2.5 臨床に関する概括評価
2.5.5 安全性の概括評価
2.5.5.8 安全性評価のまとめと考察
(1) HBe
抗原陽性患者1)
休薬又は減量した被験者の割合休薬及び減量をしていなかった被験者の割合は，いずれの投与群もいずれの時期でも80%以 上であり，大部分の被験者は休薬及び減量後に割付投与量に復帰できていた。
2)
有害事象の概要有害事象はすべての投与群の全例に発現し，発現件数は
PEG180/48W
群では41例に768件，PEG90/48W
群では41例に657件，PEG180/24W 群では41例に603件，PEG90/24W 群では41例に503件，HLBI
群では43例に570件であった。有害事象の発現件数はPEG24W
群よりもPEG48W
群の方が多く，PEG90群よりも
PEG180群の方が多かった。PEG180/48W
群の有害事象の発現 件数は，HLBI群よりも多かった。ペガシス
2.5
臨床に関する概括評価Page 98
3)
投与の中止に至った有害事象投与の中止に至った有害事象は，PEG180/48W 群及び
PEG90/48W
群では各1例に発現し，PEG180/24W
群，PEG90/24W群及びHLBI
群では認められなかった。4)
重症度別の有害事象重症度が高度及び中等度と判定された有害事象の発現頻度には，群間に明らかな違いは認め られなかった。
5)
発現時期別の有害事象いずれの投与群でも，インフルエンザ様症状である発熱，倦怠感，頭痛及び関節痛が
day 1
～7で多く認められた。また，治験薬の減量，休薬及び投与中止の基準に規定されていた臨床 検査項目の内，白血球数減少，好中球数減少，血小板数減少及びアラニン・アミノトランス フェラーゼ増加の有害事象の1週間当たりの発現件数は，いずれの投与群でも投与初期の4週間 が5週目以降よりも多かった。
48週間投与群での有害事象の種類及び発現頻度を前半の24週間と後半の24週間とで比較した。
いずれの投与群でも，後半での有害事象の発現頻度は前半と同程度かそれ以下であり，後半の 発現率が前半よりも20%以上高かった事象は認められなかった。また，いずれの投与群でも，
前半では発現しなかった問題となる新たな事象が後半に発現することはなかった。
有害事象の発現頻度を投与期間中と経過観察期間中とで比較したところ，いずれの投与群で も，ほとんどの事象は投与期間中に多く発現したが，アラニン・アミノトランスフェラーゼ増 加とアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加は，経過観察期間中にも投与期間中と同程 度に発現した。
6)
重篤な有害事象死亡例は認められなかった。その他の重篤な有害事象は，PEG180/48W 群では41例中3例に3 件，PEG90/48W 群及び
PEG180/24W
群はそれぞれ41例中3例に6件，PEG90/24W 群は41例中3 例に5件，HLBI 群では43例中5例に5件発現した。PEG180群で発現件数が高い傾向は認められ ず，特定の群に高率に発現した事象もなかった。HBe
抗原陽性患者の17例に認められた25件の重篤な有害事象の内，9例に認められた14件が 肝機能値の上昇に関連する事象であった7)
臨床検査値の異常変動PEG-IFNα-2a
又はHLBI
の減量，休薬及び投与中止の基準に規定されていた白血球数，好中球数，血小板数，ヘモグロビン濃度，ALT 値及び総ビリルビン値の異常変動の内，白血球数，
好中球数，血小板数及びヘモグロビン濃度の減少の程度は，HLBI 群と
PEG90群は同程度で
あったが，PEG180群はHLBI
群及びPEG90群よりも大きかった。しかし，これらの異常変動
は，投与量を変更することにより臨床的に管理可能であった。8)
バイタルサイン及び心電図バイタルサインの平均値には，臨床的に問題となる変動は認められなかった。心電図につい ては，投与開始後に新たな異常が認められたが，その件数には
HLBI
群よりもPEG
群の方が 多い傾向，及びPEG90群よりも PEG180群の方が多い傾向は認められなかった。
9) B
型慢性肝炎患者を対象とした海外試験での安全性HBe
抗原陽性のB
型慢性肝炎患者にPEG-IFNα-2a
の180μg
を48週間投与した際の忍容性が 確認された。ペガシス
2.5
臨床に関する概括評価Page 99
(2) HBe
抗原陰性患者1)
休薬又は減量した被験者の割合休薬例及び減量例の割合は
PEG90/48W
群よりもPEG180/48W
群の方が高かった。休薬及び 減 量 を し て い な か っ た 被 験 者 の 割 合 はPEG180/48W
群 は い ず れ の 時 期 で も60%
以 上 ，PEG90/48W
群はいずれの時期でも80%以上であり，多くの被験者は休薬及び減量後に割付投与量に復帰できていた。
2)
有害事象の概要有害事象は，PEG180/48W群では29例全例に538件，PEG90/48W群では32例全例に497件発現 した。有害事象の発現件数は，PEG90/48W群よりも
PEG180/48W
群の方が多かった。3)
投与の中止に至った有害事象投与の中止に至った有害事象は，PEG180/48W 群では29例中2例に，PEG90/48W 群では32例 中1例に発現した。
4)
重症度別の有害事象重症度が高度と判定された有害事象の発現頻度には，PEG90/48W 群よりも
PEG180/48W
群 の方が多い傾向は認められなかった。5)
発現時期別の有害事象いずれの投与群でも，インフルエンザ様症状である発熱，倦怠感，頭痛及び関節痛が
day 1
