有効性の結果 1. 血清脂質

表ト−140に血清脂質のベースラインからの変化量及び変化率の中央値を示した。また、表ト−141 に血清脂質検査項目における各実薬群と

Placebo

群間、及び

RLX

群と

HRT

群間の対比較の結果を示 した。図ト−50に主要な

4

種類の血清脂質検査項目（総コレステロール、LDL-C、HDL-C及び中性 脂肪）のベースラインから最終観察時点までの変化率の中央値の推移を示した。

ベースラインから最終観察時点までの変化量の中央値を分析したところ、RLX060群及び

RLX120

群は

Placebo

群と比較して総コレステロール、LDL-C、LDL-C/HDL-C比及び

Lp（a）が有意に低下

していた（二元配置分散分析［要因：投与薬剤、実施医療機関］における

LSD、データ変換の有無と

変換方法については表ト−140の下参照、以下同じ。総コレステロール、LDL-C、LDL-C/HDL-C比 は

Placebo

群 vs. RLX060群、Placebo群 vs. RLX120群ともに

p<0.001、Lp（a）は Placebo

群 vs.

RLX060

群： p=0.004、Placebo群 vs. RLX120群： p=0.025、

CSR 表 6.6., 6.12., 6.15., 6.30.参照）。

RLX120

群と

Placebo

群を対比較したところ、アポリポ蛋白

A

1は有意に上昇し（p=0.001：

CSR 表 6.33.

参照）、アポリポ蛋白

B

は有意に低下していた（p<0.001：CSR 表

6.36.参照）。HDL-C

の群内比較 において、RLX060群では変化がなく、RLX120群は上昇し、また、HDL-C2は両

RLX

群で上昇し、

Placebo

群との間に有意差が認められた（Placebo群 vs. RLX060群：

p=0.009、 Placebo

群 vs. RLX120 群： p=0.005：CSR 表

6.24.参照）。HRT

群において、HDL-C及び中性脂肪が

Placebo

群と比較して 有意に上昇していた（いずれも

p<0.001：CSR 表 6.9., 6.18.参照）ことを除き、RLX

群と同様の結果 が認められた。

HRT

群との対比較では総コレステロール（RLX060群 vs. HRT群： p=0.452、RLX120群 vs. HRT 群： p=0.411：CSR 表

6.6.参照）や LDL-C（RLX060

群 vs. HRT群： p=0.080、RLX120群 vs. HRT 群： p=0.110：CSR 表

6.12.参照）、 VLDL-C

（RLX060群 vs. HRT群： p=0.377、

RLX120

群 vs. HRT 群： p=0.216：CSR 表

6.21.参照）の変化に両 RLX

群と

HRT

群との間において有意差は認められな かった。アポリポ蛋白

B

及び中性脂肪に関しては、RLX群では

HRT

群より優れたプロファイルを示 した。一方、LDL-C/HDL-C比、HDL-C2、Lp（a）及びアポリポ蛋白

A

1に関しては両

RLX

群と比較 して

HRT

群の方が優れたプロファイルを示した。

表ト−

140

  血清脂質のベースラインから最終観察時点までの変化量及び変化率の中央値

［ト−15試験 CSR 表6.5.〜6.38.より作成］

投与群 投与群 投与群

投与群 Overall 検査項目検査項目検査項目 検査項目 Placebo RLX060 RLX120 HRT p値値値値e

総コレステロール na 88 84 92 78

(mmol/L) ベースライン中央値 5.79 5.90 5.75 5.74 変化量の中央値 0.05 -0.38bc -0.40bc -0.30bc ＜0.001 変化率の中央値 0.91 -6.55bc -6.68bc -4.43bc ＜0.001

HDL-C na 88 84 92 78

(mmol/L) ベースライン中央値 1.34 1.37 1.38 1.33 変化量の中央値 0.01 0.01d 0.05bd 0.14bc ＜0.001 変化率の中央値 0.89 0.66d 3.89bd 10.58bc ＜0.001

