安全性の結果 1. 重篤な有害事象

表ト−125に重篤な有害事象の発現率を全般（何らかの有害事象を発現）及び器官分類別に示した。

また、資料ト−44にすべての重篤な有害事象を器官分類別に示した。

全

415

例のうち合計

17

例（4.1％）に重篤な有害事象が発現したが、投与群間に有意差は認められ なかった。また、個別症状の発現率に投与群間で有意差は認められなかった（資料ト−44）。なお、

治験期間中の死亡例は認められなかった。

SIS(Total) Thickness (mm)

Mean Change from Baseline (Mean with One Standard Error)

CE625 PLACEBO RLX060 RLX150

Mean Change

-1 0 1 2 3 4 5 6

Months on Study Drug

0 3 6 9 12

*

*

*

*

*

*

表ト−

125

  重篤な有害事象の全般及び器官分類別の発現率

［ト−14試験 表7.1.を編集］

Placebo RLX060 RLX150 CE625

器官分類器官分類器官分類器官分類 N=109 N=101 N=105 N=100 p値値値値a 全般全般全般全般 4 (3.7%) 4 (4.0%) 5 (4.8%) 4 (4.0%) 0.981 全身系 2 (1.8%) 2 (2.0%) 3 (2.9%) 4 (4.0%) 0.758 心血管系 1 (0.9%) 1 (1.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) --- 消化器系 1 (0.9%) 1 (1.0%) 0 (0.0%) 1 (1.0%) --- 血液及びリンパ系 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (1.0%) 0 (0.0%) --- 神経系 0 (0.0%) 1 (1.0%) 1 (1.0%) 0 (0.0%) --- 呼吸器系 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (2.0%) --- 皮膚・皮膚付属器官 2 (1.8%) 1 (1.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) --- 特殊感覚器官 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (1.0%) 0 (0.0%) --- 泌尿生殖器系 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (1.0%) 0 (0.0%) ----

有意水準：5%

a χ²検定

5.4.2.6.2. 有害事象による中止

資料ト−45に有害事象のために治験を中止した症例について器官分類別に示した。

全

415

例のうち、合計

32

例（7.7％：Placebo群

8

例［7.3％］、

RLX060

群

8

例［7.9％］、

RLX150

群

8

例［7.6％］及び

CE625

群

8

例［8.0％］）が有害事象のために治験を中止した。全般及び個別症 状による中止の割合に投与群間で有意差は認められなかった。

5.4.2.6.3. 有害事象

表ト−126に有害事象の発現率を全般及び器官分類別に示した。また、器官分類別に有害事象の個 別症状を資料ト−46に示した。

全

415

例のうち

333

例（80.2％）に有害事象が発現したが、これらの有害事象の全般発現率に投与 群間で有意差は認められなかった。

器官分類別には泌尿生殖器系において投与群間に有意差が認められ、CE625群は他の投与群の約

2

倍の発現率を示した。泌尿生殖器系の個別症状では、膣出血、乳房痛、子宮内膜増殖症、帯下、及び 子宮内膜疾患で投与群間に有意差が認められ、CE625群における発現率が他の投与群に比べて高かっ た（資料ト−46）。

