目次
2.6.5 薬物動態試験概要表 ...4 2.6.5.1 薬物動態試験：一覧表（その１） ...4 2.6.5.1 薬物動態試験：一覧表（その２） ...5 2.6.5.1 薬物動態試験：一覧表（その３） ...6 2.6.5.1 薬物動態試験：一覧表（その４） ...7 2.6.5.1 薬物動態試験：一覧表（その５） ...8 2.6.5.2 薬物動態試験：分析方法及びバリデーション試験（その１） ...9 2.6.5.2 薬物動態試験：分析方法及びバリデーション試験（その２） ...10 2.6.5.2 薬物動態試験：分析方法及びバリデーション試験（その３） ...11 2.6.5.2 薬物動態試験：分析方法及びバリデーション試験（その４） ...12 2.6.5.2 薬物動態試験：分析方法及びバリデーション試験（その５） ...13 2.6.5.2 薬物動態試験：分析方法及びバリデーション試験（その６） ...14 2.6.5.2 薬物動態試験：分析方法及びバリデーション試験（その７） ...15 2.6.5.2 薬物動態試験：分析方法及びバリデーション試験（その８） ...16 2.6.5.2 薬物動態試験：分析方法及びバリデーション試験（その９） ...17 2.6.5.2 薬物動態試験：分析方法及びバリデーション試験（その１０）...18 2.6.5.2 薬物動態試験：分析方法及びバリデーション試験（その１１）...19 2.6.5.3 薬物動態試験：吸収部位...20 2.6.5.4 薬物動態試験：単回静脈内投与後の血漿中濃度 ...21 2.6.5.5 薬物動態試験：単回経口投与後の血液・血漿中濃度（その１）...22 2.6.5.5 薬物動態試験：単回経口投与後の血液・血漿中濃度（その２）...23 2.6.5.6 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中濃度（その１）...24 2.6.5.6 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中濃度（その２）...25 2.6.5.7 薬物動態試験：食餌の影響 ...26 2.6.5.8 薬物動態試験：単回経口投与後の組織分布（その１） ...27 2.6.5.8 薬物動態試験：単回経口投与後の組織分布（その１・続き） ...28 2.6.5.8 薬物動態試験：単回経口投与後の組織分布（その２） ...292.6.5.8 薬物動態試験：単回経口投与後の組織分布（その３） ...31 2.6.5.9 薬物動態試験：反復経口投与後の組織分布 ...32 2.6.5.9 薬物動態試験：反復経口投与後の組織分布（続き）...33 2.6.5.9 薬物動態試験：反復経口投与後の組織分布（続き）...34 2.6.5.9 薬物動態試験：反復経口投与後の組織分布（続き）...35 2.6.5.10 薬物動態試験：単回経口投与後の眼内分布（その１） ...36 2.6.5.10 薬物動態試験：単回経口投与後の眼内分布（その２） ...37 2.6.5.11 薬物動態試験：血漿蛋白との結合 ...38 2.6.5.12 薬物動態試験：血球移行性（その１）...39 2.6.5.12 薬物動態試験：血球移行性（その２）...40 2.6.5.13 薬物動態試験：妊娠又は授乳動物における試験（その１）...41 2.6.5.13 薬物動態試験：妊娠又は授乳動物における試験（その２）...42 2.6.5.14 薬物動態試験：In vitro での代謝（その１）...43 2.6.5.14 薬物動態試験：In vitro での代謝（その２）...44 2.6.5.14 薬物動態試験：In vitro での代謝（その２・続き）...45 2.6.5.15 薬物動態試験：In vivo での代謝（その１）...46 2.6.5.15 薬物動態試験：In vivo での代謝（その２）...47 2.6.5.15 薬物動態試験：In vivo での代謝（その２・続き） ...48 2.6.5.15 薬物動態試験：In vivo での代謝（その２・続き） ...49 2.6.5.15 薬物動態試験：In vivo での代謝（その２・続き） ...50 2.6.5.15 薬物動態試験：In vivo での代謝（その２・続き） ...51 2.6.5.15 薬物動態試験：In vivo での代謝（その２・続き） ...52 2.6.5.15 薬物動態試験：In vivo での代謝（その３）...53 2.6.5.15 薬物動態試験：In vivo での代謝（その３・続き） ...54 2.6.5.15 薬物動態試験：In vivo での代謝（その３・続き） ...55 2.6.5.16 薬物動態試験：ミラベグロンの推定代謝経路...56 2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その１）...57 2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その１・続き）...58 2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その１・続き）...59 2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その１・続き）...60 2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その１・続き）...61
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その１・続き）...62 2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その２）...63 2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その３）...64 2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その３・続き）...65 2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その３・続き）...66 2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その３・続き）...67 2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その３・続き）...68 2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その３・続き）...69 2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その４）...70 