結論

5.4.1.6.5. 生理学的検査

体重、BMI、心拍数、及び拡張期血圧のベースラインから最終観察時点までの変化量に関し、投与 群間で有意差は認められなかったが（二元配置分散分析［要因：投与薬剤、実施医療機関］、それぞ れ

p=0.121、p=0.250、p=0.601、p=0.421）、収縮期血圧では有意差が認められ（二元配置分散分析

［要因：投与薬剤、実施医療機関、投与薬剤と実施医療機関の交互作用］、p=0.010：CSR 表

7.8.参

照）、HRT群において平均値がベースラインから最終観察時点まで有意に上昇した（1標本

t

検定、

p<0.001：CSR 表 7.10.参照）。

5.4.2.

子宮に対する安全性検討試験（

2

）（治験      ） ･･････････････ 添付資料ト−

14 5.4.2.1. 治験概要

目的： 塩酸ラロキシフェン

60mg

及び

150mg 1

日

1

回投与の子宮に対する安 全性並びに子宮内膜増殖症の予防に関し、結合型エストロゲン及びプ ラセボと比較して検討する。また、閉経後女性における塩酸ラロキシ フェンの全般的安全性を検討する。

治験デザイン： 第Ⅲ相多施設プラセボ及び実薬対照二重盲検無作為化並行群試験 投与群： プラセボ群、塩酸ラロキシフェン

60mg

群、塩酸ラロキシフェン

150mg

群、及び結合型エストロゲン

0.625mg

群 目標患者数及び設定根拠： 目標症例数：480例

設定根拠：本治験では被験者

480

例を登録し、4投与群（塩酸ラロキ シフェン

60mg

群、150mg群、結合型エストロゲン

0.625mg

群、及 びプラセボ群）に均等に割り付けるデザインとした。脱落率を

35％、

各投与群当たりの治験完了例数を

74

例と仮定すると、以前の検討で 認められた投与

1

年後において結合型エストロゲン単独投与群と結合 型エストロゲン＋酢酸メドロキシプロゲステロン併用群間の子宮内膜 増殖症発現率の差

20％以上を検定する場合、 90％の検出力が得られる

注 1）。この計算は結合型エストロゲンに対する

3

投与群間の比較及び 塩酸ラロキシフェン群における発現率

2％以下を説明するための両側

Ⅰ型過誤を

0.0167

と仮定している。

対象集団： 自然閉経後

2

年以上

8

年以下、かつ血清エストラジオールが

73pmol/L

又は

20pg/mL

以下であることが確認された年齢

47

歳以上

60

歳以下 の健康な女性。

選択基準： 選択基準：

（1） 腰椎

BMD

値（L1から

L4

の平均値）が若年成人女性平均値（T-スコア）の＋2.0 SD（標準偏差）から−2.5SDまでの範囲にあ ること。

（2） 文書同意が得られていること。

主な除外基準： 除外基準：

（1） 子宮摘出術を受けている場合。

（2）       又は      を処方する基準を満たしていない場 合。

（3） BMIが

18kg/m

²未満、又は

31kg/m

²を超える場合。

（4） 子宮内膜の厚さが

5mm

を超える場合、不正子宮出血、卵巣異 常又は重大な子宮疾患を認めた場合。

（5） 表在性病変を摘出した場合を除き、過去

5

年以内に癌の既往を 有する、又は乳癌の既往を有する場合。

（6） 深部静脈血栓症、又は血栓塞栓症に罹患している場合、或は脳 血管疾患又は血栓塞栓症の既往を有する場合。

（7） 骨疾患を有している場合。

（8） アンドロゲン、抗痙攣剤、カルシトニン、ヘパリン又はクマリ ン誘導体、脂質降下剤、又はビタミン

D（＞1000IU/日）によ

る治療を受けている場合、過去

6

ヵ月以内にコルチコステロイ

注 1） Woodruff JD, Pickar JH for the Menopause Study Group, Incidence of endometrial hyperplasia in postmenopausal women taking conjugated estrogens (Premarin) with medroxyprogesterone acetate or conjugated estrogens alone, Am J Obstet Gynecol, 170(5), 1213 – 1223, 1994.

