自治医科大学病院 脳神経外科
【略歴】
1987年 東京大学医学部卒業
1990年 米国 NIH Stroke Branch 訪問研究員 1993年 帝京大学医学部 脳神経外科 助手 1996年 東京大学医学部 脳神経外科 助手 2000年 東京都立神経病院 脳神経外科 医員 2003年 東京大学医学部 脳神経外科 講師 2008年 東京大学医学部 脳神経外科 准教授 2013年 NTT東日本関東病院 脳神経外科 部長
2016年 自治医科大学 医学部 脳神経外科 主任教授 現在に至る
【目的】薬剤抵抗性てんかん（DRE）に対する体内植込型電気 刺激療法について、本邦における迷走神経刺激療法（VNS）を 中心に、本邦未承認の発作反応型頭蓋内電気刺激装置（RNS）
も紹介しながら、その現状と未来をレビューする。
【方法】本邦におけるVNSの有効性と合併症に関する多施設 共同研究の結果を紹介し、現在の普及状況を報告する。RNS については文献レビュー及び米国での使用状況や本邦導入の 見通し等について報告する。
【結果と考察（VNS）】DREに対するVNSは本邦では2010年に 薬事承認、保険適用され、2018年1月には2000例を超える見 込みである。承認にあたり厚労省から課された承認後3年間 の全例登録を利用して行われた多施設、非盲検、長期前向き 試験では、全年齢層・全発作型のDREを対象とし、開頭焦点 切除術により根治が期待できる患者は適応外とした。登録症 例は385例で、植込時年齢は12ヶ月～72歳、19％が12歳未満 であった。36ヶ月時点でも追跡率は90%以上で、治療期間6ヶ 月、12ヶ月、24ヶ月、36ヶ月での50％レスポンダー率は各々、
39%, 47%, 56%, 58%であった。有害事象は咳や嗄声など一過 性のものが5%未満で認められた。これらの成績は、欧米か らの先行報告と同等かやや良好であり、その普及状況と併せ て、VNSは本邦においてもDREに対する緩和的治療として の位置付けが明確になってきたと言える。2017年8月からは、
従来の固定間隔刺激モードとオンデマンド刺激モードに加え て、心拍数増加による自動刺激モードが追加された新型が導 入されている。
【結果と考察（RNS）】RNSは2013年に米国で承認され、てん かんセンターを中心に症例数が増大しているが、米国外では 未承認である。接続端子数4極x ２の発作検知・刺激装置を 頭蓋骨を削除して植込み、症例に応じて脳表電極または脳内 電極を大脳のターゲット部位に留置して発作検知および電気 刺激を行う。両側側頭葉てんかんやMRI無病変の側頭葉外て んかんなど、焦点切除の効果が期待できないDREで有意の 発作減少が報告されている。RNSの意義は、てんかんネット ワークに対する初めての調節的治療としてのみならず、頭蓋 内脳波を常時記録し個々の患者のてんかん病態に迫れる点に もあり、今後の発展と本邦への導入が大いに期待されている。
25 日 シ ン ポ ジ ウ ム
シンポジウム 28
5月25日（金）13：45 ～ 15：45 第8会場 (ロイトン札幌2F エンプレス・ホール)
En
Chairs：IzumiKawachi
DepartmentofNeurology,BrainResearch Institute,NiigataUniversity,Japan
RyoYamasaki
DepartmentofNeurology,Neurolgical Institute,GraduateSchoolofMedical Sciences,KyushuUniversity,Japan
≪Objective≫
The goal of this symposium is to shed light on cross-interaction of neuro-immune axis in autoimmune diseases of the CNS. The presenters will revisit neuro-immune axis including neurons, glia and immune cells, implicate the communication of these cells, and discuss the new concept of neurological disorders of the CNS including multiple sclerosis, neuromyelitis optica, atopic myelitis and other neurodegenerative disorders.