2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その５）...71 2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その５・続き）...72 2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その５・続き）...73 2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その６）...74 2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その７）...75 2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その７・続き）...76 2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その７・続き）...77 2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その７・続き）...78 2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その７・続き）...79 2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その７・続き）...80 2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その７・続き）...81 2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その７・続き）...82 2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その７・続き）...83 2.6.5.18 薬物動態試験：薬物代謝酵素の誘導／阻害 ...84 2.6.5.19 薬物動態試験：尿・糞中累積排泄 ...85 2.6.5.20 薬物動態試験：尿・胆汁中累積排泄 ...86 2.6.5.21 薬物動態試験：腸肝循環...87 2.6.5.22 薬物動態試験：薬物動態学的相互作用試験 ...88 2.6.5.23 薬物動態試験：その他の薬物動態試験...89
2.6.5
薬物動態試験概要表
2.6.5.1
薬物動態試験：一覧表（その１）
被験物質：ミラベグロン 試験の種類 動物種 分析機器及び検出方法 試験実施施設 試験番号又は 告書番号 添付資料番号 定量法 未変化体 血漿中濃度測定法 測定間バリデーション マウス HPLC-UV 178-ME-033 4.2.2.1-1 血漿中濃度測定法 測定間バリデーション ラット HPLC-UV YTTB 178-ME-004 4.2.2.1-6 血漿中濃度測定法 測定間バリデーション ラット HPLC-UV 178-ME-026 4.2.2.1-7 血漿中濃度測定法 測定内バリデーション ラット HPLC-UV 178-ME-047 4.2.2.1-8 血漿中濃度測定法 測定間バリデーション ラット HPLC-UV 178-ME-059 4.2.2.1-9 血漿中濃度測定法 測定間バリデーション ウサギ HPLC-UV 178-ME-011 4.2.2.1-14 血漿中濃度測定法 測定間バリデーション イヌ HPLC-UV YTTB 178-ME-003 4.2.2.1-19 血漿中濃度測定法 測定間バリデーション カニクイザル HPLC-UV 178-ME-019 4.2.2.1-20 血漿中濃度測定法 測定間バリデーション カニクイザル HPLC-UV 178-ME-060 4.2.2.1-21 血漿中濃度測定法 測定間バリデーション マウス LC-MS/MS 178-ME-106 4.2.2.1-2 血漿中濃度測定法 測定内バリデーション ラット LC-MS/MS 178-ME-093 4.2.2.1-10 血漿中濃度測定法 測定内バリデーション ウサギ LC-MS/MS 178-ME-094 4.2.2.1-15 血漿中濃度測定法 測定内バリデーション イヌ LC-MS/MS 178-PH-060 4.2.1.3-21 血漿中濃度測定法 測定内バリデーション カニクイザル LC-MS/MS 178-ME-095 4.2.2.1-22 ： ，YTTB：山之内東京テクノビジネス株式会社（現アステラスリサーチテクノロジー株式会社）， ： ： ， ： ， ：2.6.5.1
薬物動態試験：一覧表（その２）
被験物質：ミラベグロン 試験の種類 動物種 分析機器及び検出方法 試験実施施設 試験番号又は 報告書番号 添付資料番号 定量法 代謝物 血漿中濃度測定法 測定内バリデーション マウス LC-MS/MS 178-ME-096 4.2.2.1-3 血漿中濃度測定法 測定間バリデーション ラット LC-MS/MS 178-ME-075 4.2.2.1-11 血漿中濃度測定法 測定内バリデーション ウサギ LC-MS/MS 178-ME-097 4.2.2.1-16 血漿中濃度測定法 測定間バリデーション カニクイザル LC-MS/MS 178-ME-076 4.2.2.1-23 血漿中濃度測定法 測定内バリデーション マウス LC-MS/MS 178-ME-098 4.2.2.1-4 血漿中濃度測定法 測定内バリデーション ラット LC-MS/MS 178-ME-099 4.2.2.1-12 血漿中濃度測定法 測定内バリデーション ウサギ LC-MS/MS 178-ME-100 4.2.2.1-17 血漿中濃度測定法 測定内バリデーション カニクイザル LC-MS/MS 178-ME-101 4.2.2.1-24 血漿中濃度測定法 測定間バリデーション ラット LC-MS/MS 178-ME-119 4.2.2.1-13 血漿中濃度測定法 測定内バリデーション ウサギ LC-MS/MS 178-ME-121 4.2.2.1-18 血漿中濃度測定法 測定内バリデーション マウス LC-MS/MS 178-ME-120 4.2.2.1-5 血漿中濃度測定法 測定内バリデーション カニクイザル LC-MS/MS 178-ME-122 4.2.2.1-25 ：2.6.5.1
薬物動態試験：一覧表（その３）
