B 型慢性肝炎患者を対象とした海外試験での安全性

B

型 慢 性 肝 炎 患 者 を 対 象 と し て 海 外 で 実 施 さ れ た

WV19432試 験 ， WV16240試 験 及 び WV16241試験の安全性の情報を以下に示す。なお，これらの試験では，被験者に肝硬変患者

が含まれている。

これらの試験では，有害事象の集積方法が

JV20015試験の有害事象の集積方法と異なる。こ

れらの試験での有害事象の集積方法の詳細を，2.7.4.7.1に記載した。また，JV20015試験では 重症度が「軽度」，「中等度」及び「高度」の3段階で判定されていたのに対し，これらの試 験では「軽度」，「中等度」，「高度」及び「生命を脅かす」の4段階で判定されていた。

WV19432試験では，PEG

群として

JV20015試験と同じ PEG180/48W

群，PEG90/48W 群，

PEG180/24W

群及び

PEG90/24W

群が設定された。また，HBe抗原陽性の

B

型慢性肝炎患者を

対象とした

WV16240試験と HBe

抗原陰性の

B

型慢性肝炎患者を対象とした

WV16241試験で

は，ともに

PEG-IFNα-2a 180 μg

投与群，PEG-IFNα-2a 180 μgとラミブジン併用投与群及びラ ミブジン単剤投与群が設定され，それぞれ48週間投与された。

2.5.5.7.1 WV19432試験での安全性

WV19432試験では，HBe

抗原陽性患者に

PEG-IFNα-2a

の90

μg

又は180

μg

を24週間又は48週 間投与した。WV19432試験の成績の詳細は，2.7.6.5に記載した。

(1)

被験者背景

WV19432試験の被験者背景を，2.7.3.3.4.1.2 (3)に記載した。

(2)

有害事象

臨床検査値異常の集計を表 2.7.6.8.5-3に示した。

有害事象は，PEG180/48W 群では130例中118例（90.8%）に548件，PEG90/48W 群では132例 中106例（80.3%）に405件，PEG180/24W群は141例中122例（86.5%）に457件，PEG90/24W群 は144例中114例（79.2%）に388件発現した（表 2.7.6.8.5-2）。

有害事象の発現率は

PEG180/48W

群が最も高かったが，重篤な有害事象，高度な有害事象，

中止に至る有害事象，用量変更に至る有害事象の発現率は他の投与群と同程度であった。死亡 例は認められなかった。

有害事象による投与中止例は各投与群で0～3例であった。

いずれかの群での発現率が5%以上であった有害事象を表 2.5.5.7.1-1に示す。

高頻度に認められた有害事象は，発熱，筋肉痛，脱毛症，疲労，頭痛，不眠症，食欲減退で あった。これらの事象は，PEG-IFNα-2aの海外の

B

型慢性肝炎患者でのこれまでの使用経験と 一致しており，いずれの事象も

JV20015試験でも認められたものであった。

ペガシス

2.5

臨床に関する概括評価

Page 93

表 2.5.5.7.1-1 いずれかの群での発現率が5%以上であった有害事象

ae1332 Summary of Adverse Events With an Incidence Rate of at Least 5 % by Trial Treatment (WV19432)

Protocol(s): WV19432

Analysis: SAP Center: ALL CENTERS

______________________________________________________________________________________________

Adverse Event PEG-IFN PEG-IFN PEG-IFN PEG-IFN 90mcg 180mcg 90mcg 180mcg 24 weeks 24 weeks 48 weeks 48 weeks N = 144 N = 141 N = 132 N = 130 No. (%) No. (%) No. (%) No. (%) ______________________________________________________________________________________________

発熱 40 ( 27.8) 51 ( 36.2) 43 ( 32.6) 46 ( 35.4) 筋肉痛 29 ( 20.1) 35 ( 24.8) 19 ( 14.4) 37 ( 28.5) 疲労 29 ( 20.1) 23 ( 16.3) 29 ( 22.0) 33 ( 25.4) 頭痛 26 ( 18.1) 36 ( 25.5) 23 ( 17.4) 26 ( 20.0) 脱毛症 17 ( 11.8) 24 ( 17.0) 26 ( 19.7) 41 ( 31.5) 不眠症 9 ( 6.3) 12 ( 8.5) 11 ( 8.3) 17 ( 13.1) 食欲減退 9 ( 6.3) 10 ( 7.1) 10 ( 7.6) 14 ( 10.8) 鼻咽頭炎 10 ( 6.9) 8 ( 5.7) 13 ( 9.8) 8 ( 6.2) 発疹 8 ( 5.6) 8 ( 5.7) 5 ( 3.8) 11 ( 8.5) 上気道感染 11 ( 7.6) 7 ( 5.0) 4 ( 3.0) 9 ( 6.9) 下痢 5 ( 3.5) 4 ( 2.8) 7 ( 5.3) 14 ( 10.8) 関節痛 8 ( 5.6) 7 ( 5.0) 7 ( 5.3) 8 ( 6.2) 浮動性めまい 7 ( 4.9) 8 ( 5.7) 5 ( 3.8) 10 ( 7.7) 咳嗽 10 ( 6.9) 10 ( 7.1) 3 ( 2.3) 4 ( 3.1) 倦怠感 2 ( 1.4) 10 ( 7.1) 8 ( 6.1) 6 ( 4.6) そう痒症 5 ( 3.5) 5 ( 3.5) 4 ( 3.0) 11 ( 8.5) 悪心 5 ( 3.5) 5 ( 3.5) 3 ( 2.3) 11 ( 8.5) 消化不良 6 ( 4.2) 1 ( 0.7) 6 ( 4.5) 11 ( 8.5) 口腔咽頭痛 5 ( 3.5) 4 ( 2.8) 5 ( 3.8) 7 ( 5.4) ______________________________________________________________________________________________

