阻害剤を投与中あるいは投与中止後

〔線条体のコリン系神経を亢進することにより、 症状を誘発又は増悪する可能性がある。〕 2.重要な基本的注意 ⑴本剤の投与により、QT 延長、心室頻拍（torsades de pointesを含む）、心室細動、洞不全症候群、洞 停止、高度徐脈、心ブロック（洞房ブロック、房 室ブロック）等があらわれることがあるので、特 に心疾患（心筋梗塞、弁膜症、心筋症等）を有する 患者や電解質異常（低カリウム血症等）のある患者 等では、観察を十分に行うこと。

Primary endpoint である OS の主たる解析において TC 療法の TP 療法に対する非劣性は検証されたが、 プラチナ（ほとんどがシスプラチンによる CCRT）投与既往のない患者のサブグループ解析では TP 療法が TC 療法に優っていた。同様の報告として、GOG169 試験（シスプラチン単剤 vs. TP 療法）、および JCOG0505 開始直前に公表された GOG179 試験（シスプラチン単剤 vs. トポテカン/シスプラチン）におい て CCRT 投与既往が、それまでの標準治療として設定されていたシスプラチン単剤療法の有効性を明らか に減弱させることが示されていた 1）,5） 。さらに、JCOG0505 にて初めて carboplatin-based chemotherapy の 臨床的有用性を検証し、シスプラチン既投与例への有用性が明確となったことから、プラチナ製剤の未投 与例にはやはりシスプラチンは有用であるものの、CCRT などで投与既往を有すればシスプラチンへの耐 性が獲得され得る、という生物学的にもっともらしい解釈の可能性がさらに支持された 6）,7） 。そのため、上 記のサブグループ解析結果は無視できず、腎機能良好である初発 IVB 期などシスプラチン投与既往のな い患者に対しては TP 療法が依然として標準レジメンであると思われた。また、「4.背景因子」で記載したと おり、プラチナ製剤投与既往のない患者は TP 療法群に若干多く、全対象の OS 解析においても若干 TP 療法群に有利に働いた可能性がある。それにも拘わらず、主たる解析で非劣性を証明できた。

注）「件数」とは、報告された副作用の延べ数を集計したもの。例えば、1 症例で肝障害及び肺障害が報告 された場合には、肝障害 1 件・肺障害 1 件として集計。また、複数の報告があった場合などでは、重複 してカウントしている場合があることから、件数がそのまま症例数にあたらないことに留意。 ２）薬事法に基づく副作用報告は、医薬品の副作用によるものと疑われる症例を報告 するものであるが、医薬品との因果関係が認められないものや情報不足等により評 価できないものも幅広く報告されている。

エステラーゼ阻害剤 ジクロルボス ジクロルボス ジクロルボス ジクロルボス 非添加 非添加 非添加 ジクロルボス 分析対象 ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン 分析機器及び検出法 HPLC-UV HPLC-UV LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS 結果

総発現件数 - 1 - 同一症例の中で同じ有害事象が発現している場合は合わせて1件として計算した。 ③ 中止・投与量変更例 有害事象及び臨床検査値異常による中止又は投与量を変更した症例の頻度を表ト-7-10に示した。投与 中止となった症例は PEG-IFN＋リバビリン群と rIFNα-2b＋リバビリン群それぞれ10%（44/451），11% （47/443）と同様であった。一方，PEG-IFN 単剤群では7 % （15/223）とリバビリン併用両群に比しやや中 止率は低かった。投与中止の主な理由は精神障害で PEG-IFN＋リバビリン群，rIFNα-2b＋リバビリン群 及び PEG-IFN 単剤群でそれぞれ，3 % （12/451） ，4 % （18/443）及び1 % （3/223）であった。

⑵ 本剤の投与により、リンパ球減少が高頻度にあらわれ、重症 の免疫不全が増悪又は発現することがあるので、頻回に臨床 検査（血液検査等）を行うなど、免疫不全の兆候について綿 密な検査を行うこと。異常が認められた場合には、減量・休 薬等の適切な処置を行うとともにカンジダ等の真菌、サイト メガロウイルス等のウイルス、ニューモシスティス等による 重症日和見感染に注意すること。また、本剤の投与によりB 型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎があらわれることがあ るので、本剤投与に先立って肝炎ウイルス感染の有無を確認 し、本剤投与前に適切な処置を行うこと。本剤の投与開始後 は継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリン グを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の兆候や症状の 発現に注意すること［「重大な副作用」の項参照］。

3. 相互作用 本剤は、肝代謝酵素チトクロームP450（CYP）3A4阻害作用 を有することから、CYP3A4で代謝される薬剤と併用した とき、併用薬剤の代謝が阻害され血中濃度が上昇する可能 性がある。また、本剤は、P-糖蛋白質に対する阻害作用を 有することから、P-糖蛋白質を介して排出される薬剤と併 用したとき、併用薬剤の排出が阻害され血中濃度が上昇す る可能性がある。一方、本剤はCYP3A4によって代謝され ることから、CYP3A4を阻害する薬剤と併用したとき、本 剤の代謝が阻害され未変化体の血中濃度が上昇する可能性 があり、また、CYP3A4を誘導する薬剤と併用したとき、 本剤の代謝が促進され未変化体の血中濃度が低下する可能 性がある。