被験物質：ミラベグロン 試験の種類 動物種 投与方法 試験実施施設 試験番号又は 報告書番号 添付資料番号 吸収 吸収部位 ラット 経口 178-ME-022 4.2.2.2-5 単回投与；血漿中ミラベグロン濃度 ラット 静脈内，経口 山之内 178-ME-005 4.2.2.2-1 単回投与；血漿中ミラベグロン濃度 イヌ 静脈内，経口 山之内 178-ME-006 4.2.2.2-2 単回投与；血液・血漿中放射能濃度及び 血漿中ミラベグロン濃度 ラット 経口 178-ME-022 4.2.2.2-5 単回投与；血液・血漿中放射能濃度及び 血漿中ミラベグロン濃度 カニクイザル 経口 178-ME-061 4.2.2.2-6 反復投与；血漿中放射能濃度 ラット 経口 178-ME-064 4.2.2.2-7 反復投与；血漿中ミラベグロン濃度 イヌ 経口 山之内 178-ME-007 4.2.2.2-3 食餌の影響 イヌ 経口 山之内 178-ME-008 4.2.2.2-4 分布 単回投与；組織内放射能濃度・ARG ラット 経口 178-ME-022 4.2.2.2-5 単回投与；組織内放射能濃度 有色ラット 経口 178-ME-023 4.2.2.3-3 単回投与；組織内放射能濃度 カニクイザル 経口 178-ME-061 4.2.2.2-6 反復投与；組織内放射能濃度・ARG ラット 経口 178-ME-064 4.2.2.2-7 単回投与；眼球内放射能濃度（濃度推移） 有色ラット 経口 178-ME-091 4.2.2.3-5 単回投与；眼球内放射能濃度・ARG （眼内分布及び分布成分分析） 有色ラット 経口 178-ME-065 4.2.2.3-4 血漿蛋白結合 マウス，ラット，ウサギ， イヌ，カニクイザル，ヒト In vitro 山之内 178-ME-021 4.2.2.3-1 血球移行性（in vitro） ラット，イヌ， カニクイザル，ヒト In vitro 山之内 178-ME-045 4.2.2.3-2 血球移行性（in vivo） ラット In vivo 178-ME-022 4.2.2.2-5胎盤通過性・ARG ラット 経口 178-ME-062 4.2.2.3-6
乳汁中移行 ラット 経口 178-ME-063 4.2.2.5-1
： ，山之内：山之内製薬株式会社（現アステラス製薬株式会社）， ： ， ：
2.6.5.1
薬物動態試験：一覧表（その４）
被験物質：ミラベグロン 試験の種類 動物種 投与方法 試験実施施設 試験番号又は 報告書番号 添付資料番号 代謝 In vitro 代謝（肝ミクロソーム；代謝速度） ラット，イヌ， カニクイザル，ヒト In vitro 山之内 178-ME-017 4.2.2.4-1 In vitro 代謝（肝ミクロソーム；代謝パターン） マウス，ラット， イヌ，カニクイザル，ヒト In vitro 山之内 178-ME-020 4.2.2.4-2 In vitro 代謝（血漿） マウス，ラット， ウサギ，イヌ， カニクイザル，ヒト In vitro 山之内 178-ME-038 4.2.2.4-3 代謝物検索及び構造推定 ラット 経口 山之内 178-ME-018 4.2.2.4-4 代謝物検索及び構造推定 ラット 経口 アステラス 178-ME-051 4.2.2.4-5 代謝物検索及び構造推定 ラット 経口 アステラス 178-ME-052 4.2.2.4-6 代謝物検索及び構造推定 ラット，ヒト 経口 アステラス 178-ME-083 4.2.2.4-7 In vivo 代謝パターン（血漿） マウス 経口 178-ME-072 4.2.2.4-8 In vivo 代謝パターン（血漿・尿・胆汁） ラット 経口 アステラス 178-ME-056 4.2.2.4-9 In vivo 代謝パターン（血漿・尿・糞） カニクイザル 経口 178-ME-066 4.2.2.4-10 反復投与；血漿中代謝物濃度 マウス 経口 178-ME-102 4.2.2.4-11 反復投与；血漿中代謝物濃度 マウス 経口 178-ME-124 4.2.2.4-12 反復投与；血漿中代謝物濃度 ラット 経口 178-ME-077 4.2.2.4-13 反復投与；血漿中代謝物濃度 ラット 経口 178-ME-125 4.2.2.4-14 反復投与；血漿中代謝物濃度 ウサギ 経口 178-ME-103 4.2.2.4-15 反復投与；血漿中代謝物濃度 ウサギ 経口 178-ME-126 4.2.2.4-16 反復投与；血漿中代謝物濃度 カニクイザル 経口 178-ME-078 4.2.2.4-17 山之内：山之内製薬株式会社（現アステラス製薬株式会社），アステラス：アステラス製薬株式会社， ： ， ：2.6.5.1
薬物動態試験：一覧表（その５）
被験物質：ミラベグロン 試験の種類 動物種 投与方法 試験実施施設 試験番号又は 報告書番号 添付資料番号 排泄 単回投与；尿糞中放射能排泄 ラット 経口 178-ME-022 4.2.2.2-5 単回投与；尿糞中放射能排泄 カニクイザル 経口 178-ME-061 4.2.2.2-6 単回投与；尿胆汁中放射能排泄 ラット 経口 178-ME-022 4.2.2.2-5 単回投与；腸肝循環 ラット 経口 178-ME-022 4.2.2.2-5 ： ， ：2.6.5.2
薬物動態試験：分析方法及びバリデーション試験（その１）
被験物質：ミラベグロン 動物種 マウス ラット ラット ラット ラット ウサギ イヌ 試料 血漿 血漿 血漿 血漿 血漿 血漿 血漿 エステラーゼ阻害剤 ジクロルボス 非添加 非添加 非添加 非添加 非添加 非添加 分析対象 ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン 分析機器及び検出法 HPLC-UV HPLC-UV HPLC-UV HPLC-UV HPLC-UV HPLC-UV HPLC-UV 結果 定量下限 (ng/mL) 10 1 1 10 10 1 1 Matrix 使用量 (mL) 0.1 1 1 0.1 0.1 1 1 濃度範囲 (ng/mL) 10 – 5000 1 – 250 1 – 250 10 – 5000 10 – 5000 1 – 250 1 – 250 回収率 (%) 92.7 – 102.8 92.6 – 103.0 －a 78.5 – 119.7 91.9 – 105.5 89.4 –102.6 79.4 – 87.8 測定内真度 (%) (測定間真度) -3.8 – 13.8 (-2.5 – 6.1) -0.9 – 13.5 (1.7 – 3.5) -5.0 – 14.2 (-1.5 – 5.6) -10.5 – 3.8 -6.6 – 0.6b (-4.7 – -1.9)b 0.24 – 19.83 (1.83 – 9.70) -0.3 – 10.1 (0.7 – 2.3) 測定内精度 (%) (測定間精度) 0.7 – 2.1 (2.1 – 4.9) 0.9 – 2.8 (2.0 – 2.4) 1.2 – 7.9 (5.2 – 7.2) 1.1 – 2.6 0.5 – 8.2 (1.1 – 6.4) 1.39 – 3.81 (3.25 – 3.75) 0.8 – 3.5 (1.6 – 2.1) 安定性 (試料保存時の温度) 92 日間 (-20 ºC 以下) 62 日間 (-20 ºC) －a －a －a 90 日間 (-20 ºC) 135 日間 (-20 ºC) 試験番号又は報告書番号 178-ME-033 178-ME-004 178-ME-026 178-ME-047 178-ME-059 178-ME-011 178-ME-003 添付資料番号 4.2.2.1-1 4.2.2.1-6 4.2.2.1-7 4.2.2.1-8 4.2.2.1-9 4.2.2.1-14 4.2.2.1-19a：検討せず。
