安全性の結果 1. 重篤な有害事象

注 CEMPACC：持続併用ホルモン補充療法群（HRT）

* p≦0.05、時点ごとのPlacebo群との対比較（順位変換 [F1+2はベキ変換（-2/3乗）] 後の二元配置分散分析

［要因：投与薬剤、実施医療機関］におけるLSD）

図ト−

51

  血液凝固マーカーの変化率の中央値の推移

［ト−15試験 CSR 図6.23.、6.25.、6.27.、6.29.から編集］

5.5.1.6. 安全性の結果

5.5.1.6.2. 有害事象による中止

資料ト−48に有害事象のために中止した全例について示した。

全

390

例のうち

39

例（10.0％：Placebo群

7

例［7.1％］、RLX060群

6

例［6.3％］、RLX120群

7

例［6.9％］、HRT群

19

例［19.8％］）が有害事象により治験を中止した。HRT群において有害事 象による中止率が有意に高く（Fisherの直接確立計算法、Placebo群

vs. HRT

群：p=0.011、RLX060 群

vs. HRT

群：p=0.008、RLX120群

vs. HRT

群：p=0.010）、個別症状としては膣出血による中止 率が有意に高かった（資料ト−48）。

5.5.1.6.3. 有害事象

表ト−145に有害事象の発現率を全般及び器官分類別に示した。また、器官分類別に有害事象の個 別症状を資料ト−49に示した。

全

390

例のうち

301

例（77.2％：Placebo群

67

例［68.4％］、

RLX060

群

71

例［74.7％］、

RLX120

群

77

例［76.2％］及び

HRT

群

86

例［89.6％］）に有害事象が発現した。有害事象の全般発現率に投 与群間で有意差が認められ、HRT群での発現率が最も高く、Placebo群が最も低かった。

器官分類別には代謝・栄養疾患に投与群間で有意差が認められ、

RLX120

群と

HRT

群で発現率が高 かった。個別症状では、体重増加の発現率が

RLX120

群と

HRT

群で、浮腫の発現率が

HRT

群で高か ったが、投与群間に有意差は認められなかった（資料ト−49）。

また、泌尿生殖器系でも投与群間に有意差が認められ、HRT群では他の投与群と比較して発現率が

3

〜4倍高かった。個別症状では乳房痛（χ²検定、いずれも

p<0.001）、膣出血（χ

²検定、いずれも

p<0.001）

及び月経異常（Fisherの直接確率計算法、Placebo群

vs. HRT

群：p=0.003、RLX060群

vs. HRT

群：

p=0.005、RLX120

群

vs. HRT

群：p=0.004）の発現率が

HRT

群で有意に高かった（資料ト−49）。

器官分類別で有意差を認めないものの個別症状として、頭痛、腹痛、背部痛、アレルギー反応、血 管拡張、鼓腸及び関節炎で投与群間に有意差が認められた（資料ト−49）。これらのうち、Placebo 群に比べ、いずれかの

RLX

群で発現率が高かった有害事象は、背部痛、アレルギー反応（RLX060群 のみ発現）、血管拡張であった。しかし、これらの症状による中止例はアレルギー反応による

RLX060

群の

1

例（1.1%）のみであり（資料ト−48）、重篤な有害事象として報告された事象はなかった。

表ト−

145

  有害事象の全般及び器官分類別の発現率

［ト−15試験 CSR 表7.4.を編集］

Placebo RLX060 RLX120 HRT

器官分類器官分類器官分類器官分類 N=98 N=95 N=101 N=96 p値値 値値 全般全般全般全般 67 (68.4%) 71 (74.7%) 77 (76.2%) 86 (89.6%) 0.004 全身系 37 (37.8%) 34 (35.8%) 44 (43.6%) 43 (44.8%) 0.511 心血管系 14 (14.3%) 19 (20.0%) 24 (23.8%) 13 (13.5%) 0.191 消化器系 28 (28.6%) 25 (26.3%) 28 (27.7%) 32 (33.3%) 0.730 内分泌系 1 (1.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) --- 血液及びリンパ系 1 (1.0%) 3 (3.2%) 1 (1.0%) 0 (0.0%) 0.260 代謝及び栄養障害 4 (4.1%) 6 (6.3%) 14 (13.9%) 12 (12.5%) 0.049 筋骨格系 12 (12.2%) 12 (12.6%) 3 (3.0%) 10 (10.4%) 0.070 神経系 13 (13.3%) 20 (21.1%) 19 (18.8%) 23 (24.0%) 0.279 呼吸器系 12 (12.2%) 22 (23.2%) 22 (21.8%) 21 (21.9%) 0.194 皮膚・皮膚付属器官 12 (12.2%) 11 (11.6%) 14 (13.9%) 20 (20.8%) 0.244 特殊感覚器官 4 (4.1%) 2 (2.1%) 5 (5.0%) 5 (5.2%) 0.695 泌尿生殖器系 17 (17.3%) 20 (21.1%) 19 (18.8%) 74 (77.1%) <0.001