～7で多く認められた。また，治験薬の減量，休薬及び投与中止の基準に規定されていた臨床 検査項目の内，好中球数減少，血小板数減少及びアラニン・アミノトランスフェラーゼ増加の 有害事象の1週間当たりの発現件数は，いずれの投与群でも投与初期の4週間が5週目以降より も多かった。
有害事象の種類及び発現頻度を，48週間の前半の24週間と後半の24週間とで比較した結果，
後半での有害事象の発現頻度は前半と同程度かそれ以下であり，後半の発現率が前半よりも
20%以上高かった事象は認められなかった。また，いずれの投与群でも，前半では発現しな
かった問題となる新たな事象が後半に発現することはなかった。6)
重篤な有害事象死亡例は認められなかった。その他の重篤な有害事象は，PEG180/48W 群では認められず，
PEG90/48W
群では32例中2例に発現した。7)
臨床検査値の異常変動PEG-IFNα-2a
の減量，休薬及び投与中止の基準に規定されていた好中球数，血小板数，ヘモグロビン濃度，ALT 値及び総ビリルビン値の異常変動の内，好中球数及びヘモグロビン濃度 の減少の程度は，PEG90/48W 群よりも
PEG180/48W
群の方が大きかった。しかし，これらの 異常変動は，投与量を変更することにより臨床的に管理可能であった。8)
バイタルサイン及び心電図バイタルサインの平均値及び心電図には，臨床的に問題となる変動及び異常は認められな かった。
9) B
型慢性肝炎患者を対象とした海外試験での安全性HBe
抗原陰性のB
型慢性肝炎患者にPEG-IFNα-2a
の180μg
を48週間投与した際の忍容性が 確認された。ペガシス
2.5
臨床に関する概括評価Page 100
(3) HBe
抗原陽性患者とHBe
抗原陰性患者の比較HBe
抗原陰性患者よりもHBe
抗原陽性患者の方が，アラニン・アミノトランスフェラーゼ 増加とアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加の有害事象の発現率が20%以上高かった ことを除いて，有害事象，重篤な有害事象及び治験薬の投与中止に至った有害事象の発現率に は，HBe抗原陽性患者とHBe
抗原陰性患者とで大きな違いは認められなかった。(4) C
型慢性肝炎患者を対象とした試験との有害事象の比較B
型慢性肝炎患者を対象とした本治験とC
型慢性肝炎患者を対象とした試験の有害事象を比 較した結果，アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加の発現率が本治験で高かったことを除 き，新たな知見は認められなかった。2.5.5.8.2 安全性の結論と考察
(1) HBe
抗原陽性患者での安全性の結論有害事象はすべての投与群の全例に発現し，発現件数は
PEG180/48W
群では41例に768件，PEG90/48W
群では41例に657件，PEG180/24W 群では41例に603件，PEG90/24W 群では41例に503件，HLBI
群では43例に570件であった。有害事象の発現件数はPEG24W
併合群よりもPEG48W
併合群の方が多く，PEG90併合群よりもPEG180併合群の方が多かったが，発現した
事象は双方の群で認められた。また，PEG180/48W 群の有害事象の発現件数は，HLBI 群より も多かった。更に，HLBI 群よりも
PEG180/48W
群の方が発現率が20%以上高かった事象が あったが，下痢以外の事象は，PEG-IFNα-2a 又はHLBI
の投与中止，休薬及び減量の基準であ る臨床検査値の異常変動であった。各投与群での重篤な有害事象，高度及び中等度と判定され た有害事象，並びに投与中止に至った有害事象の発現頻度には，群間に明らかな違いは認めら れなかった。臨床検査値の変化量については，HLBI 群及びPEG90群よりも PEG180群の方が
大きい項目があったが，投与量を変更することにより臨床的に管理可能であった。以上の本治 験の結果から，PEG180/48W群の忍容性はHLBI
群と同様に良好であることが確認された。C
型慢性肝炎患者を対象とした試験との有害事象の比較から，アラニン・アミノトランス フェラーゼ増加の頻度が本治験で高かったことを除き，B型慢性肝炎患者にPEG-IFNα-2a
を投 与した際の新たな知見は認められなかった。以上の結果を総合的に勘案すると，HBe 抗原陽性の
B
型慢性肝炎患者にPEG-IFNα-2a
の90μg
及び180μg
を48週間投与した場合の忍容性は，HLBIの6 MIUを24週間投与した場合と同様 に良好であることが確認された。ただし，C 型慢性肝炎患者を対象とした試験と比較してアラ ニン・アミノトランスフェラーゼ増加の頻度が高かったこと，肝機能値上昇に関連する重篤な 有害事象が多かったこと，投与期間中及び経過観察期間中にALT
値が500 U/L以上に上昇した 被験者が散見されたことから，PEG-IFNα-2a の投与期間中及び経過観察期間中にはALT
値の 上昇に注意することが必要であると考えられた。その具体的な方策については，(4)に記す。(2) HBe
抗原陰性患者での安全性の結論有害事象は，PEG180/48W群では29例全例に538件，PEG90/48W群では32例全例に497件発現 した。有害事象の発現件数は
PEG90/48W
群よりもPEG180/48W
群の方が多かったが，重篤な 有害事象，高度と判定された有害事象及び投与中止に至った有害事象の発現頻度には群間に明 らかな違いは認められなかった。また，臨床検査値の変化量については，PEG90/48W 群よりも
PEG180/48W
群の方が大きい項目があったが，投与量を変更することにより臨床的に管理可能であった。
更に，HBe 抗原陰性患者よりも