2.6.5.2
薬物動態試験：分析方法及びバリデーション試験（その２）
被験物質：ミラベグロン 動物種 カニクイザル カニクイザル マウスa マウスb ラット ウサギ イヌ カニクイザル 試料 血漿 血漿 血漿 血漿 血漿 血漿 血漿 血漿 エステラーゼ阻害剤 ジクロルボス ジクロルボス ジクロルボス ジクロルボス 非添加 非添加 非添加 ジクロルボス 分析対象 ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン 分析機器及び検出法 HPLC-UV HPLC-UV LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS 結果 定量下限 (ng/mL) 5 5 4 4 2 2 0.1 2 Matrix 使用量 (mL) 0.25 0.25 0.025 0.025 0.05 0.05 0.5 0.05 濃度範囲 (ng/mL) 5 – 2000 5 – 2000 4 – 2000 4 – 2000 2 – 1000 2 – 1000 0.1 – 50 2 – 1000 回収率 (%) 89.7 – 94.2 87.6 – 89.3 59.0 – 61.8 –c 84.8 – 104.8 61.6 – 69.8 60.4 – 62.0 74.5 – 97.9 測定内真度 (%) (測定間真度) 5.3 – 10.6 (6.6 – 9.6) 6.0 –18.8 (6.5 – 17.4) (-3.2 – 3.0)-5.0 – 5.0 -5.5 – -0.2 -5.0 – 9.0 (-1.8 – 1.5) -4.3 – 6.0 -4.5 – 5.0 -6.6 – 7.0 測定内精度 (%) (測定間精度) 0.7 – 3.3 (1.1 – 2.8) 1.1 – 4.4 (1.7 – 2.7) (1.6 – 4.9)0.8 – 5.7 1.1 – 5.5 0.9 – 6.3 (1.9 – 7.9) 1.1 – 5.2 1.4 – 4.8 1.6 – 4.8 安定性 (試料保存時の温度) 90 日間 (-20 ºC 以下) －c 105 日間 (-20 ºC) –c 107 日間 (-20 ºC) 107 日間 (-20 ºC) 8 日間 (-20 ºC) 107 日間 (-20 ºC) 試験番号又は報告書番号 178-ME-019 178-ME-060 178-ME-106 178-ME-093 178-ME-094 178-PH-060 178-ME-095 添付資料番号 4.2.2.1-20 4.2.2.1-21 4.2.2.1-2 4.2.2.1-10 4.2.2.1-15 4.2.1.3-21 4.2.2.1-22a：B6C3F1/ Crlj マウス。 b：Crlj:CD1（ICR）マウス。 c：検討せず。
2.6.5.2
薬物動態試験：分析方法及びバリデーション試験（その３）
被験物質：ミラベグロン 動物種 マウス 試料 血漿 エステラーゼ阻害剤 ジクロルボス 分析対象 M11 M12 M13 M14 M15 分析機器及び検出法 LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS 結果 定量下限 (ng/mL) 2 2 2 4 2 Matrix 使用量 (mL) 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 濃度範囲 (ng/mL) 2 – 1000 2 – 1000 2 – 1000 4 – 2000 2 – 1000 回収率 (%) 61.4 – 66.7 58.1 – 67.1 61.5 – 71.1 49.9 – 54.1 63.1 – 70.2 測定内真度 (%) -5.0 – 1.7 -10.5 – 6.8 -8.5 – 2.3 -6.6 – -0.5 -12.5 – -3.9 測定内精度 (%) 2.5 – 7.5 4.0 – 8.4 3.1 – 7.4 5.0 – 9.7 3.7 – 8.0 安定性 (試料保存時の温度) 93 日間 (-20 ºC) 93 日間 (-20 ºC) 93 日間 (-20 ºC) 93 日間 (-20 ºC) 93 日間 (-20 ºC) 試験番号又は報告書番号 178-ME-096 添付資料番号 4.2.2.1-32.6.5.2
薬物動態試験：分析方法及びバリデーション試験（その４）
被験物質：ミラベグロン 動物種 ラット 試料 血漿 エステラーゼ阻害剤 非添加 分析対象 M11 M12 M13 M14 M15 分析機器及び検出法 LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS 結果 定量下限 (ng/mL) 1 1 1 2 1 Matrix 使用量 (mL) 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 濃度範囲 (ng/mL) 1 – 500 1 – 500 1 – 500 2 – 1000 1 – 500 回収率 (%) 52.0 – 64.7 51.4 – 54.7 51.3 – 58.7 39.2 – 42.9 51.8 – 58.7 測定内真度 (%) (測定間真度) -8.0 – 13.2 (1.0 – 11.0) -7.1 – 6.6 (-2.0 – 1.4) -16.0 – 2.7 (-10.0 – -0.6) -11.5 – 3.5 (-3.0 – -1.0) -15.0 – 2.4 (-14.0 – -1.4) 測定内真度(%)a -7.8 – 5.7 -2.1 – 10.0 -3.0 – 9.0 1.3 – 14.5 -4.3 – 11.0 測定内精度(%) (測定間精度) 2.5 – 9.6 (3.0 – 9.8) 3.1 – 8.4 (5.6 – 7.1) 2.6 – 10.0 (4.8 – 8.5) 2.9 – 11.6 (4.5 – 11.3) 2.2 – 12.9 (4.2 – 9.3) 測定内精度(%)a 2.5 – 6.3 4.3 – 7.9 3.0 – 10.3 3.9 – 7.8 3.8 – 7.0 安定性 (試料保存時の温度) 93 日間 (-20 ºC) 93 日間 (-20 ºC) 93 日間 (-20 ºC) 93 日間 (-20 ºC) 93 日間 (-20 ºC) 試験番号又は報告書番号 178-ME-075 添付資料番号 4.2.2.1-11 a：実サンプルにおいて，M13 の保持時間付近に妨害ピークが認められたことから，モニタリングイオンを変更して日内再現性を再評価した。2.6.5.2