また、器官分類別では有意差を認めないものの、個別症状の頭痛で投与群間に有意差が認められ（資 料ト−46）、

RLX150

群及び

CE625

群と比較して

RLX060

群で有意に発現率が高かった（各々p=0.014 及び

0.040：CSR 第 7.1.4.1.節参照）。しかし、本事象による中止例は Placebo

群の

1

例（0.9%）の みであり（資料ト−45）、いずれの群においても重篤な有害事象としては報告されなかった。

更に個別症状の腹痛、骨盤痛と呼吸困難で投与群間に有意差が認められ（資料ト−46）、CE625群 で発現率が高かった。

表ト−

126

  有害事象の全般及び器官分類別の発現率

［ト−14試験 CSR CRT ト−14試験.Tを編集］

Placebo RLX060 RLX150 CE625

器官分類 器官分類 器官分類

器官分類 N=109 N=101 N=105 N=100 p-値値値値a 全般全般

全般全般 86 (78.9%) 74 (73.3%) 91 (86.7%) 82 (82.0%) 0.104

全身系 53 (48.6%) 48 (47.5%) 58 (55.2%) 62 (62.0%) 0.138

心血管系 15 (13.8%) 15 (14.9%) 22 (21.0%) 12 (12.0%) 0.306 消化器系 23 (21.1%) 22 (21.8%) 25 (23.8%) 24 (24.0%) 0.945 内分泌系 0 (0.0%) 2 (2.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0.100 血液及びリンパ系 1 (0.9%) 1 (1.0%) 4 (3.8%) 2 (2.0%) 0.387 代謝及び栄養障害 7 (6.4%) 13 (12.9%) 6 (5.7%) 8 (8.0%) 0.235 筋骨格系 10 (9.2%) 15 (14.9%) 15 (14.3%) 15 (15.0%) 0.539

神経系 23 (21.1%) 19 (18.8%) 19 (18.1%) 27 (27.0%) 0.397

呼吸器系 25 (22.9%) 28 (27.7%) 24 (22.9%) 28 (28.0%) 0.717 皮膚・皮膚付属器官 11 (10.1%) 9 (8.9%) 19 (18.1%) 17 (17.0%) 0.119 特殊感覚器官 3 (2.8%) 3 (3.0%) 6 (5.7%) 4 (4.0%) 0.669 泌尿生殖器系 31 (28.4%) 27 (26.7%) 32 (30.5%) 59 (59.0%) <0.001

有意水準：5%

a χ²検定

5.4.2.6.4. 臨床検査

表ト−127及び表ト−128に安全性に関する臨床検査項目（血液生化学検査、肝機能関連血液生化学 検査及び血液学的検査）を示した。

アルカリホスファターゼにおいて投与群間に有意差が認められ、

Placebo

群に比べ

3

実薬群で有意な 低下が認められた（二元配置分散分析［要因：投与薬剤、実施医療機関］における

LSD、以下他に記

載がなければ同じ。いずれも

p<0.001）。また、カルシウム及び無機リンにおいても投与群間に有意

差が認められ、Placebo群に比べ

RLX150

群及び

CE625

群で有意な低下が認められた（カルシウム

［Placebo群

vs. RLX150

群：

p=0.010、 Placebo

群

vs. CE625

群：

p<0.001］

、無機リン［ともに

p<0.001］

）。

CE625

群におけるこれら

3

項目の低下は、RLX060群と比較して有意であった（アルカリホスファタ

ーゼ：p=0.041、カルシウム：p=0.039、無機リン：p<0.001）。なお、これらの変動はエストロゲン や他の骨吸収抑制剤でも認められており、骨吸収抑制作用によるものと考えられた。