有意水準：5%

検定方法：χ²検定

5.5.1.6.4. 臨床検査

表ト−146及びト−147に臨床検査項目（血液生化学検査及び肝機能関連血液生化学検査、血液学的 検査）のベースラインから最終観察時点までの平均変化量を示した。

カルシウムにおいて投与群間に有意差が認められ、

Placebo

群に比べ

RLX120

群及び

HRT

群で有意

な低下が認められ（二元配置分散分析［要因：投与薬剤、実施医療機関］における

LSD、以下同じ。

Placebo

群 vs. RLX120群： p=0.008、

Placebo

群 vs. HRT群： p<0.001）、更に

HRT

群では

RLX060

群と比較しても有意な低下が認められた（RLX060群 vs. HRT群：

p=0.038）。また、無機リン（Placebo

群 vs. RLX060群：p=0.002、

Placebo

群 vs. RLX120群： p<0.001、

Placebo

群 vs. HRT群： p<0.001）

及びアルカリホスファターゼ（二元配置分散分析［要因：投与薬剤、実施医療機関、投与薬剤と実施 医療機関の交互作用］における

LSD、Placebo

群 vs. RLX060群： p=0.001、Placebo群 vs. RLX120 群： p<0.001、Placebo群 vs. HRT群： p<0.001）においても投与群間に有意差を認め、Placebo群に 比べ

3

実薬群で有意な低下が認められ、

HRT

群ではその低下が

RLX060

群と比較しても有意であった

（二元配置分散分析［要因：投与薬剤、実施医療機関］における

LSD、以下同じ。無機リン： p<0.001、

アルカリホスファターゼ： p=0.003）。これらの変動は他の骨吸収抑制剤でも認められており、骨吸 収抑制作用によるものと考えられた。

総蛋白において投与群間に有意差が認められ、

RLX120

群において

Placebo

群と

HRT

群に比べ有意 な低下が認められた（Placebo群 vs. RLX120群： p=0.001、RLX120群 vs. HRT群： p=0.049）。ま た、アルブミンにおいても投与群間に有意差が認められ、

Placebo

群に比べ

RLX120

群及び

HRT

群で 有意な低下が認められ（いずれも

p<0.001）、更に HRT

群では

RLX060

群と比較しても有意な低下 が認められた（p<0.001）。これらの低下はエストロゲン様作用による血漿容積の増加と関連している と考えられた。

AST（SGOT）において投与群間で有意差が認められ、RLX120

群では

Placebo

群に比べ有意な上昇

が認められ（二元配置分散分析［要因：投与薬剤、実施医療機関、投与薬剤と実施医療機関の交互作用］

における

LSD、以下同じ。p=0.003）、また RLX060

群と

RLX120

群では

HRT

群に比べ有意な上昇が 認められた（RLX060群 vs. HRT群： p=0.010、RLX120群 vs. HRT群： p<0.001）。ALT（SGPT）

において投与群間で有意差が認められ、RLX120群では

Placebo

群に比べ有意な上昇が（p=0.010）、

また

HRT群では Placebo

群及びRLX群に比べ有意な低下が認められた（Placebo群 vs. HRT群：

p=0.018、

RLX060

群 vs. HRT群：p=0.012、RLX120群 vs. HRT群： p<0.001）。更に、γ-GTP（GGT）にお いて投与群間で有意差が認められ、HRT群において

Placebo

群及び

RLX

群に比べ有意な低下が認め られた（二元配置分散分析［要因：投与薬剤、実施医療機関］における

LSD、以下同じ。 Placebo

群 vs.

HRT

群： p=0.010、RLX060群 vs. HRT群： p<0.001、RLX120群 vs. HRT群： p<0.001）。総ビ リルビンにおいても投与群間に有意差が認められ、

RLX120

群及び

HRT

群では

Placebo

群より有意に 低下した（Placebo群 vs. RLX120群： p=0.021、Placebo群 vs. HRT群： p=0.009）。なお、肝臓に 関連する有害事象（胆管閉鎖、胆道痛、胆管炎、胆嚢炎、胆石症、胆汁うっ滞性黄疸、γ-GTP上昇、