薬物動態試験：分析方法及びバリデーション試験（その５）
被験物質：ミラベグロン 動物種 ウサギ 試料 血漿 エステラーゼ阻害剤 非添加 分析対象 M11 M12 M13 M14 M15 分析機器及び検出法 LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS 結果 定量下限 (ng/mL) 1 1 1 2 1 Matrix 使用量 (mL) 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 濃度範囲 (ng/mL) 1 – 500 1 – 500 1 – 500 2 – 1000 1 – 500 回収率 (%) 53.7 – 63.4 48.6 – 55.7 52.9 – 58.0 40.6 – 43.4 54.5 – 56.2 測定内真度 (%) 5.2 – 14.8 -7.5 – 2.9 -12.0 – 11.8 -1.0 – 3.3 -20.0 – 2.0 測定内精度 (%) 2.9 – 6.5 1.7 – 12.9 3.8 – 10.2 3.1 – 6.9 3.3 – 7.5 安定性 (試料保存時の温度) 93 日間 (-20 ºC) 93 日間 (-20 ºC) 93 日間 (-20 ºC) 93 日間 (-20 ºC) 93 日間 (-20 ºC) 試験番号又は報告書番号 178-ME-097 添付資料番号 4.2.2.1-162.6.5.2
薬物動態試験：分析方法及びバリデーション試験（その６）
被験物質：ミラベグロン 動物種 カニクイザル 試料 血漿 エステラーゼ阻害剤 ジクロルボス 分析対象 M11 M12 M13 M14 M15 分析機器及び検出法 LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS 結果 定量下限 (ng/mL) 1 1 1 2 1 Matrix 使用量 (mL) 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 濃度範囲 (ng/mL) 1 – 500 1 – 500 1 – 500 2 – 1000 1 – 500 回収率 (%) 26.1 – 28.7 22.7 – 26.6 20.4 – 25.3 15.9 – 18.3 22.3 – 26.7 測定内真度 (%) (測定間真度) -6.0 – 6.0 (-1.8 – 2.1) -7.5 – 7.0 (-4.6 – 2.0) -3.2 – 15.0 (0.3 – 12.0) -1.9 – 14.4 (5.2 – 10.0) -10.0 – 5.0 (-3.5 – -0.5) 測定内精度 (%) (測定間精度) 3.1 – 14.9 (5.7 – 9.9) 2.7 – 9.1 (4.0 – 7.8) 3.2 – 11.2 (6.0 – 8.0) 3.8 – 11.0 (7.2 – 9.7) 3.7 – 8.8 (4.7 – 9.3) 安定性 (試料保存時の温度) 93 日間 (-20 ºC) 93 日間 (-20 ºC) 93 日間 (-20 ºC) 93 日間 (-20 ºC) 93 日間 (-20 ºC) 試験番号又は報告書番号 178-ME-076 添付資料番号 4.2.2.1-232.6.5.2
薬物動態試験：分析方法及びバリデーション試験（その７）
被験物質：ミラベグロン 動物種 マウス 試料 血漿 エステラーゼ阻害剤 ジクロルボス 分析対象 M5 M8 M16 分析機器及び検出法 LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS 結果 定量下限 (ng/mL) 2 4 2 Matrix 使用量 (mL) 0.1 0.1 0.1 濃度範囲 (ng/mL) 2 – 400 4 – 800 2 – 400 回収率 (%) 76.3 – 81.6 79.3 – 84.2 70.4– 72.4 測定内真度 (%) 1.1 – 5.0 -7.2 – -3.0 3.2 – 10.9 測定内精度 (%) 0.9 – 4.8 1.4 – 5.2 0.7 – 3.2 安定性 (試料保存時の温度) 107 日間 (-20 ºC) 107 日間 (-20 ºC) 107 日間 (-20 ºC) 試験番号又は報告書番号 178-ME-098 添付資料番号 4.2.2.1-42.6.5.2
薬物動態試験：分析方法及びバリデーション試験（その８）
被験物質：ミラベグロン 動物種 ラット 試料 血漿 エステラーゼ阻害剤 非添加 分析対象 M5 M8 M16 分析機器及び検出法 LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS 結果 定量下限 (ng/mL) 1 2 1 Matrix 使用量 (mL) 0.2 0.2 0.2 濃度範囲 (ng/mL) 1 – 200 2 – 400 1 – 200 回収率 (%) 77.1 – 79.5 81.4 – 84.5 67.2 – 68.5 回収率 (%)a 77.5 – 79.1 77.2 – 81.3 68.3 – 70.6 測定内真度 (%) (測定間真度) -4.0 – 4.0 (-3.0 – 2.4) -5.7 – 6.3 (-2.5 – 2.8) 2.0 – 9.3 (5.0 – 8.4) 測定内真度 (%)a -3.2 – 6.0 -5.1 – 1.2 12.4 – 16.0 測定内精度 (%) (測定間精度) 0.9 – 3.1 (1.8 – 3.1) 1.0 – 5.1 (3.4 – 4.4) 1.1 – 3.7 (1.6 – 3.8) 測定内精度 (%)a 0.7 – 2.3 2.2 – 7.0 1.0 – 2.6 安定性 (試料保存時の温度) 107 日間 (-20 ºC) 107 日間 (-20 ºC) 107 日間 (-20 ºC) 試験番号又は報告書番号 178-ME-099 添付資料番号 4.2.2.1-12 a：実サンプルにおいて，M8 の IS の保持時間付近に妨害ピークが認められたことから，M8 の IS を変更して日内再現性及び回収率を再評価した。2.6.5.2
薬物動態試験：分析方法及びバリデーション試験（その９）
被験物質：ミラベグロン 動物種 ウサギ 試料 血漿 エステラーゼ阻害剤 非添加 分析対象 M5 M8 M16 分析機器及び検出法 LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS 結果 定量下限 (ng/mL) 1 2 1 Matrix 使用量 (mL) 0.2 0.2 0.2 濃度範囲 (ng/mL) 1 – 200 2 – 400 1 – 200 回収率 (%) 78.8 – 80.9 77.8 – 80.5 69.5 – 72.4 測定内真度 (%) -0.4 – 3.5 -5.6 – 4.5 1.0 – 4.0 測定内精度 (%) 1.1 – 2.9 0.9 – 4.4 0.8 – 4.8 安定性 (試料保存時の温度) 105 日間 (-20 ºC) 105 日間 (-20 ºC) 105 日間 (-20 ºC) 試験番号又は報告書番号 178-ME-100 添付資料番号 4.2.2.1-172.6.5.2