S-28-1 Revisiting glia as
mothers and guardians of the central nervous system
○ RyoYamasaki
Department of Neurology, Neurological Institute, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu University, Japan
【Curriculum Vitae】
AssociateProfessor
DepartmentofNeurology,NeurologicalInstitute,GraduateSchool ofMedicalSciences,KyushuUniversity,Fukuoka,Japan
Biography:
Dr.RyoYamasakiiscurrentlyanAssociateProfessorinthe DepartmentofNeurology,NeurologicalInstitute,GraduateSchool ofMedicalSciences,KyushuUniversity,Fukuoka,Japan.
DrYamasakigraduatedfromKyushuUniversityFacultyofMedicine in2000,andobtainedhisPhDdegreein2008.Hethenworked asapostdoctoralresearchfellowattheLernerResearchInstitute, ClevelandClinic,Ohio,USAfrom2010to2012.Afterreturningto KyushuUniversityasanAssistantProfessor,DrYamasakiengaged inclinicalneurologyandbasicresearch.Hisresearchinterest focusesonthepathomechanismsofvariousneurologicaldisorders throughmicroglia/macrophagedysfunction.
Central nervous system （CNS） lesions of neurological disorders such as amyotrophic lateral sclerosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, multiple sclerosis, and neuromyelitis optica are always accompanied by "glial inflammation." Glial inflammation is an increase in the numbers of astroglia and microglia, with transformation of their shape into an activated state and has long been considered a consequence of damage to neurons.
Recent advances in neuroscience research techniques have enabled observation not only of the "result" of neurodegeneration but also its "process," sometimes directly under the microscope. These innovations revealed that neurodegeneration does not always start with neuronal death but sometimes starts from glial malfunction. Glial cells in the CNS mainly consist of astroglia, oligodendroglia and microglia. Activation of glial cells is controlled by their milieu, including neuronal activity, blood hormones and cytokines, temperature, and pressure. Glial cells react directly to the stimulation itself, or to other glial cells connected by gap junctions. Connexins are the major gap junction components, and there are several subtypes of connexins expressed by CNS cells. For example, neurons express connexins 36 and 45, astroglia express connexins 26, 30, and 43, oligodendroglia express connexins 29, 32, and 47, and microglia express connexins 32, 36 （resting state）, 29, and 43 （activated state）. These connexins not only generate gap junctions but also work as hemichannels, and contribute to the release of adenosine triphosphate （ATP）, cytokines, ions, glutamate, and other factors. Expression levels of connexins vary depending on the circumstance, and contribute to both protection and damage of the CNS.
Neural networks and glial assemblies are complementary to maintain homeostasis. In this symposium, we will introduce glial cells as "guardians" of the CNS, for better or worse.
Co-hostedby:TheJapaneseSocietyfor Neuroimmunology
25 シ ン ポ ジ ウ ム 日 シンポジウム 27
5月25日（金）13：45 ～ 15：45 第7会場 (ロイトン札幌1F キャッスル)
Jp