LDL-C na 87 84 91 77

(mmol/L) ベースライン中央値 3.92 3.91 3.75 3.83 変化量の中央値 0.04 -0.37bc -0.43bc -0.48bc ＜0.001 変化率の中央値 1.03 -10.93bc -11.36bc -12.70bc ＜0.001

LDL-C/HDL-C比 na 87 84 91 77

ベースライン中央値 2.92 2.76 2.78 2.84 変化量の中央値 -0.02 -0.26bcd -0.33bcd -0.53bc ＜0.001 変化率の中央値 -0.47 -10.42bcd -13.29bcd -20.92bc ＜0.001

中性脂肪 na 88 84 92 78

(mmol/L) ベースライン中央値 1.04 1.10 1.08 1.12 変化量の中央値 -0.01 -0.05d -0.01d 0.19bc ＜0.001 変化率の中央値 -0.27 -4.14d -0.47d 20.00bc ＜0.001

VLDL-C na 88 84 92 78

(mmol/L) ベースライン中央値 1.19 1.16 1.11 1.27 変化量の中央値 0.00 -0.08 -0.08c 0.01 0.155 変化率の中央値 0.00 -5.24 -7.74 0.64 0.616

HDL-C2 na 88 84 91 78

(mmol/L) ベースライン中央値 0.34 0.34 0.34 0.31 変化量の中央値 0.00 0.03bcd 0.03bcd 0.10bc ＜0.001 変化率の中央値 0.00 15.39bd 16.67b 33.33bc 0.025

HDL-C3 na 88 84 91 78

(mmol/L) ベースライン中央値 0.98 1.03 0.98 0.97 変化量の中央値 0.00 -0.03cd 0.00 0.03 0.028 変化率の中央値 0.00 -2.54cd 0.00 2.74 0.024

Lp(a) na 74 60 64 52

(g/L) ベースライン中央値 0.29 0.25 0.31 0.22

変化量の中央値 0.01 -0.01bcd -0.01cd -0.03bc ＜0.001 変化率の中央値 3.32 -4.06bcd -4.28cd -16.31bc ＜0.001

アポリポ蛋白 A1 na 88 84 92 78

(mmol/L) ベースライン中央値 1.52 1.58 1.56 1.53 変化量の中央値 -0.01 0.04d 0.07bcd 0.18bc ＜0.001 変化率の中央値 -0.61 2.14d 4.49bcd 11.56bc ＜0.001

アポリポ蛋白B na 88 84 91 78

(mmol/L) ベースライン中央値 1.45 1.41 1.28 1.39 変化量の中央値 -0.01 -0.12bcd -0.10bc -0.06 ＜0.001 変化率の中央値 -0.23 -8.84bcd -8.64bc -3.63 ＜0.001 有意水準：5%

a ベースライン及び投与後に1回以上血清脂質の測定を実施した症例数 b p≦0.05、符号付き順位検定

c p≦0.05、Placebo群との対比較（二元配置分散分析におけるLSD）

d p≦0.05、RLX060群或はRLX120群とHRT群との対比較（二元配置分散分析におけるLSD）

e 二元配置分散分析（要因：投与薬剤、実施医療機関）、データ変換の有無と変換方法については下記参照

参考：測定項目別データ変換方法［ト−15試験 CSR 表4.1.より作成］

主要評価項目 主要評価項目主要評価項目

主要評価項目 副次的解析副次的解析 副次的解析副次的解析

Variable ベースラインからの変化量ベースラインからの変化量 ベースラインからの変化量ベースラインからの変化量 最終観察時点における実測値最終観察時点における実測値最終観察時点における実測値最終観察時点における実測値 ベースラインからの変化率ベースラインからの変化率ベースラインからの変化率ベースラインからの変化率 総コレステロール, LDL-C,

LDL-C/HDL-C比 ベキ変換（2/3乗）a ベキ変換（1/4乗）b 順位変換 HDL-C, アポリポ蛋白A1 ベキ変換（2/3乗）a ベキ変換（1/4乗）b ベキ変換（2/3乗）a 中性脂肪 ベキ変換（2/3乗）a ベキ変換（-1/4乗）c ベキ変換（2/3乗）a VLDL-C 順位変換 ベキ変換（平方根） ベキ変換（-2/3乗）d HDL-C2 順位変換 ベキ変換（1/4乗）b ベキ変換（-2/3乗）d

