安全性評価方法の概観

2.5.5.1.1 安全性の評価に用いた臨床試験

本剤の安全性を評価した国内2型糖尿病患者対象試験は、比較対照試験として単剤後期 第2相試験（D4101043）、α-GI剤併用後期第2相試験（D4101049）及び単剤実薬対照比較 試験（D4101045）の3試験、無対照試験としてα-GI剤併用前期第2相試験（D4101006）、 単剤長期投与試験（D4101059）、α-GI剤併用長期投与試験（D4101050）、PK/PD試験（1 mg/

回）（D4101005）及びPK/PD試験（0.5 mg/回）（D4101048）の5試験である。

国 内 健 康 成 人 対 象 試 験 と し て は 、 単 回 投 与 試 験 2 試 験 （AGEE/DCD/058/J、 AGEE/DCD/045/J）、食事の影響試験（AGEE/DCD/061/J）、0.25 mg錠と0.5 mg錠の生物学 的同等性試験（AGEE/DCD/078/J）、反復投与試験3試験（AGEE/DCD/060/J、AGEE/DCD/043/J、

AGEE/DCD/044/J）の7試験を評価した。海外の臨床試験としては、健康成人を対象とした

BA 試 験 （AGEE/DCD/072/D） 及 び 薬 物 相 互 作 用 試 験 9 試 験 （AGEE/DCD/066/NL、 AGEE/DCD/067/NL、AGEE/DCD/068/D、AGEE/DCD/069/USA、AGEE-1057、AGEE-1058、 AGEE-1059、AGEE-1060、AGEE-1061）、特別な患者対象試験3試験（AGEE/DCD/057/USA、 AGEE/DCD/083/D、AGEE/DCD/056/D）を評価した。

なお、国内2型糖尿病患者対象試験8試験及び国内健康成人対象試験7試験の概要は表 2.7.4.1-1及び表2.7.4.1-7に、海外の臨床試験の概要は表2.7.4.1-8及び表2.7.4.1-9に示した。

安全性評価参考試験［参考パイロット試験、参考前期第2相試験、参考後期第2相試験、

参考第3相試験、参考長期投与試験2試験、腎障害患者治療試験、及び海外実薬対照長期 投与試験5試験］の概要及び結果の概略は2.7.4.1.1.2、2.7.4.1.2(4)、2.7.4.1.3(4)及び2.7.4.2.1(6) に示した。

2.5.5.1.2 対象患者

国内2型糖尿病患者対象試験での対象患者は、治験薬以外の2型糖尿病に対する治療が 食事療法・運動療法のみの患者、食事療法・運動療法に加えα-GI剤を服薬している患者と し、それぞれ「単剤療法」及び「α-GI剤併用療法」とした。対象患者とするための登録前 HbA1C値の基準は、α-GI剤併用前期第2相試験では7.0%以上9.0%以下とし、それ以外の7 試験では6.5%以上9.0%以下とした。また、年齢の基準はα-GI剤併用前期第2相試験及び

PK/PD試験（1 mg/回）では20歳以上70歳未満とし、それら以外の6試験では20歳以上

とした。

2.5.5.1.3 投与期間、投与量及び投与方法

国内2型糖尿病患者対象の比較対照試験での投与期間は、単剤後期第2相試験及びα-GI 剤併用後期第2相試験では12週間、単剤実薬対照比較試験では16週間に設定した。2型 糖尿病患者対象の無対照試験での投与期間は、α-GI剤併用前期第2相試験では8週間、単 剤長期投与試験及びα-GI剤併用長期投与試験では52週間に設定した。