ド（全身性）、エストロゲン又はプロゲスチンによる治療を受 けている場合、或はフッソ化合物、又はビスホスフォネートの 全身投与の既往を有する場合。

（9） 薬物療法を要する糖尿病又はその他の内分泌疾患、急性又は慢 性肝疾患、或は腎機能障害を有する場合。

（10） 生化学的に甲状腺機能が正常でない場合、又は治験開始前

3

ヵ 月以内に甲状腺ホルモン補充療法を変更している場合。

（11） 過度のアルコール摂取又は薬物の乱用を認めた場合。

（12） 好ましくない医学的又は精神医学的リスクを有する場合。

（13） 以前に塩酸ラロキシフェンの治験に参加している場合。

治験薬： 塩酸ラロキシフェン

60mg

錠：塩酸ラロキシフェン

60mg

を含有する フィルムコート錠

塩酸ラロキシフェン

150mg

錠：塩酸ラロキシフェン

150mg

を含有す る塩酸ラロキシフェン

60mg

錠と外観上識別不能なフィルムコート錠 結合型エストロゲン

0.625mg

カプセル：結合型エストロゲン

0.625mg

を含有する錠剤（      ）を包含するカプセル剤

塩酸ラロキシフェンプラセボ錠：塩酸ラロキシフェンを含有しない塩 酸ラロキシフェン

60mg

錠と外観上識別不能なフィルムコート錠 結合型エストロゲンプラセボカプセル：結合型エストロゲンを含有し ない結合型エストロゲン0.625mgカプセルと外観上識別不能なカプセ ル剤

投与量及び投与期間： 投与量：

プラセボ、塩酸ラロキシフェン

60mg、150mg、結合型エストロゲン 0.625mg

のいずれかを

1

日

1

回経口投与した。

なお、すべての症例にカルシウムとして約

520mg/日の炭酸カルシウ

ムを補給した。

投与期間：

12

ヵ月

評価基準： 子宮に対する安全性：

子宮内膜生検−

ベースライン及び投与後

6、12

ヵ月時点に子宮内膜生検を実施し、子 宮上皮に対する塩酸ラロキシフェン投与の影響を検討した。生検標本 の評価は

2

種の方法で行った。

1） Blaustein

の女性生殖管の病理^{注 2)}で提唱され、世界保健機関（WHO）

が公認している子宮内膜の細胞病変の定性的診断カテゴリー分類

2）エストロゲン様作用の Grade

は、生検結果から得られる形態学的

特徴に基づいたエストロゲン様作用のスコアの合計により、生検標本 を以下の

4

段階に分類した^{注 3）、注 4）}。

Grade0

：エストロゲン様作用をほとんど又はまったく認めない典型的

な閉経後子宮内膜（総スコア

0〜3）、Grade1：エストロゲン様作用

注 2） Kurman RJ, editor, Blaustein’s Pathology of the Female Genital Tract, 4th ed, New York, Springer-Verlag, 367 – 437, 1994.

注 3） Glant M, Eisenhut C, Boss S, Draper M, A scale for assessing postmenopausal endometrial proliferation in response to potential or known selective estrogen receptor modulators [abstract], Am J Clin Path, 104, 341 – 342, 1995.

注 4） Boss SM, Huster WJ, Neild JA, Glant MD, Eisenhut CC, Draper MW., Effects of raloxifene hydrochloride on the endometrium of postmenopausal women, Am J Obstet Gynecol, 177(6), 1458 – 1464, 1997.