HDL-C3 順位変換 無変換 ベキ変換（2/3乗）a

Lp(a) ベキ変換（2/3乗）a 順位変換 順位変換

a 元の変数をXとした時の分析変数X^2/3 b 元の変数をXとした時の分析変数X^2/3 c元の変数をXとした時の分析変数X^(-1/4) d 元の変数をXとした時の分析変数X⁽-^2/3)

表ト−

141

血清脂質検査項目の群間比較の概要

［ト−15試験 CSR 表6.4.］

ベースラインから最終観察時までの変化 ベースラインから最終観察時までの変化 ベースラインから最終観察時までの変化 ベースラインから最終観察時までの変化 血清脂質血清脂質

血清脂質血清脂質 RLX060 RLX120 HRT

総コレステロール ↓a ↓a ↓a

HDL-C ↓b ↓b ↑a

LDL-C ↓a ↓a ↓a

LDL-C/HDL-C比 ↓a, ↑b ↓a, ↑b ↓a

中性脂肪 ↓b ↓b ↑a

VLDL-C -- -- --

HDL-C2 ↑a, ↓b ↑a, ↓b ↑a

HDL-C3 ↓a, ↓b -- --

Lp(a) ↓a, ↑b ↓a, ↑b ↓a

アポリポ蛋白 A1 ↓b ↑a, ↓b ↑a

アポリポ蛋白 B ↓a, ↓b ↓a --

↓a Placebo群より有意に低下（p≦0.05）

↑a Placebo群より有意に上昇（p≦0.05）

↓b HRT群より有意に低下（p≦0.05）

↑b HRT群より有意に上昇（p≦0.05）

-- 有意差なし。

注 CEMPACC：持続併用ホルモン補充療法群（HRT）

* p≦0.05、時点ごとのPlacebo群と対比較（二元配置分散分析［要因：投与薬剤、実施医療機関］に

おけるLSD、データの変換については表ト−130の参考参照）

図ト−

50

  主要血清脂質検査項目の変化率の中央値の推移

［ト−15試験 CSR 図6.1.、6.3.、6.5.及び6.9.より編集］

Total Cholesterol (mmol/L)

Percentage Change from Baseline (Median with One Standard Error)

CEMPACC PLACEBO RLX060 RLX120

Median

-8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3

Months on Study Drug

0 3 6

*

*

*

*

*

*

*

*

* ***

*

*

* ***

LDL Cholesterol(mmol/L)

Percentage Change from Baseline (Median with One Standard Error)

CEMPACC PLACEBO RLX060 RLX120

Median

-14 -13 -12 -11 -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4

Months on Study Drug

0 3 6

*

*

* ***

*

*

**** ***

*

*

*

HDL Cholesterol(mmol/L)

Percentage Change from Baseline (Median with One Standard Error)

CEMPACC PLACEBO RLX060 RLX120

Median

-2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Months on Study Drug

0 3 6

*

*

*

*

*

*

*

*

*

Triglycerides(mmol/L)

Percentage Change from Baseline (Median with One Standard Error)