Investigator text for Adverse Events encoded using MedDRA version 13.0.

Percentages are based on N.

Multiple occurrences of the same adverse event in one individual counted only once.

AE13 29NOV2010:18:40:09 (1 of 1)

（5.3.5.3-1 表3.4-12を再掲）

(3)

臨床検査値の異常

高頻度に認められた臨床検査値異常は，PEG-IFNα-2a の既知のプロファイルと一致して，好 中球数，白血球数及び血小板数の減少並びに

AST，サイロキシン（T4），尿潜血及びトリグ

リセライドの増加であり，大部分は有害事象と判断されなかった。

好中球数及び血小板数の減少の頻度は，PEG180/48W 群で最も高かった。しかし，好中球数 の最低値が0.75 × 10⁹

/L

未満又は血小板数の最低値が50 × 10⁹

/L

未満に低下した被験者数は少な くかつ投与群間に偏りはなく，感染症の発現率の増加を伴うものではなかった。また，これら の減少の程度は投与量の変更で臨床的に管理可能な範囲であった。投与量変更の大部分は，1 段階の調整のみであった。

(4) WV19432試験での安全性のまとめ

HBe

抗原陽性の

B

型慢性肝炎患者における

PEG-IFNα-2a

の全般的な安全性プロファイルは，

現在承認されている適応でのプロファイルと一致しており，新しい知見は認められなかった。

PEG180/48W

群では臨床検査値異常や有害事象の発現率が高かったが，忍容性への影響や深

刻な臨床的事象の増加につながるような影響はなかった。重症度が高度な有害事象，重篤な有 害事象及び中止に至る有害事象の発現率は全体的に低く，各投与群間で同程度であり，

PEG180/48W

群において発現率が高くなることはなかった。また，臨床検査値異常は，投与量

変更により臨床的に管理可能であった。

ペガシス

2.5

臨床に関する概括評価

Page 94 2.5.5.7.2 WV16240試験での安全性

WV16240試験では，HBe

抗原陽性患者に

PEG-IFNα-2a 180 μg + プラセボ（以下，PEG/PLA

群），PEG-IFNα-2a 180 μg + ラミブジン100 mg（以下，PEG/LAM群），又はラミブジン100

mg（以下，LAM

群）を48週間投与した。

(1)

被験者背景

WV16241試験の被験者背景を2.7.3.3.4.1.1 (2)に記載した。

(2)

有害事象

有害事象は，PEG/PLA 群では271例中244（90.0%）に1283件，PEG/LAM 群では271例中240 例（88.6%）に1337件，LAM 群では272例中161例（59.2%）に519件発現した（表2.7.6.8.3-2）。

PEG

群（PEG/PLA 群及び

PEG/LAM

群）において最も多く発現した有害事象は，既知のイ ンフルエンザ様症状であった。PEG 群において，24例にうつ病，6例に抑うつ気分及び1例に 自殺念慮が認められた。感染症の発現頻度に3群間の差はなく（20～22%），重篤な感染症を 発現したのは全被験者中15例であった。PEG 群において，投与終了後8週時までに認められた 重篤な有害事象の発現はわずかであった（4～6%）。LAM 群において，ラミブジン投与終了 後に2例が肝代償不全を発現し，その内1例は肝移植による治療を要し，他の1例は死亡した。

投与中又は経過観察中に，PEG/LAM群において3例，LAM群において1例の死亡が報告され た。PEG/LAM 群の3例の死亡はいずれも治験薬との因果関係はないと判断された。LAM 群に おける肝代償不全による死亡は，ラミブジンの投与を中断（終了又は中止）したことも一因で あると判断された。