S-27-4 てんかんに対する体内植
込型電気刺激療法
○川合 謙介
自治医科大学病院 脳神経外科
【略歴】
1987年 東京大学医学部卒業
1990年 米国 NIH Stroke Branch 訪問研究員 1993年 帝京大学医学部 脳神経外科 助手 1996年 東京大学医学部 脳神経外科 助手 2000年 東京都立神経病院 脳神経外科 医員 2003年 東京大学医学部 脳神経外科 講師 2008年 東京大学医学部 脳神経外科 准教授 2013年 NTT東日本関東病院 脳神経外科 部長
2016年 自治医科大学 医学部 脳神経外科 主任教授 現在に至る
【目的】薬剤抵抗性てんかん（DRE）に対する体内植込型電気 刺激療法について、本邦における迷走神経刺激療法（VNS）を 中心に、本邦未承認の発作反応型頭蓋内電気刺激装置（RNS）
も紹介しながら、その現状と未来をレビューする。
【方法】本邦におけるVNSの有効性と合併症に関する多施設 共同研究の結果を紹介し、現在の普及状況を報告する。RNS については文献レビュー及び米国での使用状況や本邦導入の 見通し等について報告する。
【結果と考察（VNS）】DREに対するVNSは本邦では2010年に 薬事承認、保険適用され、2018年1月には2000例を超える見 込みである。承認にあたり厚労省から課された承認後3年間 の全例登録を利用して行われた多施設、非盲検、長期前向き 試験では、全年齢層・全発作型のDREを対象とし、開頭焦点 切除術により根治が期待できる患者は適応外とした。登録症 例は385例で、植込時年齢は12ヶ月～72歳、19％が12歳未満 であった。36ヶ月時点でも追跡率は90%以上で、治療期間6ヶ 月、12ヶ月、24ヶ月、36ヶ月での50％レスポンダー率は各々、
39%, 47%, 56%, 58%であった。有害事象は咳や嗄声など一過 性のものが5%未満で認められた。これらの成績は、欧米か らの先行報告と同等かやや良好であり、その普及状況と併せ て、VNSは本邦においてもDREに対する緩和的治療として の位置付けが明確になってきたと言える。2017年8月からは、
従来の固定間隔刺激モードとオンデマンド刺激モードに加え て、心拍数増加による自動刺激モードが追加された新型が導 入されている。
【結果と考察（RNS）】RNSは2013年に米国で承認され、てん かんセンターを中心に症例数が増大しているが、米国外では 未承認である。接続端子数4極x ２の発作検知・刺激装置を 頭蓋骨を削除して植込み、症例に応じて脳表電極または脳内 電極を大脳のターゲット部位に留置して発作検知および電気 刺激を行う。両側側頭葉てんかんやMRI無病変の側頭葉外て んかんなど、焦点切除の効果が期待できないDREで有意の 発作減少が報告されている。RNSの意義は、てんかんネット ワークに対する初めての調節的治療としてのみならず、頭蓋 内脳波を常時記録し個々の患者のてんかん病態に迫れる点に もあり、今後の発展と本邦への導入が大いに期待されている。
25 日 シ ン ポ ジ ウ ム
シンポジウム 28
5月25日（金）13：45 ～ 15：45 第8会場 (ロイトン札幌2F エンプレス・ホール)
En
S-28-2 From yolk sac to neurodegeneration:
the multiple facets of microglia
MarcoPrinz ○
1,GoldmannTobias
1,
University Freiburg, Institute of Neuropathology, Freiburg, Germany
The diseased brain hosts a heterogeneous population of myeloid cells, including parenchymal microglia, perivascular cells, meningeal macrophages and blood-borne monocytes. To date, the different types of brain myeloid cells have been discriminated solely on the basis of their localization, morphology and surface epitope expression. However, recent data suggest that resident microglia may be functionally distinct from bone marrow- or blood-derived phagocytes, which invade the CNS under pathological conditions. During the last few years, research on brain myeloid cells has been markedly changed by the advent of new tools in imaging, genetics and immunology.
These methodologies have yielded unexpected results, which challenge the traditional view of brain macrophages.
On the basis of these new studies brain myeloid subtypes can be differentiated with regard to their origin, function and fate in the brain （1,2）.
References:
1） Prinz M, Priller J: Microglia and brain macrophages in the molecular age: from origin to neuropsychiatric disease.
Nat Rev Neurosci. 2014 May;15（5）:300-12.
2） Goldmann T, Wieghofer P, Jordão MJ, Prutek F, Hagemeyer N, Frenzel K, Amann L, Staszewski O, Kierdorf K, Krueger M, Locatelli G, Hochgerner H, Zeiser R, Epelman S, Geissmann F, Priller J, Rossi FM, Bechmann I, Kerschensteiner M, Linnarsson S, Jung S, Prinz M. Origin, fate and dynamics of macrophages at central nervous system interfaces. Nat Immunol. 2016 Jul;17（7）:797-805.