Ｍ02． 中型日本犬 ♂ 11 歳 茶色 19kg クッシング症候群・白内障 ８才後半に糖尿病、副腎腫瘍のためクッシング症候群を起こし、超肥満で両眼重度の 白内障を呈し、糖尿病のコントロール治療、副腎ホルモンの定量テストをして、副腎ホ ルモン合成阻害剤を投与し、食事制限をしながら一定期間治療を観察してきた。 当犬の様に肥満糖尿病、白内障症候群等を呈する生活習慣病の結果として引き起こさ れてきたもので、この様に複合的症状に「メシマコブゼウス」の効果を期待して１日に ２包投与させた。１４日目に左眼の白内障の白濁が消失し始め、また例年出現する皮膚 炎・湿疹。痔み等も現れない。そこで「メシマコブゼウス」を増量（日に２包半～３包） 腹部右側下方に小鶏卵大腫瘍存在 腹部右側下方の小鶏卵大腫瘤消失・再発なし

投与期間中の副作用管理 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 14 3．注意を要する副作用とその対策 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ ‥ 15 安全対策 ・肺障害 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 15 ・末梢神経障害 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 34 ・自律神経ニューロパチー ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 41 ・イレウス ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 42 ・低血圧 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 44 ・骨髄抑制 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 45 ・感染症 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 50 ・肝機能障害 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 59 ・心障害 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 60 ・腫瘍崩壊症候群 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 62 ・皮膚粘膜眼症候群、中毒性表皮壊死症 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 64 ・可逆性後白質脳症症候群 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 64 ・視神経症及び視力障害 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 64 ・その他の注意が必要な副作用 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 65

　本ガイドラインでは CIN 発症後の輸液療法は腎前性 AKI でない限り意義に乏しいため，体 液量の低下がみられる場合を除いて推奨しない，とした． 文献検索 文献は PubMed で 2017 年 7 月までの期間で検索を行い，検索結果の中から本 CQ に関連する論文の抽出を試みた． “fluid therapy”［Mesh］AND“Acute Kidney Injury”［Mesh］AND“Contrast Media”［Mesh］AND“humans”［MeSH

IPEC JAPAN SAFETY DATA 斑、表皮剥離で入院した。点滴、昇圧剤投与にもかかわらず、患者の状態は改善しなかった。そ の後頻拍性心房細動が発現し、洞拍動が改善しなかった。拍動は悪化し、患者は入院 17 時間後 に死亡した。尿及び血中ホウ酸濃度は、ホウ酸摂取約五 2 時間後でそれぞれ 160 と 42mg/dL で あった。これらの結果は、血中ホウ素濃度としては 28 及び 7 mg/dL と同等である。死後の尿中ホ ウ素濃度は 29.4mg/dL であった。剖検では死因はホウ素中毒が報告されている。患者は３日間無 処置で脱水と腎障害を有していたので、本症例は近年唯一報告されたホウ酸摂取による死亡例 であり、代表例であろう。本性例は、適切な尿排泄ができず、脱水がホウ素毒性のリスクを高めた ことが示唆された。 34) （Restuccio A et al., 1992）

7. 主な結果 非癌組織内の 5-FU 濃度 : Arm 1< Arm 2 (P<0.05) 。末梢血中の Tegafur 濃度と 5-FU 濃度、 腫瘍組織内の Tegafur 濃度と 5-FU 濃度、正常組織内の Tegafur 濃度 : いずれも有意差な し。 Tegafur 徐放剤による副作用 : 主たる副作用は消化器系 ( 食欲不振、悪心嘔吐、下痢 ) であったが、 Arm 1 (6/28) よりも Arm 2 (9/23) の方が、発現までの期間が長い傾向があ った。 血液検査の異常 : 投与開始時と終了時で、 GPT は Arm 1 では有意差がなかったが、

【 警告 】 （1）本剤は、緊急時に十分に対応できる医療施設において、 がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、 添付文書を参照して、適切と判断される症例についての み投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はそ の家族に本剤の有効性及び危険性（特に、間質性肺疾患の 初期症状、服用中の注意事項、死亡に至った症例がある こと等に関する情報）を十分に説明し、同意を得てから投 与すること。

（2） 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis： TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、 多形紅斑、急性汎発性発疹性膿疱症、紅皮症（剥脱性 皮膚炎）があらわれることがあるので、観察を十分に 行い、発熱、頭痛、関節痛、皮膚や粘膜の紅斑・水疱、 膿疱、皮膚の緊張感・灼熱感・疼痛等の異常が認めら れた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。 （3） 顆粒球減少、血小板減少があらわれることがあるの で、定期的に検査を行うなど観察を十分に行い、異常 が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を 行うこと。