PEG

群において，安全性上の理由により

PEG-IFNα-2a

及びプラセボ又はラミブジンの両方 を，若しくは

PEG-IFNα-2a

のみの中止に至った被験者は20例（～4%）であった。PEG 群にお いて安全性の理由により

PEG-IFNα-2a

の用量変更を行った被験者の割合は40～42%であった。

その主な理由は，好中球数減少，血小板数減少及び

ALT

値上昇といった臨床検査値の異常変 動によるものであった。これらの用量変更にもかかわらず，PEG-IFNα-2a の平均総投与量は予 定投与量の91%以上であった。

いずれかの群での発現率が5%以上であった有害事象を表 2.5.5.7.2-1に示す。PEG/PLA 群で 認められた事象は，いずれも

JV20015試験でも認められたものであった。

ペガシス

2.5

臨床に関する概括評価

Page 95

表 2.5.5.7.2-1 いずれかの群での発現率が5%以上であった有害事象

ae1340 Summary of Adverse Events With an Incidence Rate of at Least 5 % by Trial Treatment (WV16240)

Protocol(s): WV16240

Analysis: SAFETY Center: ALL CENTERS

_____________________________________________________________________________

Adverse Event PEG-IFN + PEG-IFN + Lamivudine Placebo Lamivudine

N = 271 N = 271 N = 272 No. (%) No. (%) No. (%) _____________________________________________________________________________

発熱 134 ( 49.4) 148 ( 54.6) 12 ( 4.4) 疲労 76 ( 28.0) 90 ( 33.2) 31 ( 11.4) 頭痛 77 ( 28.4) 81 ( 29.9) 27 ( 9.9) 筋痛 70 ( 25.8) 77 ( 28.4) 8 ( 2.9) 脱毛症 57 ( 21.0) 81 ( 29.9) 6 ( 2.2) 浮動性めまい 25 ( 9.2) 32 ( 11.8) 11 ( 4.0) 上気道感染 21 ( 7.7) 16 ( 5.9) 29 ( 10.7) 下痢 27 ( 10.0) 27 ( 10.0) 11 ( 4.0) 悪心 25 ( 9.2) 31 ( 11.4) 6 ( 2.2) 上腹部痛 20 ( 7.4) 18 ( 6.6) 24 ( 8.8) そう痒症 26 ( 9.6) 25 ( 9.2) 5 ( 1.8) 咽喉頭疼痛 16 ( 5.9) 21 ( 7.7) 19 ( 7.0) 不眠症 20 ( 7.4) 22 ( 8.1) 10 ( 3.7) 発疹 25 ( 9.2) 18 ( 6.6) 8 ( 2.9) 関節痛 22 ( 8.1) 23 ( 8.5) 4 ( 1.5) 悪寒 19 ( 7.0) 27 ( 10.0) - 食欲不振 24 ( 8.9) 19 ( 7.0) 3 ( 1.1) 咳嗽 15 ( 5.5) 19 ( 7.0) 10 ( 3.7) 無力症 22 ( 8.1) 12 ( 4.4) 8 ( 2.9) 食欲減退 17 ( 6.3) 17 ( 6.3) 4 ( 1.5) 歯肉出血 15 ( 5.5) 15 ( 5.5) 1 ( 0.4) 消化不良 14 ( 5.2) 6 ( 2.2) 10 ( 3.7) 鼻咽頭炎 4 ( 1.5) 15 ( 5.5) 11 ( 4.0) _____________________________________________________________________________

Investigator text for Adverse Events encoded using MedDRA version 10.1.

Percentages are based on N.

Multiple occurrences of the same adverse event in one individual counted only once.

AE13 29NOV2010:18:19:01 (1 of 1)

（5.3.5.3-1 表 3.4-10を再掲）

(3)

臨床検査値の異常

臨床検査値異常の集計を表 2.7.6.8.3-3に示す。

PEG

群において，好中球数が500/mm³未満になった被験者は26例，血小板数が50,000/ mm³未 満になった被験者は49例であった。好中球数減少及び血小板数減少は，試験終了時にはベース ラインの数値程度まで回復しており，ほとんどの場合は，薬剤の減量処置により臨床的に管理 可能であった。投与中止例はわずかであった。高度な好中球数減少と感染症，及び高度な血小 板数減少と出血性障害に密接な関連性は認められなかった。