CEMPACC PLACEBO RLX060 RLX120

Median

-10 0 10 20 30

Months on Study Drug

0 3 6

*

*

* ***

5.5.1.5.2. 血液凝固マーカー

表ト−142に血液凝固マーカーのベースラインからの変化量及び変化率の中央値を、表ト−143に血 液凝固マーカーにおける各実薬群と

Placebo

群間及び

RLX

群と

HRT

群間の対比較の結果を示した。

また、図ト−51に

4

種類の血液凝固マーカーのベースラインから最終観察時点までの変化率の中央値 の推移を示した。

ベースラインから最終観察時点までの変化量の中央値を解析したところ、両

RLX

群では

Placebo

群 や

HRT

群と比較してフィブリノーゲンが有意に低下していた（順位変換後の二元配置分散分析［要因：

投与薬剤、実施医療機関］における

LSD、以下同じ。全て p<0.001：CSR 表 6.49.参照）。一方、HRT

群では

Placebo

群や両

RLX

群と比較して

PAI-1

が有意に低下していた（いずれも

p<0.001：CSR 表 6.53.参照）。また、F

1＋2及び

FPA

については投与群間に有意差は認められなかった。

表ト−

142

  血液凝固マーカーのベースラインから最終観察時点までの変化量及び変化率の中央値

［ト−15試験 CSR 表6.40.、6.41.、6.43.、6.45.、6.47.、6.49.、6.51.、6.53.、6.55.より作成］

投与群 投与群投与群

投与群 Overall

血液凝固マーカー血液凝固マーカー血液凝固マーカー 血液凝固マーカー Placebo RLX060 RLX120 HRT p値値値値e

F1+2 (nmol/L) na 90 82 92 77

ベースライン中央値 1.37 1.41 1.52 1.42 変化量の中央値 -0.04 0.03 0.03 0.23b 0.588 変化率の中央値 -2.70 2.40 1.40 15.99b 0.485

FPA (ng/mL) na 83 76 85 68

ベースライン中央値 5.73 5.89 5.37 5.43 変化量の中央値 0.47b 0.40 0.44 0.79b 0.933 変化率の中央値 13.34b 8.78 8.81 16.14b 0.976

フィブリノーゲン (g/L) na 90 84 92 83

ベースライン中央値 3.55 3.34 3.42 3.46 変化量の中央値 -0.07 -0.42bcd -0.46bcd -0.10 <0.001 変化率の中央値 -2.05 -12.18bcd -13.50bcd -2.82 <0.001

PAI-1 (µ/mL) na 90 84 93 82

ベースライン中央値 6.58 6.13 6.20 6.48 変化量の中央値 -0.68 -0.13d -0.15d -1.68bc <0.001 変化率の中央値 -9.45 -2.13d -2.38d -29.02bc <0.001 有意水準：5%

a ベースライン及び投与後に1回以上血液凝固マーカーの測定を実施した症例数

b p≦0.05、符号付き順位検定

c p≦0.05、Placebo群との対比較（順位変後 [F1+2はベキ変換（-2/3乗）] 後の二元配置分散分析におけるLSD）

d p≦0.05、RLX060群或はRLX120群とHRT群との対比較（順位変換 [F1+2はベキ変換（-2/3乗）] 後の二元配置分散分析 におけるLSD）

e 順位変換 [F1+2はベキ変換（-2/3乗）] 後の二元配置分散分析（要因：投与薬剤、実施医療機関）

表ト−

143

  血液凝固マーカーの群間比較の概要

［ト−15試験 CSR 表6.39.］

ベースラインから最終観察時点までの変化 ベースラインから最終観察時点までの変化ベースラインから最終観察時点までの変化 ベースラインから最終観察時点までの変化 血清脂質血清脂質

血清脂質血清脂質 RLX060 RLX120 HRT

F1+2 (nmol/L) -- -- --

FPA -- -- --

フィブリノーゲン ↓a, ↓b ↓a, ↓b --

PAI-1 ↑b ↑b ↓a

↓a Placebo群より有意に低下（p≦0.05）

↑a Placebo群より有意に上昇（p≦0.05）

↓b HRT群より有意に低下（p≦0.05）

↑b HRT群より有意に上昇（p≦0.05）

-- 有意差なし。

注 CEMPACC：持続併用ホルモン補充療法群（HRT）

* p≦0.05、時点ごとのPlacebo群との対比較（順位変換 [F1+2はベキ変換（-2/3乗）] 後の二元配置分散分析

［要因：投与薬剤、実施医療機関］におけるLSD）

図ト−

51

  血液凝固マーカーの変化率の中央値の推移

［ト−15試験 CSR 図6.23.、6.25.、6.27.、6.29.から編集］

5.5.1.6. 安全性の結果

ドキュメント内 BMD E max BMD (%) Emax Emax Effect = E γ E max Css, B 0 + [ γ γ EC50 + Css, B ] E0 BMD Emax Css,B EC50 Emax 50γ (ページ 72-78)