は明らかだが限定されている（総スコア

4〜6）、Grade2：明らかな

エストロゲン様作用（総スコア

7〜10）、Grade3：著明なエストロゲ

ン様作用（総スコア

11〜16）。

骨盤超音波診断−

ベースライン及び投与後

6、 12

ヵ月時点に生理食塩液注入超音波子宮 造影法（SIS）による経膣超音波診断（TVU）を実施し、子宮内膜に 対する塩酸ラロキシフェン投与の及ぼす作用を検討した。投与後

3

ヵ 月及び

9

ヵ月時点には

SIS

によらない骨盤

TVU

を実施した。

TVU

に よる評価は子宮の幅を三次元的（横断面、前後面及び長さ）に測定し、

子宮の総容積を求めて^{注 5）}実施した。子宮超音波造影図及び

SIS

の所 見は治験責任医師及び中央判定委員が読影した。規定された

TVU

に おいて子宮出血又は子宮内膜の肥厚を認めた症例は、治験実施計画書 に定めた婦人科検査の手順に従い更に評価した。

全般的安全性

すべての有害事象、一般臨床検査（血液生化学検査、血液学的検査、

尿検査）及び生理学的検査について検討した。少なくとも

1

件以上の 有害事象を発現した症例の割合を全般（何らかの有害事象を発現）及 び器官分類別に検討した。臨床検査値については、ベースラインから 最終観察時点までの平均変化量の推移、及びそのプラセボ群との差を 検討した。

観察、検査項目及び スケジュール：

表ト−115参照

統計解析法： 有効性の主解析変数は子宮内膜増殖症の有無とエストロゲン様作用の スコアであった。子宮内膜増殖症を有する患者の割合は実施医療機関 により調整した

Cochran-Mantel-Haenszel

検定により解析した。エ ストロゲン様作用のスコアの解析は実施医療機関をブロック因子とし た二元配置分散分析により実施した。

詳細な統計的手法については本概要ト−1.3.の項参照。

実施国と実施医療機関の 数：

3

ヵ国の治験責任医師

33

名による多施設治験 治験期間：    

年  月  日〜    年  月  日

注 5） Kedar RP, Bourne TH, Powles TJ, Collins WP, Ashley SE, Cosgrove DO, Campbell S, Effects of tamoxifen on uterus and ovaries of postmenopausal women in a randomised breast cancer prevention trial, Lancet, 343(8909), 1318 – 1321, 1994.

表ト−

115

観察、検査項目及びスケジュール

［ト−14試験 CSR 第3.9.章より作成］

    

  Visit 1 2 3 4 5 6

観察・検査項目観察・検査項目観察・検査項目 規定検査日観察・検査項目 規定検査日規定検査日(ヵ月規定検査日ヵ月ヵ月) ヵ月 投与開始前投与開始前 2222投与開始前投与開始前 〜〜〜〜52 日日日 日 0 3 6 9 12

体重, 血圧及び脈拍 ○ ○ ○ ○ ○ ○

身長 ○

既往歴 ○

理学的検査 ○

WHQ ○ ○ ○ ○ ○

閉経前後症状評価 ○ ○ ○ ○ ○

有害事象報告の記録 ○ ○ ○ ○ ○

婦人科検査 ○ ○ ○

膣生検 ○ ○ ○

骨盤TVU ○ ○

骨盤TVU & SIS ○ ○ ○

子宮内膜生検 ○ ○ ○

血液学的検査, 血液生化学的検査, 尿検査 ○ ○ ○

その他のスクリーニング時臨床検査 ○

血漿中薬物濃度 ○ ○ ○

大腿骨頸部及び腰椎骨密度 (DXA) ○

側胸・腰椎X線 ○

マンモグラム ○ ○a

ECG ○

症例番号割り付け ○

無作為割り付け ○

投薬 ←→

a Visit6におけるマンモグラムは任意とした。

b Women's Health Questionnaire: 閉経前後の女性に対するQOL評価 注意：各検査の内容についてはト−14試験 CSR 第3.9.章参照

ドキュメント内 BMD E max BMD (%) Emax Emax Effect = E γ E max Css, B 0 + [ γ γ EC50 + Css, B ] E0 BMD Emax Css,B EC50 Emax 50γ (ページ 37-41)