国内2型糖尿病患者対象試験の投与量を表 2.5.5-1に示した。

比較対照試験3試験では、いずれの群でも開始用量は0.25 mg/回とし、0.5 mg/回群及び 1 mg/回群は2週後に0.5 mg/回へ、1 mg/回群では更に2週後に1 mg/回へ増量した。無対照 試験のうちα-GI剤併用長期投与試験は、α-GI剤併用後期第2相試験から継続して長期投 与試験移行後第1週及び第2週は0.25 mg/回を投与し、安全性に問題がないと判断される 場合には第3週以降0.5 mg/回に増量し維持した。単剤長期投与試験では、開始用量を0.25 mg/回とし、安全性に問題がないと判断される場合には第3週以降0.5 mg/回に増量し維持 した。いずれの長期投与試験でも 0.5 mg/回を投与した後、安全性及び有効性を考慮して

0.25 mg/回又は1 mg/回に適宜増減できることとした。無対照試験のうち、α-GI剤併用前期

第2相試験、PK/PD試験2試験では固定用量とし、漸増法は用いなかった。

投与方法は国内2型糖尿病患者対象試験の PK/PD試験2 試験では食直前（10分）に1 日3回又は単回経口投与し、それら以外の試験では食直前（10分以内）に1日3回経口投 与した。

国内健康成人対象試験のうち、0.25 mg錠と0.5 mg錠のBE試験では空腹時投与とし、

食事の影響試験での食後投与時は食事開始後20分とした。食事の影響試験での食直前投与 時及びその他の試験では、食直前（食事開始直前）投与とし本剤投与後直ちに食事を摂取 した。

また、海外の臨床試験では空腹時投与、食直前（食事開始直前）投与、食前15分投与、

食直後投与（食事後直ちに投与）のいずれかの方法で投与された。

表 2.5.5-1 投与量（国内2型糖尿病患者対象試験）

試験名 投与群 第1～2週 第3～4週 第5週～投与終了まで

0.25 mg/回群 0.25 mg/回

0.5 mg/回群 0.25 mg/回 0.5 mg/回 1 mg/回群 0.25 mg/回 0.5 mg/回 1 mg/回

プラセボ群 0 mg/回

単剤後期第2相試験 α-GI剤併用後期第2 相試験

単剤実薬対照比較試 験

（比較対照試験） ナ テ グ リ ニ ド 90 mg/回群

ナテグリニド90 mg/回

0.25 mg/回群 0.25 mg/回

0.5 mg/回群 0.5 mg/回

α-GI剤併用前期第2 相試験（無対照試験）

1 mg/回群 1 mg/回

単 剤 長 期 投 与 試 験

（無対照試験）

－ 0.25 mg/回 0.5 mg/回（投与開始2週後の来院時に安全性に問 題がないと判断される場合）

第16週以降増量基準に従って1 mg/回へ増量する。

減量、休薬基準に従って適宜減量、休薬可能。

α-GI剤併用長期投与 試験（無対照試験）

－ 0.25 mg/回 0.5 mg/回（投与開始2週後の来院時に安全性に問 題がないと判断される場合。ただし、先行試験の 治験薬投与開始12週目後にHbA1C値が5.8%未満 の場合には、第3週以降も0.25 mg/回を維持する ことも可とする。）

投与開始12週後以降増量基準に従って1 mg/回へ 増量できる。

減量、休薬基準に従って適宜減量、休薬可能。

PK/PD 試験（1 mg/

回）（無対照試験）

1 mg/回群 1 mg/回（5日間）

PK/PD試験（0.5 mg/

回）（無対照試験）

0.5 mg/回群 0.5 mg/回（単回）

国内2型糖尿病患者対象試験のPK/PD試験2試験では食直前（10分）に1日3回又は単回経口投与し、

それら以外の試験では食直前（10分以内）に1日3回経口投与した。

表2.7.4.1-6再掲

2.5.5.1.4 安全性の評価方法

国内2型糖尿病患者対象試験では試験ごとの結果及び比較対照試験の3試験、無対照試 験のうち長期投与試験2試験をそれぞれ併合集計した結果より本剤の安全性を評価した。

ナテグリニドとの比較は、単剤実薬対照比較試験の結果を用いて評価した。

有害事象の発現時期に関する検討では、比較対照試験では漸増期間とした 4週までは2 週ごとに、固定用量とした4週以降は4週ごとに時期を区分し、発現日をその有害事象の 発現時期として集計した。長期投与試験では投与開始初期（12週まで）の比較対照試験と 同様の詳細な発現時期別の集計に加え、全期間を12週ごとに区分した集計も実施した。