投与期間中に

ALT

値が150 U/Lを超えた被験者は

PEG

群において45%認められ，LAM群の

35%に比べて多かった。一方，経過観察中の ALT

値が150 U/L を超えた被験者の割合は，

PEG/PLA

群（27.7%）で

LAM

群（33.5%）に比べてわずかに低かった。また，ALT フレアに

より投与を中止した被験者はわずかであった。

(4) WV16240試験での安全性のまとめ

全体的に，PEG/PLA群と

PEG/LAM

群の安全性プロファイルは類似していた。臨床検査値異 常の発現頻度は，LAM群に比べて

PEG

群で高かった。

HBe

抗原陽性の

B

型慢性肝炎患者における

PEG-IFNα-2a

の安全性プロファイルは，C 型慢 性肝炎患者で知られているものと同様であり，新たな安全性に関する問題点は確認されなかっ た。

ペガシス

2.5

臨床に関する概括評価

Page 96 2.5.5.7.3 WV16241試験での安全性

WV16241試験では，HBe

抗原陰性患者に

PEG-IFNα-2a 180 μg + プラセボ（以下，PEG/PLA

群），PEG-IFNα-2a 180 μg + ラミブジン100 mg（以下，PEG/LAM群），又はラミブジン100

mg（以下，LAM

群）を48週間投与した。

(1) WV16241試験の被験者背景を2.7.3.3.4.2.1 (2)に記載した。

(2)

有害事象

有害事象は，PEG/PLA 群では177例中156（88.1%）に767件，PEG/LAM 群では179例中157例

（87.7%）に727件，LAM群では181例中92例（50.8%）に306件発現した（表2.7.6.8.4-2）。

重篤な有害事象として，感染症が各投与群に1～2%，甲状腺異常が

PEG/PLA

群に2例及びそ の他事象が1例ずつ報告され，投与群間で明確な傾向は認められなかった。PEG/PLA 群におい て，血栓性血小板数減少性紫斑病による死亡が1例報告されたが，本事象と治験薬との因果関 係はないと判断された。

安全性上の理由（主として好中球数減少及び血小板数減少）により，一時的又は持続的に投 与量の変更を要した被験者が

PEG

群に多く認められたが，これらの理由で投与中止に至った 被験者はわずかであった。

いずれかの群での発現率が5%以上であった有害事象を表 2.5.5.7.3-1に示す。PEG/PLA 群で 認められた事象は，いずれも

JV20015試験でも認められたものであった。

表 2.5.5.7.3-1 いずれかの群での発現率が5%以上であった有害事象

ae1341 Summary of Adverse Events With an Incidence Rate of at Least 5 % by Trial Treatment (WV16241)

Protocol(s): WV16241

Analysis: SAFETY Center: ALL CENTERS

_____________________________________________________________________________

Adverse Event PEG-IFN + PEG-IFN + Lamivudine Placebo Lamivudine

N = 177 N = 179 N = 181 No. (%) No. (%) No. (%) _____________________________________________________________________________

発熱 105 ( 59.3) 100 ( 55.9) 9 ( 5.0) 筋痛 47 ( 26.6) 49 ( 27.4) 11 ( 6.1) 頭痛 43 ( 24.3) 36 ( 20.1) 16 ( 8.8) 疲労 37 ( 20.9) 34 ( 19.0) 22 ( 12.2) 無力症 30 ( 16.9) 27 ( 15.1) 17 ( 9.4) 関節痛 27 ( 15.3) 27 ( 15.1) 5 ( 2.8) 脱毛症 24 ( 13.6) 20 ( 11.2) 1 ( 0.6) 食欲不振 20 ( 11.3) 16 ( 8.9) 6 ( 3.3) 上腹部痛 11 ( 6.2) 13 ( 7.3) 16 ( 8.8) 悪心 14 ( 7.9) 13 ( 7.3) 11 ( 6.1) 浮動性めまい 15 ( 8.5) 13 ( 7.3) 8 ( 4.4) 下痢 19 ( 10.7) 10 ( 5.6) 5 ( 2.8) 不眠症 15 ( 8.5) 14 ( 7.8) 2 ( 1.1) 咽喉頭疼痛 12 ( 6.8) 7 ( 3.9) 8 ( 4.4) そう痒症 10 ( 5.6) 11 ( 6.1) 4 ( 2.2) 倦怠感 10 ( 5.6) 15 ( 8.4) - 易刺激性 12 ( 6.8) 8 ( 4.5) 3 ( 1.7) 食欲減退 11 ( 6.2) 10 ( 5.6) 2 ( 1.1) 背部痛 4 ( 2.3) 11 ( 6.1) 8 ( 4.4) 腹痛 11 ( 6.2) 5 ( 2.8) 7 ( 3.9) 上気道感染 9 ( 5.1) 5 ( 2.8) 8 ( 4.4) 咳嗽 11 ( 6.2) 5 ( 2.8) 3 ( 1.7) 悪寒 10 ( 5.6) 5 ( 2.8) - _____________________________________________________________________________

Investigator text for Adverse Events encoded using MedDRA version 10.1.

Percentages are based on N.

Multiple occurrences of the same adverse event in one individual counted only once.

AE13 29NOV2010:18:29:53 (1 of 1)

（5.3.5.3-1 表3.4-11を再掲）

ドキュメント内 2.5 臨床に関する概括評価 (ページ 92-97)