2.5.4 有効性の概括評価
2.5.4.1 有効性評価の概観
単剤療法の有効性評価には単剤後期第 2 相試験（D4101043）、単剤実薬対照比較試験
（D4101045）、単剤長期投与試験（D4101059）を、α-GI 剤併用療法では α-GI 剤併用前期 第2相試験（D4101006）、α-GI剤併用後期第2相試験（D4101049）、α-GI剤併用長期投与
試験（D4101050）を用いた。なお、各試験での選択・除外基準の概略を表2.7.3.1-2及び表
2.7.3.1-3に、人口統計学的特性、基礎値の特性をそれぞれ表2.7.3.3-1～表2.7.3.3-4に示し
た。
単剤療法及びα-GI剤併用療法の試験は、主要な選択・除外基準が試験間で大きな差はな く、各試験の被験者集団は類似しており、本剤の有効性や用法・用量の検討及び類薬との 比較をするうえで妥当であると判断した。なお、α-GI剤併用前期第2相試験でのHbA1C値 に関する被験者選択の基準が他の試験と若干異なっていたものの、各試験の被験者集団は 他の2試験と比較して大きな差はなく、比較検討するうえで問題ないと判断した。
糖尿病治療ガイドでは、経口血糖降下剤の投与量は少量から開始し、血糖コントロール 状況を観察しながら、必要に応じて増量することが推奨されている文献2)。また、一般的に 薬剤の副作用を軽減するため、少量の薬剤で開始し症状を観察しながら徐々に増量する漸 増法が用いられることがある。有効性を評価した臨床試験のうち、α-GI剤併用前期第2相 試験を除くすべての試験で漸増法を採用した。投与期間は、α-GI剤併用前期第2相試験で はHbA1C値の評価に最低限必要と考えられる8週間を設定し、単剤後期第2相試験及びα-GI 剤併用後期第2相試験では、用量反応性を十分検討できると考えた12週間を設定した。単 剤実薬対照比較試験では、対面助言（# 、資料1.13.2）を踏まえ、十分効果が反映され る期間を考慮して16週間を設定した。単剤長期投与試験及びα-GI剤併用長期投与試験で は、平成7（1995）年5月24日付薬審第592号 薬務局審査課長通知「致命的でない疾患 に対し長期間の投与が想定される新医薬品の治験段階において安全性を評価するために必 要な被験者数と投与期間について」を参考に、本治験の目的に則して、長期投与試験の一 般的な期間として52週間を設定した。
単剤実薬対照比較試験では対面助言（# 、資料1.13.2）を踏まえ、2型糖尿病におけ る食後血糖推移の改善剤として有効性及び安全性評価が確立しているナテグリニドを対照 薬とした。既存の速効型インスリン分泌促進剤としてナテグリニドとミチグリニドがある が、いずれも本剤と薬理作用が類似しており、服薬後速やかに吸収、排泄されて速効性の インスリン分泌促進作用を有する。ナテグリニドとミチグリニドは、1日3回毎食直前投 与の2型糖尿病における食後血糖推移の改善剤として国内でそれぞれ1999年6月、2004 年1月に承認されていることから、ナテグリニドの方がより有効性及び安全性の評価が確 立していると考え選定した。
2.5.4.1.1 有効性の評価方法 主要評価項目
単剤後期第2相試験では本剤の特徴である食後血糖推移の改善に着目して、食後血糖値 AUC0-3hを主要評価項目として設定した。しかし、対面助言（# 、資料 1.13.2）を踏ま え、食後血糖推移の改善を目的とする薬剤であっても、主要評価項目には総合的な血糖コ ントロールの指標として確立しているHbA1C値を設定することが適切であると考え、単剤 実薬対照比較試験、単剤長期投与試験ではHbA1C値を主要評価項目として設定した。
また、α-GI剤併用療法での有効性評価に用いた3試験では、食後血糖推移の評価に加え て、総合的な血糖コントロールに対する影響も評価するべきと考え、食後血糖値 AUC0-3h
に加え、HbA1C値も主要評価項目として設定した。
(1) HbA1C値改善の意義
Kumamoto Study、UK Prospective Diabetes Study（UKPDS）などの臨床研究では、糖尿病 合併症の発症又は進展抑制に対するHbA1C値を指標とした血糖コントロールの重要性が科 学的に証明されている文献14),15),16),44)。
国内で実施されたKumamoto Study文献15)では、2型糖尿病患者110名を中間型インスリ ン治療による従来療法群とインスリン頻回注射治療による強化療法群に無作為に割り付け、
6年間にわたり追跡調査を実施した。追跡終了後、従来療法群及び強化療法群のHbA1C値 はそれぞれ9.4%、7.1%であり、強化療法群は従来療法群に比べ有意に低値であった。網膜 症及び腎症の累積進展率は従来療法群38.0%、30.0%に対して強化療法群13.4%、9.6%と、
