ゲン 0. 625mg/日及びプロゲステロン 2.5mg/日の持続併用］群）に均 等に割り付けるデザインとした。脱落率を 20％と仮定すると、投与群
5.4.3.5. 結論
36
ヵ月投与によるデータから、塩酸ラロキシフェンはプラセボと比較して子宮刺激作用を持たない ことを示した既存の非臨床・臨床データが確認された。塩酸ラロキシフェン投与により子宮及び子宮 内膜の悪性腫瘍の発現率は上昇しなかった。性器出血、又は子宮に関連した出血の発現率は4％未満と
低率であり、Placebo
群と差は認められなかった。閉経後性器出血を認めた症例に対する追跡調査を評 価したところ、RLX群の患者において良性子宮内膜ポリープの発現率が高いことが示されたが、発現 率の群間の差は臨床的に有意ではないと考えられた。経時的に子宮内膜厚の測定が行われた患者において、塩酸ラロキシフェン投与時に一過性で僅かな子宮内膜厚のベースラインからの増加（0.3mm未 満）が認められたが、36ヵ月時点においてはベースラインの値に完全に復していた。36ヵ月間の塩酸 ラロキシフェン投与中に、子宮にその他の重大な悪性腫瘍や良性の変化は認められなかった。また、
子宮内膜増殖症や悪性腫瘍を含んだ有害事象に対する全般的な評価から、いずれの子宮に関連する有 害事象も塩酸ラロキシフェン投与と関連がないものと考えられた。
これらの子宮に対する安全性の検討から、塩酸ラロキシフェンは子宮に対する刺激作用を持たない ことが示された。
5.4.4.
日本の骨粗鬆症患者におけるブリッジング試験（治験 ）における検討･･･････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 添付資料ト−
11
子宮内膜厚検査において異常変動と判定された例数を表ト−135に示した。子宮内膜厚検査で異常変動と判定されたのは、
Placebo
群で0
例、RLX060
群で2
例、RLX120
群で1
例であったが、投与群間で有意差は認められなかった。表ト−
135
子宮内膜厚検査における異常変動［ト−11試験 CSR 表12-28より抜粋］
Placebo N = 97
RLX060 N = 92
RLX120 N = 95 検査項目
検査項目検査項目
検査項目 n 異常な異常なし異常な異常なしし し 異常あり異常あり異常あり異常あり n 異常なし異常なし異常なし異常なし 異常あり異常あり異常あり異常あり n 異常なし異常なし異常なし異常なし 異常あり異常あり異常あり異常あり p値値値値a 子宮超音波検査 69 69
(100.0%) 0 (0.0%)
67 65 (97.0%)
2 (3.0%)
68 67 (98.5%)
1 (1.5%)
0.965
備考：担当医師の判断により、検査前後で異常な所見が認められた場合「異常あり」、特に所見がなかった場合「異常なし」
と表記した。上段は症例数、下段は発現率（%：変動あり・なしの症例数/n）
有意水準：5%
a Fisherの直接確率法によるp値
子宮内膜厚の推移を表ト−136に示した。
52
週時の変化量において投与群間で有意な差は認められなかった。表ト−
136
子宮内膜厚のベースラインから最終観察時点までの変化量の平均値及び中央値［ト−11試験 CSR 表12-29より抜粋］
Placebo n=60
RLX060 n=57
RLX120
n=64 p値値 値値 ベースラインの平均値 (mm) 2.16 2.04 1.83
ベースラインの中央値 (mm) 1.95 2.00 1.90 ベースラインから52週までの平均変化量 (mm) -0.26 -0.29 0.00 0.360a ベースラインから52週までの変化量の中央値 (mm) 0.00 -0.20 0.00 0.278 ベースラインから52週までの変化率の中央値 (%) 0.00 -9.40 0.00
備考：データの欠測はLOCFにて補完した。群効果の検定又は群間の対比較には変化量を順位変換したデータを 用い、ノンパラメトリックな二元配置分散分析（要因：投与薬剤・実施医療機関）により解析した。
有意水準：5%
以上の結果より、塩酸ラロキシフェンは子宮に対する刺激作用はほとんどなく、外国試験と同様の 結果が日本人においても示された。
5.5.
血清脂質及び心血管系の危険因子に対する検討 ････････････････････添付資料ト−
7
〜11
、15
参考資料ト−
13
要 約
• 健康な閉経後外国人女性を対象とした治験において、塩酸ラロキシフェン
1
日60mg
及び120mg
の6
ヵ月投与はプラセボと比較して動脈硬化症の危険因子とされる総コレステロールとLDL
コレステ ロール及び凝固因子のフィブリノーゲンを有意に低下させた。これにより、塩酸ラロキシフェンが閉 経後女性における冠動脈性心疾患/脳卒中の発現率を低下させる可能性が示唆された（ト−15）。• 外国の骨粗鬆症患者における骨粗鬆症治療（骨折）試験（ト−10）では、塩酸ラロキシフェンの動脈 硬化症の危険因子に対する効果が認められた。
• 心電図に対する検討結果で心筋梗塞や心筋虚血の発現率の上昇は認められなかった（ト−10）。
• 外国の骨粗鬆症患者における骨粗鬆症治療（骨折）試験（ト−10）において、1年間の塩酸ラロキシ フェン投与により、全患者、冠動脈性心疾患/脳卒中の危険因子によるリスクが高い患者群、或は冠動 脈性心疾患を有する患者群のいずれにおいても、プラセボ群に比較して冠動脈性心疾患/脳卒中の発現 率が高くなることはなかった（参考ト−13）。また、投与を継続して検討した投与
4
年間の解析にお いて、塩酸ラロキシフェンは冠動脈性心疾患の危険因子によるリスクが高い患者群、及び冠動脈性心 疾患を有する患者群において冠動脈性心疾患/脳卒中の発現率をプラセボ群に比較し有意に低下させた。•
3
つの骨粗鬆症予防試験（ト−7、ト−8及びト−9）及び日本における骨粗鬆症患者を対象としたブ リッジング試験（ト−11）では、塩酸ラロキシフェンの投与により総コレステロールとLDL
コレス テロールはプラセボ群に比べ有意に低下し、外国の試験と日本の試験で同様の結果が示された。HDL
コレステロールと中性脂肪に明らかな変動は認められなかった。これらの心血管系リスクマーカーに対する作用を総合的に判断すると、塩酸ラロキシフェン投与は 閉経後女性における冠動脈性心疾患/脳卒中の発現率を低下させる可能性を有することが示唆された。
5.5.1.