総蛋白において投与群間に有意差が認められ、

Placebo

群に比べ

RLX150

群及び

CE625

群で有意な 低下が認められた（Placebo群

vs. RLX150

群：p=0.007、Placebo群

vs. CE625

群：p=0.027）。ア ルブミンにおいて投与群間に有意差が認められ、

Placebo

群に比べ

3

実薬群で有意な低下が認められた

（Placebo群

vs. RLX060

群：p=0.002、Placebo群

vs. RLX150

群：p<0.001、Placebo群

vs. CE625

群：p<0.001）。更に

CE625

群におけるアルブミンの低下は

RLX060

群及び

RLX150

群と比較しても 有意差を認めた（Placebo群

vs. RLX060

群：p=0.009、Placebo群

vs. RLX150

群：p=0.019）。これ らの低下はエストロゲン様作用による血漿容積の増加と関連していると考えられた。

尿素窒素において、CE625群では低下、RLX060群では上昇が認められ、ベースラインからの変化 量に

CE625

群と

RLX060

群の間に有意差（p=0.041）が認められたものの、RLX060群における変化 はベースラインに比べ有意な変化ではなく（1標本

t

検定、p=0.187）、また変化量に

Placebo

群との 間に有意差は認められなかった（p=0.150）。

総コレステロールにおいて投与群間に有意差が認められ、Placebo群に比べ両

RLX

群で有意な低下 が認められた（Placebo群 vs. RLX060群： p=0.029、Placebo群 vs. RLX150群： p=0.003）。

AST

（SGOT）及び

ALT

（SGPT）において

CE625

群に比べ

RLX150

群で有意な上昇を認めたが（AST：

p=0.024、ALT：p=0.044）、これらはベースラインに比べ有意な変化ではなく（1

標本

t

検定、AST

［ RLX150群 ：

p=0.066、 CE625

群：

p=0.594 ］、 ALT

［ RLX150群：

p=0.240、 CE625

群：

p=0.208 ］）、

また変化量に

Placebo

群との間に有意差は認められなかった（ AST［ Placebo群

vs. RLX150群： p=0.080、

Placebo

群

vs. CE625

群：

p=0.574 ］、 ALT

［ Placebo群

vs. RLX150

群：

p=0.241、 Placebo

群

vs. CE625

群：p=0.383 ］）。

総ビリルビンにおいて投与群間に有意差が認められ、

Placebo

群に比べ

3

実薬群で有意な低下が認め られた（いずれも

p<0.001）。

ナトリウムにおいて投与群間に有意差が認められ、CE625群に比べ

Placebo

群で有意な上昇が認め られた（p=0.024）。また、RLX060群及び

RLX150

群では

CE625

群と比較して有意な上昇が認めら れたが（RLX060群

vs. CE625

群：p=0.006、RLX150群

vs. CE625

群：p<0.001）、Placebo群との 有意差は認められなかった（Placebo群

vs. RLX060群： p=0.577、 Placebo

群

vs. RLX150

群：

p=0.110）

。 また、塩素においては

Placebo

群及び

CE625

群に比べ

RLX150

群で有意な上昇を認めたが（Placebo 群

vs. RLX150

群：p=0.045、CE625群

vs. RLX150

群：p=0.013）、認められた変動は小さかった。

赤血球数において投与群間に有意差が認められ、

Placebo

群に比べ

RLX150

群及び

CE625

群で有意 な低下が認められた（Placebo群

vs. RLX150

群：p=0.026、Placebo群

vs. CE625

群：p=0.006）。

また、平均赤血球血ヘモグロビン量（MCH）において

Placebo

群に比べ

CE625

群で有意な上昇が

（p=0.029）、白血球分画のリンパ球数において

Placebo

群に比べ

RLX060

群で有意な上昇（p=0.048）

が認められた。これらの変動も小さく臨床的には有意ではないと考えられた（CSR 表

7.32.~33.参照）。

表ト−

127

  血液生化学検査及び肝機能関連血液生化学検査の ベースラインから最終観察時点までの平均変化量

［ト−14試験 表7.32.及び表7.33.から作成］

投与群 投与群 投与群

投与群 Overall 臨床検査項目

臨床検査項目臨床検査項目

臨床検査項目 Placebo RLX060 RLX150 CE625 p値値値値

アルカリホスファターゼ（U/L） na 98 88 97 88

ベースライン平均値 71.633 72.625 75.619 72.705 0.512 平均変化量 -0.755 -8.000bcd -12.237bd -11.614bd <0.001

クレアチンキナーゼ（U/L） na 98 88 97 88

ベースライン平均値 108.929 92.807b 94.340 102.841 0.147 平均変化量 -1.469 3.818 0.680 -12.466d 0.282