S-28-3 Cross-interaction of neuro-immune axis in multiple sclerosis
○ IzumiKawachi
Department of Neurology, Brain Research Institute, Niigata University, Japan
【Curriculum Vitae】
Izumi Kawachi, M.D., Ph.D. is presently a Lecturer in Department of Neurology, Brain Research Institute, Niigata University. She is a councilor of the Japanese Society for Neuroimmunology, the Japanese Society for Neuropathology, the Japanese Society of Neurology and the Japanese Society of Neurological Therapeutics, as well as serving as a Member of the MS/NMOSD Guidelines Committee 2017. Dr. Kawachi graduated from Niigata University in 1993 （MD） and earned her PhD from Niigata University in 2002.
Dr. Kawachi undertook training in neurology at Brain Research Institute, Niigata University and then engaged in research of innate immunology as a research associate in Prof. Marco Colonna's lab, Department of Pathology and Immunology, Washington University, School of Medicine, St. Louis, USA. Her principal research activity has been in neuroimmunological diseases including multiple sclerosis, neuromyeltis optica and paraneoplastic syndrome.
Jean-Martin Charcot （1825-1893）, the father of modern neurology, proposed the concept 'cross-interaction of neuro-immune axis in neurological disorders' as the following quotation; "We should think of arthritis as a tree whose main branches are gout, rheumatism, certain migraines, skin rashes, etc. On the other hand, the neurological tree has for its branches neurasthenia, hysteria, epilepsy, all the types of mental conditions, progressive paralysis, gait ataxia, etc. The two trees live side by side;
they communicate through their roots and they interrelate so closely that one may wonder if the two are not the same tree. If you understand this concept, you will appreciate what occurs in most neurological conditions; without this understanding, you will be lost." （Charcot, 6 Dec. 1887）
（Goetz C. Charcot The Clinician: The Tuesday Lessons.
New York, Raven, 1987）. Multiple sclerosis （MS） is the most typical demyelinating neurological disorder linked to chronic autoimmune and inflammatory processes in the CNS. However, the target autoantigens have remained elusive. Two pathogenic components, 'inflammation and neurodegeneration', contribute to the pathological processes of MS. 'Inflammation' with adaptive and innate immune cells is a key player in demyelinating pathology as pathogenic effectors. Recent studies provide the evidence that the immune cells including autoreactive T cells （e.g. Th1, Th17 and FOXP3+ regulatory T cells）, B cells, microglia/macrophages and innate lymphocytes, are profoundly affected by gut microbiome, and have a pivotal role of MS pathogenesis. 'Neurodegeneration' with damage of axons/neurons and myelin/oligodendrocytes results in irreversible neurological decline in MS, and is caused by etiologies including virtual hypoxia, astrocytes activation and meningeal inflammation. An increase in knowledge of the cross-interaction between inflammation and neurodegeneration sheds light on the evolution of MS pathogenesis.
【Curriculum Vitae】
Marco Prinz is Professor of Neuropathology and Chair of the Institute of Neuropathology at the University of Freiburg, Germany.
Dr. Prinz obtained his MD at the Charitè, Humboldt-University Berlin in 1997. He performed his residency in Neuropathology at the University Hospital Zurich, Switzerland and studied there the role of the peripheral and CNS-restricted immune system for the pathogenesis of neurodegenerative diseases such as prion diseases.
He was recruited to the University of Freiburg, Germany, in 2008 and was promoted to the rank of Full Professor and Chair of the Institute of Neuropathology.
Dr. Prinz laboratory studies the mechanisms that regulate the development and function of the mononuclear phagocyte lineage in the central nervous system including microglia, perivascular and meningeal macrophages. His laboratory has made seminal discoveries in CNS macrophage biology revealing their embryonic origin and their local maintenance in situ.
Currently, his research group aims to understand myeloid cell biology in the CNS during health and disease and studies the impact of the immune system on the pathogenesis of neurological disorders such as neurodegenerative diseases, ultimately aimed at recognizing novel therapeutic strategies and targets to treat these central nervous system diseases.