肝腫瘍、肝炎、肝癌、肝腫脹、黄疸、肝脂肪沈着、肝機能検査異常、及び肝壊死）の発現率に投与群 間で有意差は認められなかった（資料ト−49）。

尿素窒素において投与群間で有意差が認められ、HRT群は

Placebo

群及び

RLX

群に比べ有意に低 下していた（Placebo群 vs. HRT群：

p=0.038、 RLX060

群 vs. HRT群：

p=0.006、 RLX120

群 vs. HRT 群： p=0.008）。更に、平均赤血球血ヘモグロビン量（MCH）において投与群間で有意差が認められ、

HRT

群は

Placebo

群及び

RLX

群より有意に増加していた（Placebo群 vs. HRT群：

p=0.002、 RLX060

群 vs. HRT群： p=0.008、RLX120群 vs. HRT群： p=0.031）。また、血小板数において投与群間で 有意差が認められ、HRT群に比べ

Placebo

群及び

RLX060

群で有意な低下が認められた（Placebo群

vs. HRT

群： p=0.022、RLX060群 vs. HRT群： p=0.009）。

桿状核球数において投与群間で有意差が認められ、

Placebo

群及び

HRT

群に比べ

RLX060

群で有意 な上昇が認められたが（二元配置分散分析［要因：投与薬剤、実施医療機関、投与薬剤と実施医療機 関の交互作用］における

LSD、 Placebo

群 vs. RLX060群：

p<0.001、 RLX060群 vs. HRT

群：

p=0.014）

、

RLX120

群では上昇が認められず、投与量との相関性は認められなかった。

最終観察時点において尿中赤血球数及び新たに発現した尿潜血に関し投与群間で有意差が認められ、

HRT

群での発現例が最も多かった（二元配置分散分析［要因：投与薬剤、実施医療機関］、以下同じ。

各々p=0.035及び

0.003：CSR 第 7.4.2.3.節参照）。膣出血を発現した例数を HRT

群の尿中潜血発現

総数から差し引くと、各投与群の例数はほぼ同数となった（2〜3例：CSR 表

8.6.参照）。尿 pH

のベ ースラインから最終観察時点までの平均変化量においては、投与群間に有意差を認めなかった（p=0.594）

（CSR appendix12a.~12e.参照）。

表ト−

146

  血液生化学検査項目及び肝機能関連血液生化学検査項目の     ベースラインから最終観察時点までの平均変化量

［ト−15試験 CSR 表7.8.、7.9.、Appendix 12a.及び12b.より作成］

投与群投与群

投与群投与群 Overall

臨床検査項目臨床検査項目臨床検査項目臨床検査項目 Placebo RLX060 RLX120 HRT p値値値値a

クレアチンキナーゼ n 97 86 96 87

U/L ベースライン平均値 91.29 104.87 88.70 96.39

平均変化量 -9.1b -14.8b -10.2b -11.4b 0.850

尿素窒素 n 97 87 96 88

mmol/L ベースライン平均値 4.92 4.93 4.87 5.08

平均変化量 -0.06 0.05d 0.02d -0.40bc 0.022

クレアチニン n 97 87 96 88

µmol/L ベースライン平均値 84.94 86.37 85.91 85.79

平均変化量 -0.7 0.1 -1.4 -1.1 0.337

カルシウム n 97 87 96 88

mmol/L ベースライン平均値 2.31 2.29 2.30 2.29

平均変化量 -0.032b -0.051bd -0.070bc -0.081bc 0.004

空腹時血糖 n 97 87 96 88

mmol/L ベースライン平均値 5.16 5.06 5.09 5.15

平均変化量 -0.01 0.05 0.04 -0.11b 0.176

無機リン n 97 86 96 87

mmol/L ベースライン平均値 1.22 1.24 1.26d 1.26c

平均変化量 -0.021 -0.083bcd -0.117bc -0.157bc <0.001

尿酸 n 97 87 96 88

µmol/L ベースライン平均値 290.23 290.91 291.95 278.88

平均変化量 -13.2b -9.5b -1.1cd -10.2b 0.052

AST (SGOT) n 97 87 96 88

U/L ベースライン平均値 20.61 21.08 20.18 20.43

平均変化量 -0.36 1.26bd 2.41bcd -1.70b <0.001

ALT (SGPT) n 97 86 96 87

U/L ベースライン平均値 20.11 19.43 18.55 20.38

平均変化量 -1.13 0.10d 3.10cd -4.77bc <0.001

γ-GTP (GGT) n 97 86 96 87

U/L ベースライン平均値 27.54 23.19 23.71 24.68

平均変化量 -2.92b -1.10d -0.51bd -6.97bc <0.001

アルカリホスファターゼ n 97 87 96 88

U/L ベースライン平均値 77.09 72.32 74.84 75.69

平均変化量 -1.9b -7.7bcd -11.7bc -14.3bc <0.001

総ビリルビン n 96 87 96 88

µmol/L ベースライン平均値 9.57 10.79c 9.35 9.68