尿素窒素（mmol/L） na 98 88 97 88

ベースライン平均値 5.070 4.853 4.672b 4.792 0.168 平均変化量 -0.076 0.168c -0.072 -0.215 0.224

クレアチニン（µmol/L） na 98 88 97 88

ベースライン平均値 90.092 89.669 89.248 89.094 0.911 平均変化量 0.240 -0.095 -0.995 -0.129 0.797

カルシウム（mmol/L） na 98 88 97 88

ベースライン平均値 2.328 2.328 2.335 2.338 0.905 平均変化量 0.001 -0.029cd -0.041bd -0.066bd 0.001

無機リン（mmol/L） na 98 88 97 88

ベースライン平均値 1.242 1.243 1.266c 1.218 0.099 平均変化量 -0.028 -0.051cd -0.100bd -0.135bd <0.001

空腹時血糖（mmol/L） na 98 88 97 88

ベースライン平均値 5.035 5.001 5.064 4.979 0.677 平均変化量 0.099 0.132d -0.001 0.033 0.443

尿酸（µmol/L） na 98 88 97 88

ベースライン平均値 278.941 281.828 281.040 269.378 0.566 平均変化量 -2.174 -7.916 -6.261 -7.189 0.795

AST (SGOT)（U/L） na 98 88 97 88

ベースライン平均値 21.694 22.080 22.701 21.727 0.646 平均変化量 0.316 0.716 2.433c -0.352 0.128

ALT (SGPT)（U/L） na 98 88 97 88

ベースライン平均値 19.735 20.477 22.320 19.795 0.269 平均変化量 0.357 -0.864 2.990c -1.591 0.200

GGT（U/L） na 98 88 97 88

ベースライン平均値 22.459 22.682 26.155 23.557 0.591 平均変化量 0.490 -2.386d -2.990 -3.330 0.289

総ビリルビン（µmol/L） na 98 88 97 88

ベースライン平均値 9.742 10.007 10.142 9.655 0.859 平均変化量 0.329 -1.569bd -1.875bd -1.248bd <0.001

総蛋白（g/L） na 98 88 97 88

ベースライン平均値 72.255 71.955 73.361 73.125 0.066 平均変化量 -0.449 -1.466d -1.959bd -1.761bd 0.036

アルブミン（g/L） na 98 88 97 88

ベースライン平均値 42.714 42.284 42.608 42.477 0.679 平均変化量 0.041 -1.182bcd -1.340bcd -2.261bd <0.001

表ト−

127

  血液生化学検査及び肝機能関連血液生化学検査の ベースラインから最終観察時点までの平均変化量（結び）

［ト−14試験 表7.32.及び表7.33.から作成］

投与群 投与群 投与群

投与群 Overall 臨床検査項目臨床検査項目臨床検査項目 臨床検査項目 Placebo RLX060 RLX150 CE625 p値値値値e

ナトリウム（mmol/L） na 98 88 97 86

ベースライン平均値 139.337 139.125 139.124 139.023 0.776 平均変化量 1.592d 1.841cd 2.289cd 0.593bd 0.002

カリウム（mmol/L） na 97 88 97 86

ベースライン平均値 4.202 4.228 4.211 4.205 0.980 平均変化量 0.030 0.014 0.082 -0.028 0.277

塩素（mmol/L） na 98 88 97 86

ベースライン平均値 104.439 104.580c 104.227 103.616 0.180 平均変化量 0.551 1.068d 1.536bcd 0.244 0.054