薬物動態試験：分析方法及びバリデーション試験（その１０）
被験物質：ミラベグロン 動物種 カニクイザル 試料 血漿 エステラーゼ阻害剤 ジクロルボス 分析対象 M5 M8 M16 分析機器及び検出法 LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS 結果 定量下限 (ng/mL) 1 2 1 Matrix 使用量 (mL) 0.2 0.2 0.2 濃度範囲 (ng/mL) 1 – 200 2 – 400 1 – 200 回収率 (%) 75.8 – 78.0 75.0 – 82.8 66.2 – 68.4 回収率 (%)a 73.7 – 77.4 76.5 – 77.8 68.6 – 74.3 測定内真度 (%) 1.9 – 9.0 -6.5 – 0.3 2.9 – 10.0 測定内真度 (%)a -9.0 – 4.5 -8.0 – 0.8 3.2 – 8.0 測定内精度 (%) 0.9 – 2.8 1.2 – 7.5 1.4 – 5.1 測定内精度 (%)a 0.8 – 2.2 0.5 – 2.4 1.3 – 4.6 安定性 (試料保存時の温度) 105 日間 (-20 ºC) 105 日間 (-20 ºC) 105 日間 (-20 ºC) 試験番号又は報告書番号 178-ME-101 添付資料番号 4.2.2.1-24 a：実サンプルにおいて，M8 の IS の保持時間付近に妨害ピークが認められたことから，M8 の IS を変更して日内再現性及び回収率を再評価した。2.6.5.2
薬物動態試験：分析方法及びバリデーション試験（その１１）
被験物質：ミラベグロン 動物種 ラット ウサギ マウス カニクイザル 試料 血漿 血漿 血漿 血漿 エステラーゼ阻害剤 非添加 非添加 ジクロルボス ジクロルボス 分析対象 M5 M16 M5 M16 M5 M16 M5 M16 分析機器及び検出法 LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS 結果 定量下限 (ng/mL) 1 1 1 1 2 2 1 1 Matrix 使用量 (mL) 0.2 0.2 0.2 0.2 0.1 0.1 0.2 0.2 濃度範囲 (ng/mL) 1 – 200 1 – 200 1 – 200 1 – 200 2 – 400 2 – 400 1 – 200 1 – 200 回収率 (%) 75.8 – 79.0 89.2 – 91.9 73.7 – 79.2 86.0 – 87.8 80.8 – 84.8 90.1 – 92.3 75.3 – 78.3 87.5 – 89.3 測定内真度 (%) (測定間真度) -4.4 – 8.0 (-3.7 – 5.0) 0.9 – 19.0 (1.7 – 17.0) -3.7 – 3.3 0.8 – 4.8 -3.3 – 3.9 1.5 – 4.1 -8.0 – -0.2 0.3 – 5.0 測定内精度 (%) (測定間精度) 1.4 – 5.6 (2.5 – 4.8) 1.9 – 8.8 (3.6 – 7.7) 1.3 – 2.2 1.0 – 4.8 1.5 – 3.9 2.2 – 5.4 1.7 – 3.1 1.8 – 6.7 安定性 (試料保存時の温度) 280 日間 (-20 ºC) –a 283 日間 (-20 ºC) –a 283 日間 (-20 ºC) –a 283 日間 (-20 ºC) –a試験番号又は報告書番号 178-ME-119 178-ME-121 178-ME-120 178-ME-122 添付資料番号 4.2.2.1-13 4.2.2.1-18 4.2.2.1-5 4.2.2.1-25
2.6.5.3
薬物動態試験：吸収部位
被験物質：ミラベグロン 動物種 ラット 動物数・性別 (雄/雌) 3M 給餌 絶食 投与薬物 14C-ミラベグロン 投与形態，溶媒 溶液，5 mmol/L 塩酸 投与方法 胃内，十二指腸内，空腸内，回腸内及び結腸内 投与量 (mg/body) 0.5 比放射能 3.53 MBq/mg 試料 消化管ループ 試料採取時間 1 h 測定対象物質 14C (総放射能) 定量 LSC 結果 投与部位 各消化管部位における吸収率 (投与量に対する%) 胃 7.1 ± 0.5 十二指腸 55.5 ± 10.9 空腸 61.7 ± 15.4 回腸 65.9 ± 10.3 結腸 15.1 ± 4.0 試験番号又は報告書番号 178-ME-022 添付資料番号 4.2.2.2-5 吸収率は平均値±標準偏差を表示。2.6.5.4
薬物動態試験：単回静脈内投与後の血漿中濃度
被験物質：ミラベグロン 動物種 ラット イヌ 動物数・性別 (雄/雌) 3M/各測定時 4M 給餌 非絶食 非絶食 投与薬物 ミラベグロン ミラベグロン 投与形態，溶媒 溶液，5%エタノール含生理食塩水 溶液，5%エタノール含生理食塩水 投与方法 静脈内 静脈内 投与量 (mg/kg) 1 0.1 試料 血漿 血漿 測定対象物質 ミラベグロン ミラベグロン 定量 HPLC-UV HPLC-UV 結果 薬物動態パラメータ CLtot(mL/min/kg) 47.4 37.2 ± 4.6 Vss(L/kg) 10.3 14.3 ± 4.3 AUCinf(ng·h/mL) 351.4 45.3 ± 5.1 t1/2(h) 3.9 5.2 ± 1.4 試験番号又は報告書番号 178-ME-005 178-ME-006 添付資料番号 4.2.2.2-1 4.2.2.2-2 ラットは同一個体からの経時的な採血ではないため，薬物動態パラメータは 1 時点 3 例の平均濃度の値より算出。イヌは平均値±標準偏差を表示。2.6.5.5
薬物動態試験：単回経口投与後の血液・血漿中濃度（その１）
被験物質：ミラベグロン 動物種 ラット カニクイザル 動物数・性別 (雄/雌) 3M/各測定時 3M 給餌 絶食 絶食 投与薬物 14C-ミラベグロン 14C-ミラベグロン 投与形態，溶媒 溶液，5 mmol/L 塩酸 溶液，20 mmol/L クエン酸緩衝液 (pH 4.5) 投与方法 経口 経口 投与量 (mg/kg) 10 10 試料 血液 血漿 血漿 血液 血漿 血漿 測定対象物質 14C (総放射能) 14C (総放射能) ミラベグロン 14C (総放射能) 14C (総放射能) ミラベグロン 定量 LSC LSC HPLC-UV LSC LSC HPLC-UV 結果 薬物動態パラメータ tmax(h) 3.0 3.0 3.0 0.67 ± 0.29 0.67 ±0.29 0.25 ± 0.00 Cmax(ng/mL 又は ng eq./mL) 662.75 843.51 233.93 3839.98 ± 2099.89 5541.43 ± 2960.19 571.99 ± 440.84AUCinf(ng·h/mL 又は ng eq.·h/mL) 6291.45 6454.17 1181.52 15209.64 ± 6186.54 19143.30 ± 8847.15 876.97 ± 307.85
