 - 最大 30.0 - 100 0.0 - 100 0.0 - 100
< 50% 1 (20.0) 10 (27.0) 11 (26.2)
> 50% 4 (80.0) 26 (70.3) 30 (71.4)
表 2.10-7 登録時の病態（Ph+ALL）
Ph+ALL
イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計
N = 2 N = 34 N = 36
脾 0 1 ( 2.9) 1 ( 2.8)
髄外浸潤
脾以外 0 11 (32.4) 11 (30.6)
白血球数 症例数 2 (100) 34 (100) 36 (100)
中央値 3,700 7,100 7,000
最小 - 最大 700 - 6800 700 - 211000 700 - 211,000
<20,000/mm3 2 (100) 23 (67.6) 25 (69.4)
≥20,000/mm3 0 11 (32.4) 11 (30.6)
血小板数 症例数 2 (100) 34 (100) 36 (100)
中央値 77,000 53,500 53,500
最小 - 最大 40,000 - 114,000 8,000 - 360,000 8,000 - 360,000
<100,000/mm3 1 (50.0) 24 (70.6) 25 (69.4)
≥100,000/mm3 1 (50.0) 10 (29.4) 11 (30.6)
症例数 1 (50.0) 20 (58.8) 21 (58.3)
末 梢 血 中 芽 球
（%） 中央値 0.0 33.4 31.8
最小 - 最大 0.0 - 0.0 0.0 - 100 0.0 - 100
<30% 1 (50.0) 9 (26.5) 10 (27.8)
≥30% 0 11 (32.4) 11 (30.6)
症例数 1 (50.0) 32 (94.1) 33 (91.7)
骨髄中芽球（%）
中央値 5.0 69.5 69.0
最小 - 最大 5.0 - 5.0 0.0 - 100 0.0 - 100
< 50% 1 (50.0) 13 (38.2) 14 (38.9)
> 50% 0 19 (55.9) 19 (52.8)
投与前の血液状態は、リンパ芽球性急性期CMLとPh+ALLでほぼ同様であった。投与前の白 血球数が 20,000/mm3未満であった症例は、リンパ芽球性急性期 CML で27 例（64%）、Ph+ALL で25例（69%）であり、投与前の血小板数が 100,000/mm3未満であった症例は、それぞれ33例
（79%）及び25例（69%）であった。
髄外浸潤に関しては、リンパ芽球性急性期CMLで脾腫が7例（17%）、脾以外の浸潤が7例（17%）
で、Ph+ALLではそれぞれ1例（3%）及び11例（31%）であった。髄外浸潤は、リンパ芽球性急 性期CMLの12例（29%）、Ph+ALLの11例（31%）に見られ、最も多い浸潤部位は、リンパ芽 球性急性期CMLで脾臓（7例、17%）、Ph+ALLで中枢神経系（5例、14%）であった。
リンパ芽球性急性期CMLの29例（69%）、Ph+ALLの21例（58%）で、末梢血中に芽球が検 出された。また、それぞれ 41例（98%）及び 33例（92%）で骨髄中に芽球が検出された。末梢 血中の芽球の割合については、リンパ芽球性急性期CMLで15例（36%）、Ph+ALLで11例（31%）
において30%以上であった。また、骨髄中の芽球の割合については、それぞれ30例（71%）及び