インスリン分泌促進剤は薬理作用から低血糖症状の発現が懸念される。PK/PD試験2試 験は入院患者で実施したため患者日誌は使用しなかったが、PK/PD試験2試験以外の国内 2型糖尿病患者対象の6試験では、被験者は低血糖症状と思われる症状が発現した場合に、

その症状、発現時刻、消失時刻、直前の食事摂取時刻及び対処方法を患者日誌に記録する こととした。また、可能であれば対処前に自己血糖測定器を用いて血糖値を測定し、血糖 値測定結果及び測定日時を記録することとした。それらの情報を踏まえ、治験責任医師又

は治験分担医師は有害事象の報告に際し、血糖値の低下が原因と考えられる有害事象に該 当するか否かを判定し、該当すると判断されたすべての有害事象を低血糖関連の有害事象 とした。なお、低血糖関連の有害事象には、事象発現時に測定された血糖値（随時血糖又 は自己血糖測定器での測定値）が正常範囲の事象、対処なしで回復している事象、血糖値 が不明の事象などが含まれている。日本糖尿病学会では、低血糖の症状があり、少なくと も血糖値が60 mg/dL以下の場合、低血糖と診断し対応するとしている^文献1)。このことから、

本項では臨床試験で低血糖関連の有害事象と判定された有害事象を以下の4つに分類した 集計も実施した。

分類1：症状があり、随時血糖又は自己血糖測定器での測定値が60 mg/dL以下 分類2：症状がなく、随時血糖又は自己血糖測定器での測定値が60 mg/dL以下 分類3：症状があるが、随時血糖又は自己血糖測定器での測定値がない

分類4：症状があるが、随時血糖又は自己血糖測定器での測定値が60 mg/dL超

2.5.5.1.5 安全性解析対象集団 (1) 国内2型糖尿病患者対象試験

国内 2 型糖尿病患者対象試験の安全性解析対象被験者数を表 2.5.5-2 に示した。安全性 解析対象は国内2型糖尿病患者では治験薬を1回以上投与された被験者696名のうち、安 全性解析から除外された1名（α-GI剤併用後期第2相試験のプラセボ群）を除く695名（本 剤実薬合計561名、プラセボ68名、ナテグリニド90 mg/回66名）であった。

表 2.5.5-2 安全性解析対象集団（国内2型糖尿病患者対象試験）

投与群ごとの安全性解析対象被験者数 試 験 デ

ザイン 試験名

0.25 mg/

回

0.5 mg/

回

1 mg/回 プラセ ボ

ナテグリニ ド90 mg/回

投与期間

単剤後期第2相試験 38 37 37 36 . 12週間 α-GI剤併用後期第2相試験 32 32 32 32 . 12週間 比 較 対

照試験

単剤実薬対照比較試験 . 64 . . 66 16週間 α-GI剤併用前期第2相試験 20 21 22 . . 8週間

単剤長期投与試験 105 . . 52週間

α-GI剤併用長期投与試験 109 . . 52週間

PK/PD試験（1 mg/回） . . 6 . . 5日間

無 対 照 試験

PK/PD試験（0.5 mg/回） . 6 . . . 単回

安全性解析対象被験者数 合計 561 ^a) 68 66 単剤：治験薬以外の2型糖尿病に対する治療が食事療法・運動療法のみ

α-GI剤併用：治験薬以外の2型糖尿病に対する治療として食事療法・運動療法に加えα-GI剤を服用 a) 延べ被験者数。α-GI剤併用後期第2相試験の実薬投与群から82名、プラセボ群から27名、計109

名がα-GI剤併用長期投与試験に移行した。実薬投与群から移行した82名は重複カウント。本剤を 投与された実際の被験者数は479名。

表2.7.4.1-1改変