総コレステロール（mmol/L）na 97 88 97 87

ベースライン平均値 5.722 5.964 5.956 6.158b 0.045 平均変化量 -0.187d -0.407bd -0.483bd -0.343d 0.021 有意水準：5%

a ベースライン及び投与後に少なくとも1回の測定を実施した症例数

b p≦0.05、Placebo群との対比較（二元配置分散分析におけるLSD）

c p≦0.05、CE625群との対比較（二元配置分散分析におけるLSD）

d p≦0.05、1標本t検定

e 二元配置分散分析（要因：投与薬剤、実施医療機関）

表ト−

128

  血液学的検査のベースラインから最終観察時点までの変化量

［ト−14試験 表7.32.及び表7.33.から作成］

投与群投与群

投与群投与群 Overall 臨床検査項目臨床検査項目臨床検査項目 臨床検査項目 Placebo RLX060 RLX150 CE625 p値値値値e

ヘマトクリット値 na 96 88 96 85

（acutual count） ベースライン平均値 0.413 0.411 0.404b 0.409 0.143 平均変化量 0.006d 0.001 0.004 0.000 0.428

ヘモグロビン na 98 88 97 87

（mmol/L） ベースライン平均値 8.631 8.522 8.500 8.563 0.351 平均変化量 -0.040 -0.104d -0.143d -0.158d 0.313

赤血球数 na 98 88 97 87

（×10¹²/L） ベースライン平均値 4.576 4.515 4.556 4.539 0.678 平均変化量 -0.023 -0.078d -0.103bd -0.128bd 0.037

平均赤血球ヘモグロビン濃度 na 96 88 96 85

（mmol/L） ベースライン平均値 20.979 20.842 21.062 20.973 0.351 平均変化量 -0.436d -0.269d -0.494d -0.340d 0.348

平均赤血球ヘモグロビン量 na 98 88 97 87

（fmol） ベースライン平均値 1.894 1.896 1.877 1.895 0.560 平均変化量 0.003 0.004 0.014d 0.021bd 0.114

平均赤血球容積 na 96 88 96 85

（fL） ベースライン平均値 90.354 91.136 89.219 90.541 0.076 平均変化量 1.948d 1.682d 2.719d 2.518d 0.205

白血球数 na 98 88 97 87

（×10⁹/L） ベースライン平均値 5.881 6.123 6.049 6.058 0.863 平均変化量 -0.083 0.167 0.159 -0.095 0.530

白血球分画 na 97 88 97 86

（好中球［分葉核球］） ベースライン平均値 3.429 3.626 3.575 3.539 0.841

（×10⁹/L） 平均変化量 0.012 0.143 0.085 -0.011 0.856

白血球分画 na 97 88 97 86

（リンパ球） ベースライン平均値 1.918 1.921 1.957 1.932 0.966

（×10⁹/L） 平均変化量 -0.068 0.061b 0.050 -0.033 0.150

白血球分画 na 97 88 97 86

（単球） ベースライン平均値 0.364 0.388 0.353 0.388 0.236

（×10⁹/L） 平均変化量 -0.004 -0.012 0.013 -0.026 0.316

白血球分画 na 97 88 97 86

（好酸球） ベースライン平均値 0.115 0.134 0.120 0.138 0.539

（×10⁹/L） 平均変化量 -0.002 -0.021 0.010 -0.015 0.333

白血球分画 na 97 88 97 86

（好塩基球） ベースライン平均値 0.050 0.053 0.046c 0.054 0.082

（×10⁹/L） 平均変化量 -0.007d -0.003 -0.001 -0.007d 0.128

血小板数 n a 97 88 97 87

（×10⁹/L） ベースライン平均値 268.237 266.523 262.732c 281.816 0.180 平均変化量 -4.010 -10.443d -11.124d -6.736 0.463 有意水準：5%

a ベースライン及び投与後に少なくとも1回の測定を実施した症例数

b p≦0.05、Placebo群との対比較（二元配置分散分析におけるLSD）

c p≦0.05、CE625群との対比較（二元配置分散分析におけるLSD）

d p≦0.05、1標本t検定

e 二元配置分散分析（要因：投与薬剤、実施医療機関）

ドキュメント内 BMD E max BMD (%) Emax Emax Effect = E γ E max Css, B 0 + [ γ γ EC50 + Css, B ] E0 BMD Emax Css,B EC50 Emax 50γ (ページ 51-58)