平均変化量 -0.4 -1.2b -1.5bc -1.6bc 0.041

総蛋白 n 97 87 96 88

g/L ベースライン平均値 73.07 73.13 73.18 72.28

平均変化量 -2.1b -2.8b -4.1bcd -2.9b 0.013

アルブミン n 97 87 96 88

g/L ベースライン平均値 42.32 42.08 42.21 42.41

平均変化量 -1.7b -2.4bd -3.4bc -3.8bc <0.001 有意水準：5%

a 二元配置分散分析（要因：投与薬剤、実施医療機関）

b p≦0.05、符号付き順位検定

c p≦0.05、Placebo群との対比較（二元配置分散分析におけるLSD）

d p≦0.05、HRT群との対比較（二元配置分散分析におけるLSD）

表ト−

147

  血液学的検査項目のベースラインから最終観察時点までの平均変化量

［ト−15試験CSR 表7.10.、7.11.、Appendix 12d.及び12e.］

投与群投与群

投与群投与群 Overall

臨床検査項目 臨床検査項目 臨床検査項目

臨床検査項目 Placebo RLX060 RLX120 HRT p値値値値a

ヘモグロビン n 94 84 93 81

（mmol/L） ベースライン平均値 8.60 8.57 8.55 8.50 平均変化量 -0.213b -0.262b -0.336b -0.201b 0.228

ヘマトクリット値 n 93 83 92 79

（actual count） ベースライン平均値 0.41 0.41 0.41 0.41 平均変化量 -0.0134b -0.0128b -0.0173b -0.0146b 0.654

赤血球数 n 94 84 93 81

（×10¹²/L） ベースライン平均値 4.53 4.53 4.48 4.56 平均変化量 -0.080b -0.117b -0.172bc -0.144b 0.082

平均赤血球容積 n 93 83 92 79

（fL） ベースライン平均値 91.18 90.65 91.62 89.87 平均変化量 -1.2b -0.4 -0.7b -0.1 0.351

平均赤血球ヘモグロビン量 n 94 84 93 81

（fmol） ベースライン平均値 1.90 1.90 1.92 1.87 平均変化量 -0.011 -0.008d -0.002d 0.021c 0.013

平均赤血球ヘモグロビン濃度 n 93 83 92 79

（mmol/L） ベースライン平均値 20.89 20.98 20.95 20.85 平均変化量 0.1 0.0 0.1 0.2b 0.494

白血球数 n 94 84 93 81

（×10⁹/L） ベースライン平均値 5.55 5.74 5.65 5.69 平均変化量 -0.18 -0.17 0.02 -0.00 0.577

白血球分画 n 94 84 93 81

（好中球［分葉核球］） ベースライン平均値 3.22 3.36 3.33 3.41

（×10⁹/L） 平均変化量 -0.171b -0.211 -0.048 0.095 0.209

白血球分画 n 94 84 93 81

（リンパ球） ベースライン平均値 1.82 1.85 1.80 1.76

（×10⁹/L） 平均変化量 -0.023 0.049d 0.046d -0.076 0.101

白血球分画 n 94 84 93 81

（単球） ベースライン平均値 0.35 0.38 0.37 0.38

（×10⁹/L） 平均変化量 -0.008 -0.022b -0.006 -0.032b 0.365

白血球分画 n 94 84 93 81

（好酸球） ベースライン平均値 0.11 0.11 0.11 0.11

（×10⁹/L） 平均変化量 0.027b 0.012 0.017 0.013b 0.680

白血球分画 n 94 84 93 81

（好塩基球） ベースライン平均値 0.05 0.05 0.05 0.04

（×10⁹/L） 平均変化量 -0.001 -0.003 0.011 -0.002 0.303

白血球分画 n 93 82 93 81

（桿状核球） ベースライン平均値 0.001 0.000 0.000 0.000

（×10⁹/L） 平均変化量 -0.001 0.002cd 0.000 0.000 0.005

白血球分画 n 94 84 93 81

（異型リンパ球） ベースライン平均値 0.000 0.000 0.000 0.000

（×10⁹/L） 平均変化量 0.000 0.000 0.000 0.000 0.446

血小板数 n 94 83 92 81

（×10⁹/L） ベースライン平均値 270.01 268.77 265.08 266.63

平均変化量 -8.0b -10.0bd -5.0b 4.6c 0.046 有意水準：5%

a 二元配置分散分析（要因：投与薬剤、実施医療機関）、正規分布に従わない項目については順位変換後の分散分析 b p≦0.05、符号付き順位検定

c p≦0.05、Placebo群との対比較（二元配置分散分析におけるLSD）

d p≦0.05、HRT群との対比較（二元配置分散分析におけるLSD）

ドキュメント内 BMD E max BMD (%) Emax Emax Effect = E γ E max Css, B 0 + [ γ γ EC50 + Css, B ] E0 BMD Emax Css,B EC50 Emax 50γ (ページ 78-83)