t1/2α(h) 2.67 2.60 NC NC NC NC t1/2ß(h)a 70.02 39.45 NC NC NC NC t1/2(h) NC NC 3.40 20.7 ± 7.2 23.7 ± 11.5 4.5 ± 0.5 試験番号又は報告書番号 178-ME-022 178-ME-061 添付資料番号 4.2.2.2-5 4.2.2.2-6 ラットは同一個体からの経時的な採血ではないため，薬物動態パラメータは 1 時点 3 例の平均濃度の値より算出。カイクイザルの薬物動態パラメータは平均値±標準偏差を表示。 放射能の Cmax及び AUCinfはミラベグロン当量として表示した。
NC：算出せず。
2.6.5.5
薬物動態試験：単回経口投与後の血液・血漿中濃度（その２）
被験物質：ミラベグロン 動物種 ラット ラット ラット イヌ イヌ イヌ 動物数・性別 (雄/雌) 3M/各測定時 3M/各測定時 3M/各測定時 4M 4M 4M 給餌 絶食 絶食 絶食 絶食 絶食 絶食 投与薬物 ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン 投与形態，溶媒 懸濁液，0.5%メチル セルロース水溶液 懸濁液，0.5%メチル セルロース水溶液 懸濁液，0.5%メチル セルロース水溶液 懸濁液，0.5%メチル セルロース水溶液 懸濁液，0.5%メチル セルロース水溶液 懸濁液，0.5%メチル セルロース水溶液 投与方法 経口 経口 経口 経口 経口 経口 投与量 (mg/kg) 3 10 30 0.25 0.5 1 試料 血漿 血漿 血漿 血漿 血漿 血漿 測定対象物質 ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン 定量 HPLC-UV HPLC-UV HPLC-UV HPLC-UV HPLC-UV HPLC-UV 結果 薬物動態パラメータ tmax(h) 2.00 4.00 0.10 0.50 ± 0.35 4.00 ± 0.00 0.33 ± 0.14a Cmax(ng/mL) 37.0 291.2 1348.7 9.1 ± 1.7 12.3 ± 2.5 40.5 ± 3.8a AUCinf(ng·h/mL) 242.8 1700.7 7976.9 46.7 ± 3.0 145.3 ± 33.3 366.2 ± 90.8a t1/2(h) 3.8 5.0 3.6 4.4 ± 0.1 9.5 ± 2.4 9.4 ± 2.0a BA (%) 23.0 48.4 75.7 41.8 ± 6.3 64.6 ± 15.1 77.1 ± 20.9a 試験番号又は報告書番号 178-ME-005 178-ME-006 添付資料番号 4.2.2.2-1 4.2.2.2-2 ラットは同一個体からの経時的な採血ではないため，薬物動態パラメータは 1 時点 3 例の平均濃度の値より算出。イヌは平均値±標準偏差を表示。 a：3 例の平均値±標準偏差を表示。4 例中 1 例は投与後 2 時間に嘔吐が認められたため除外した。2.6.5.6
薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中濃度（その１）
被験物質：ミラベグロン 動物種 ラット 動物数・性別 (雄/雌) 3M 給餌 非絶食 投与薬物 14C-ミラベグロン 投与形態，溶媒 溶液，20 mmol/L クエン酸緩衝液 (pH 4.5) 投与方法 経口 投与量 (mg/kg/day) 10 比放射能 3.81 MBq/mg 試料 血漿 試料採取日 1 日 1 回 21 日間反復経口投与したときの各投与後 24 時間 測定対象物質 14C (総放射能) 定量 LSC 結果 投与回数 血漿中総放射能濃度 (ng eq./mL) 投与回数 血漿中総放射能濃度 (ng eq./mL) 1 17.59 ± 6.83 11 56.00 ± 18.65 2 22.45 ± 8.95 12 54.66 ± 23.45 3 33.82 ± 14.74 13 53.71 ± 13.22 4 32.39 ± 10.71 14 60.57 ± 8.33 5 34.75 ± 16.96 15 67.49 ± 9.44 6 40.97 ± 6.19 16 66.88 ± 9.88 7 43.08 ± 6.29 17 76.10 ± 10.72 8 40.81 ± 13.25 18 73.22 ± 15.80 9 41.70 ± 15.90 19 75.69 ± 7.59 10 47.29 ± 17.71 20 71.80 ± 16.15 21 83.34 ± 22.50 試験番号又は報告書番号 178-ME-064 添付資料番号 4.2.2.2-7 平均値±標準偏差を表示。 放射能濃度はミラベグロン当量として表示した。2.6.5.6
薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中濃度（その２）
被験物質：ミラベグロン 動物種 イヌ 動物数・性別 (雄/雌) 6M 6M 6M 給餌 絶食 絶食 絶食 投与薬物 ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン 投与形態，溶媒 懸濁液，0.5%メチルセルロース水溶液 懸濁液，0.5%メチルセルロース水溶液 懸濁液，0.5%メチルセルロース水溶液 投与方法 経口 経口 経口 投与量 (mg/kg/day) 0.5 0.5 0.5 試料 血漿 血漿 血漿 試料採取日 1 8 15 測定対象物質 ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン定量 HPLC-UV HPLC-UV HPLC-UV
結果 薬物動態パラメータ tmax(h) 3.5 ± 2.4 2.1 ± 1.6 1.5 ± 1.4 Cmax(ng/mL) 25.0 ± 16.7 25.1 ± 6.8 39.4 ± 23.2 AUC24h(ng·h/mL) 147.9 ± 46.4 155.5 ± 24.8 173.6 ± 38.0 AUCinf(ng·h/mL) 175.3 ± 53.8 182.3 ± 30.7 218.3 ± 42.5 t1/2(h) 9.2 ± 2.8 8.8 ± 1.8 12.4 ± 2.9 試験番号又は報告書番号 178-ME-007 添付資料番号 4.2.2.2-3 薬物動態パラメータは平均値±標準偏差を表示。