血清脂質及び心血管系の危険因子に対する検討試験（治験 ）･･･････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 添付資料ト−
15 5.5.1.1. 治験概要
目的： 主目的：閉経後女性における血清脂質及び血液凝固に対する塩酸ラロ キシフェン
60mg
及び120mg 1
日1
回投与の効果をプラセボと比較し 検討すると共に、塩酸ラロキシフェン投与の全般的な安全性を検討す る。副次目的：血清脂質に対する塩酸ラロキシフェンの効果をホルモン補 充療法（HRT）と比較する。
治験デザイン： 第Ⅱ相プラセボ及び実薬対照二重盲検無作為化並行群試験
投与群： プラセボ群、塩酸ラロキシフェン
60mg
群、塩酸ラロキシフェン120mg
群、及び持続併用ホルモン補充療法群［結合型エストロゲン0.625mg/
日及び酢酸メドロキシプロゲステロン
2.5mg/日の持続併用］
目標症例数及び設定根拠： 目標症例数：360例
設定根拠：本治験では被験者約
360
例を登録し、4投与群（塩酸ラロ キシフェン60mg
群、120mg群、ホルモン補充療法群［結合型エスト ロゲン0.625mg/日及び酢酸メドロキシプロゲステロン 2.5mg/日の連
続同時投与群］及びプラセボ群）に均等に割り付けるデザインとした。脱落率を
15％と仮定すると、各投与群あたりの治験完了例数が 76
例となり、以下の項目におけるプラセボとの差を両側有意水準
0.05
で検 出する検出力が80％以上となる：低比重リポ蛋白コレステロール
（LDL-C）の平均
0.22mmol/L
（6％）の差、高比重リポ蛋白コレステロール（HDL-C）の平均
0.08mmol/L（5％）の差、及びプロトロン
ビン断端1
及び2（F
1＋2）の平均0.375nmol/L（25％）の差。この計
算ではLDL-C
の推定標準偏差（SD）を0.48mmol/L、平均値を 3.67mmol/L、HDL-C
のSD
を0.16mmol/L、平均値を 1.67mmol/L、
F
1＋2のSD
を0.53nmol/L、平均値を 1.50nmol/L
と仮定している。こ の数値は健康閉経後女性の血清脂質に対する （結合型エス トロゲン）0.625mgの効果を検討した治験の結果注 1）、注 2）に基づいて いる。対象集団： 自然閉経又は外科的手術による閉経後
1
年以上で、血清卵胞刺激ホル モン（FSH）が30IU/L
以上、かつ血清エストラジオールが40pg/mL
以下又は147pmol/L
以下であることが確認された年齢45
歳以上70
歳以下（子宮摘出術を受けて少なくとも一方の卵巣が保存されている 場合には50
歳以上）の健康な女性。選択基準： 選択基準：
（1）文書同意が得られていること。
主な除外基準： 除外基準：
（1） 又は
を処方する基準を満たしていない場
合。（2） 表在性病変を摘出した場合を除き、過去
5
年以内に癌の既往、又は乳癌或はエストロゲン依存性悪性腫瘍の既往、合併及び疑 いを有する場合。
（3） 重度の更年期症状や不正子宮出血を有する場合。
（4） 深部静脈血栓症、血栓塞栓症、又は脳血管障害の既往を有する 場合。
（5） 過去
1
年以内に急性冠動脈性心疾患や不安定狭心症の既往を有 する場合。（6） 脂質降下剤やワルファリンの全身投与を受けている場合、又は 治験開始前
3
ヵ月以内にアンドロゲン、コルチコステロイド（全 身性）、エストロゲン、又はプロゲスチンを使用している場合。（7） 薬物療法を要する糖尿病やその他の内分泌疾患を有する場合。
（8） 治験開始前
3
ヵ月以内に甲状腺に関する臨床検査値に異常を認 めた場合、又は甲状腺ホルモン補充療法を変更した場合。（9） 急性又は慢性肝疾患、腎機能障害、過度のアルコール摂取、又 は薬物の乱用を認めた場合。
（10） 治験開始前
2
年以内の体重変動が15％を超える場合、
或はBMI
が18kg/m
2未満、又は31kg/m
2を超える場合。（11） 好ましくない医学的又は精神医学的リスクを有する場合。
（12） 以前に塩酸ラロキシフェンの治験に参加していた場合、或は治 験開始前
28
日以内に別の治験に参加していた場合。注 1） Walsh BW, Li H, Sacks FM, Effects of postmenopausal hormone replacement with oral and transdermal estrogen on high density lipoprotein metabolism, J Lipid Res, 35 (11), 2083 – 93, 1994.
注 2） Caine YG, Bauer KA, Barzegar S, ten Cate H, Sacks FM, Walsh BW, Schiff I, Rosenberg RD, Coagulation activation following estrogen administration to postmenopausal women, Thromb Haemost, 68, 392 – 395, 1992.