3）不安、焦燥、興奮、パニック発作、不眠、易刺激性、敵意、 攻撃性、衝動性、アカシジア/精神運動不穏等があらわれる ことが報告されている。また、因果関係は明らかではないが、 これらの症状・行動を来した症例において、基礎疾患の悪化 又は自殺念慮、自殺企図、他害行為が報告されている。患者 の状態及び病態の変化を注意深く観察するとともに、これら の症状の増悪が観察された場合には、服薬量を増量せず、徐々 に減量し、中止するなど適切な処置を行うこと。

(1) 本剤投与中の患者に本薬の注射剤を追加投与した場合， 本剤の作用が増強され，副作用が発現するおそれがあるの で，併用しないこと。（「過量投与」の項参照） (2)本剤との併用によりアデノシンの有害事象が増強されるこ とから，本剤を投与されている患者にアデノシン（アデノス キャン）を投与する場合は，12 時間以上の間隔をあけるこ と。（「相互作用」の項参照）

尿パラメータや腎における組織学的所見の他に，カナグリフロジン水和物の薬理作用に起 因すると考えられる変化として，ラット及びイヌでは血中グルコースの低値が認められた． 更に，ラットでは尿中にケトン体が認められ pH も低かったが，尿中グルコース排泄が過多 な状況での絶食により，体脂肪の異化が生じた結果であると推察される．また，ラットを用 いた反復経口投与試験の剖検及び病理組織学的検査において胃のびらんがみられた．この所 見は 2 週間以上の投薬で認められ，投薬期間が延長しても，腺胃粘膜の線維化やヘモジデリ ン貪食マクロファージの集積などの所見を伴わない急性の変化であり，同様の所見はマウス 及びイヌでは認められなかった．ラットを用いた胃のびらんの機序検討試験［ 2.6.6.8.2.1 ］で は，カナグリフロジン水和物を投与しても剖検前の絶食をしない場合は剖検時の血清中グル コースに変動はなく，胃のびらんも認められなかった．以上のことから，カナグリフロジン 水和物をラットに投与することによって誘発される胃のびらんは，投薬による血糖値の低下 と剖検前の絶食が組み合わさることによって誘発されたもので，本薬の胃への直接作用に起 因するものでないと判断した．消化器症状として，主にラットにおいて，軟便及び水様便が 認められた． SGLT1 欠損者では，下痢，脱水を伴う重篤な腸管からの糖吸収障害（グルコー ス・ガラクトース吸収不全症）が生じることが知られている ［ 11］ ．カナグリフロジンは， SGLT2 に対する選択的阻害作用を示す薬剤であるが，毒性試験で用いる用量域では消化管局 所で高濃度となり， SGLT1 に対して阻害作用を示した可能性が考えられる．

今後とも当社製品のご使用にあたって副作用等の有害事象をご経験の際には、当社MRまで、できるだけ速やかに ご連絡くださいますようお願い申し上げます。 ◎DSU（医薬品安全対策情報）No.258掲載　（平成29年4月発行予定） ◎ 流通の関係上、改訂添付文書を封入した製品がお手元に届くまでに日数を要することもございますので、 何卒ご了承くださいますようお願い申し上げます。

本剤２回目投与。甲状腺機能亢進を認めたが自覚症状なく， 本剤継続。処置なし。 下肢紫斑と歯肉出血が出現。患者判断にて自宅で経過観察。 本剤３回目投与のため来院。PLT：2,000/μLと著減を示し， 本剤投与中止，緊急入院。血小板濃厚液10U投与開始（以降 中止33日後まで10 〜 20Uを投与）。血液内科にコンサルテー ション。歯肉出血がみられる程度で自覚症状なし。甲状腺機 能亢進は回復。

次に患者細胞におけるエキソンスキッピング効果を確認するため、c.4303G>T 変異を有す る DMD 患者由来の筋細胞を用いて解析を行った所、TG693 は変異エキソンのスキップを 促進した。更に TG693 濃度依存的なジストロフィン蛋白質の発現増加が認められた。 最後に、本化合物の筋肉組織への移行性を評価した。マウスへの 30mg/kg 経口投与後、 筋肉内での化合物濃度を測定した結果、前脛骨筋で 4µM 以上の TG693 が検出された。加え て、細胞と同様に前脛骨筋でも SR 蛋白質のリン酸化が阻害されていた。更にスプライシン グ改変効果について、Clk1 成熟型スプライシング産物を指標として TG693 投与マウスの前 脛骨筋にて検証した所、Clk1 成熟型スプライシング産物の増加が確認出来た。こうしたス プライシング改変効果は、前脛骨筋だけでなく心筋や横隔膜といった他の筋組織でも同様 に認められた。 これらの結果は TG693 が in vivo おいても CLK1 阻害剤として働き、 Duchenne 型筋ジストロフィーの治療薬として開発できる可能性がある。