強化療法群で有意に低かった。強化療法による厳格な血糖コントロールにより網膜症及び 腎症悪化のリスクはそれぞれ69%、70%低下した。また、神経障害に対しても従来療法群 では有意な悪化がみられたのに対し、強化療法群では有意な改善が認められた。
海外で実施された 2型糖尿病患者3867名を対象としたUKPDS文献16)では、食事療法に より空腹時血糖値を270 mg/dL未満に維持する従来治療群に1138名、SU剤又はインスリ ン製剤で空腹時血糖値を108 mg/dL未満に維持する強化治療群に2729名を無作為に割り付 け、糖尿病合併症の発症等をエンドポイントとして10年間にわたり調査した。その結果、
強化治療群は従来治療群と比較して血糖コントロールは良好であり、追跡終了後の従来治 療群のHbA1C値7.9%に対し、強化治療群では7.0%であった。従来治療群と比較して強化 治療群は、糖尿病合併症、細小血管合併症の発症リスクがそれぞれ12%、25%減少し、い ずれも有意差が認められた。
これらの臨床研究からHbA1C値の改善が糖尿病合併症の発症や進展抑制につながること が明らかとなった。
日本糖尿病学会より示されている「血糖コントロール指標と評価」文献2)を表2.5.4-1に示 した。
表2.5.4-1 血糖コントロール指標と評価
血糖コントロールの評価とその範囲 可 指標
優 良
不十分 不良
不可
HbA1C値（%） 5.8未満 5.8～6.5未満 6.5～7.0未満 7.0～8.0未満 8.0以上 空腹時血糖値（mg/dL） 80～110未満 110～130未満 130～160未満 160以上 食後血糖2時間値（mg/dL） 80～140未満 140～180未満 180～220未満 220以上
血糖コントロール「優」とは、耐糖能正常者の上限値に基づいて選択された領域である。
血糖コントロール「良」の上限値は細小血管症の発症予防や進展抑制のための基準として 設定されており、HbA1C値が6.5%未満、食後血糖2時間値が180 mg/dL未満であれば細小 血管症の発症リスクが減少することを示唆したKumamoto Study文献15)に基づき設定された。
したがって、糖尿病治療の目標として、細小血管症の発症予防や進展抑制のためには、血 糖コントロール指標と評価における「優又は良」を目指すことが望ましいとされている文献
1),2)。また、2009年6月に米国糖尿病学会、国際糖尿病連合及び欧州糖尿病学会の3団体
は合同で、新たな糖尿病診断基準にHbA1C値を採用し、「HbA1C値6.5%以上を糖尿病とす る」ことを提案しており文献3)、HbA1C値を改善する重要性が増している。
(2) 食後高血糖改善の意義
2007年に国際糖尿病連合より発表された「食後血糖値の管理に関するガイドライン」で は食後高血糖は大血管疾患の独立した危険因子である文献29)と述べられており、2型糖尿病 患者における食後血糖値が心血管疾患の危険因子となることを示唆した疫学研究が種々報 告されている。Diabetes Intervention Study（DIS）文献45)では2型糖尿病患者1139名を11年 間追跡した際の心筋梗塞及び全死亡に対する危険因子について検討した。その結果、食後 血 糖 値 と 心 筋 梗 塞 の 発 現 割 合 及 び 全 死 亡 率 と の 関 連 性 が 示 唆 さ れ た 。Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic criteria in Europe（DECODE）試験文献21),46) では、空腹時血糖値及びブドウ糖負荷後の血糖2時間値と全死亡、心血管疾患による死亡 との関連性を評価した。その結果、ブドウ糖負荷後の血糖2時間値は、全死亡率及び心血 管疾患での死亡の予測因子であることが明らかとなった。また、糖尿病の診断基準を満た さない軽度の糖代謝異常の患者でも、ブドウ糖負荷後の高血糖が心血管疾患の独立した危 険因子であることが国内外の疫学研究で示唆されている文献47)。
食後高血糖の改善剤であるアカルボースでは、2型糖尿病患者2180名（アカルボース：
1248名、プラセボ：932名）を対象として実施したプラセボ対照二重盲検比較試験の7試 験を併合解析した結果、心筋梗塞及び心血管疾患の発現割合はプラセボと比較して有意に 低く、ハザード比はそれぞれ0.36（95%信頼区間：0.16～0.80、p=0.0120）、0.65（95%信頼 区間：0.48～0.88、p=0.0061）であった文献48)。
以上より、2 型糖尿病患者で食後高血糖を改善することにより心血管疾患の発症リスク を軽減することが期待できると考えられる。
副次的評価項目
主な副次的評価項目として、空腹時血糖値、食後血糖2時間値、HbA1C値の治療目標（6.5%
未満）達成割合及び食後血清インスリン値 AUC0-3hを設定した。また、その他の評価項目 として、HbA1C値の治療目標（5.8%未満）達成割合を設定した。
2.5.4.2 有効性の評価結果