いずれの薬物動態パラメータにおいても反復投与後と投与初日との間で有意な差は認められなかった（P>0.05，Dunnett’s test）。AUC に関しては，投与初日の AUCinf並びに投与 8 及び
2.6.5.7
薬物動態試験：食餌の影響
被験物質：ミラベグロン 動物種 イヌ 動物数・性別 (雄/雌) 6M 給餌 絶食 非絶食 投与薬物 ミラベグロン ミラベグロン 投与形態，溶媒 懸濁液，0.5%メチルセルロース水溶液 懸濁液，0.5%メチルセルロース水溶液 投与方法 経口 経口 投与量 (mg/kg) 0.5 0.5 試料 血漿 血漿 測定対象物質 ミラベグロン ミラベグロン 定量 HPLC-UV HPLC-UV 結果 薬物動態パラメータ tmax(h) 1.6 ± 1.9 1.6 ± 1.4 Cmax(ng/mL) 19.1 ± 7.2 15.0 ± 6.8 AUCinf(ng·h/mL) 133.2 ± 25.7 87.7 ± 18.4 t1/2(h) 7.2 ± 1.8 5.4 ± 1.8 試験番号又は報告書番号 178-ME-008 添付資料番号 4.2.2.2-4 薬物動態パラメータは平均値±標準偏差を表示。2.6.5.8
薬物動態試験：単回経口投与後の組織分布（その１）
被験物質：ミラベグロン 動物種，系統 ラット，Fischer (白色) 動物数・性別 (雄/雌) 3M/各測定時 給餌 絶食 投与薬物 14C-ミラベグロン 投与形態，溶媒 溶液，5 mmol/L 塩酸 投与方法 経口 投与量 (mg/kg) 10 比放射能 3.53 MBq/mg 測定対象物質，定量 14C (総放射能)，LSC 計測時間 0.5，1，4，24，72 及び 168 h 結果 組織内放射能濃度 (ng eq./mL 又は ng eq./g) 組織 0.5 h 1 h 4 h 24 h 72 h 168 h 血液 237.35 ± 209.01 336.41 ± 109.60 726.39 ± 117.13 35.48 ± 23.85 13.53 ± 7.97 13.32 ± 14.41 血漿 317.15 ± 283.27 516.80 ± 83.23 1078.17 ± 178.98 38.68 ± 33.73 9.38 ± 10.16 ND 脾臓 691.90 ± 591.66 1461.81 ± 367.93 3027.78 ± 138.18 363.10 ± 169.88 151.74 ± 76.40 149.52 ± 163.76 膵臓 847.36 ± 846.10 2754.15 ± 996.50 5803.96 ± 1281.58 637.87 ± 660.70 240.06 ± 217.93 137.73 ± 121.46 副腎 1324.20 ± 1076.83 2393.56 ± 505.90 5265.97 ± 1146.13 1097.35 ± 418.10 364.20 ± 218.80 161.74 ± 195.85 腎臓 2154.56 ± 2038.84 2867.70 ± 1269.31 7383.84 ± 969.65 954.48 ± 544.67 695.11 ± 366.29 571.58 ± 484.15 肝臓 7761.29 ± 6017.89 12218.08 ± 2090.47 18847.74 ± 3472.01 2174.81 ± 606.21 1012.64 ± 321.34 445.63 ± 137.80 脂肪 119.21 ± 109.01 485.58 ± 84.33 740.37 ± 155.14 302.15 ± 153.36 66.91 ± 45.60 31.43 ± 19.58 精巣 44.67 ± 35.70 142.63 ± 51.73 498.51 ± 99.51 445.67 ± 213.64 293.32 ± 174.74 202.78 ± 143.68 骨格筋 206.34 ± 202.03 615.47 ± 192.79 1308.94 ± 285.13 264.77 ± 247.70 93.44 ± 92.02 61.75 ± 59.19 骨髄 409.87 ± 363.97 1538.81 ± 649.09 2637.43 ± 127.74 254.39 ± 97.71 70.57 ± 68.32 49.48 ± 47.82 甲状腺 489.61 ± 384.26 1910.10 ± 838.21 3482.95 ± 804.61 730.69 ± 362.86 404.39 ± 263.87 322.65 ± 217.99 心臓 537.78 ± 442.01 1370.99 ± 381.19 2821.29 ± 262.09 249.04 ± 140.78 125.48 ± 88.46 69.84 ± 47.06 試験番号又は報告書番号 178-ME-022 添付資料番号 4.2.2.2-5 組織内放射能濃度は平均値±標準偏差を表示。放射能濃度はミラベグロン当量として表示した。2.6.5.8
薬物動態試験：単回経口投与後の組織分布（その１・続き）
被験物質：ミラベグロン 動物種，系統 ラット，Fischer (白色) 動物数・性別 (雄/雌) 3M/各測定時 給餌 絶食 投与薬物 14C-ミラベグロン 投与形態，溶媒 溶液，5 mmol/L 塩酸 投与方法 経口 投与量 (mg/kg) 10 比放射能 3.53 MBq/mg 測定対象物質，定量 14C (総放射能)，LSC 計測時間 0.5，1，4，24，72 及び 168 h 結果 組織内放射能濃度 (ng eq./mL 又は ng eq./g) 組織 0.5 h 1 h 4 h 24 h 72 h 168 h 肺 1114.00 ± 1030.24 6882.57 ± 7345.43 5204.27 ± 764.39 1319.16 ± 1442.10 458.29 ± 517.32 204.68 ± 211.74 皮膚 143.42 ± 129.05 660.30 ± 204.94 1334.50 ± 251.19 375.17 ± 248.62 138.83 ± 91.94 81.95 ± 50.03 眼球 82.52 ± 65.46 251.01 ± 77.55 458.29 ± 68.22 155.40 ± 66.98 56.16 ± 30.31 27.34 ± 20.95 大脳 19.11 ± 25.83 61.12 ± 25.48 100.90 ± 26.63 ND ND ND 小脳 22.29 ± 23.70 83.71 ± 35.64 135.69 ± 48.09 ND ND ND 下垂体 675.52 ± 645.25 3043.17 ± 1042.69 6138.03 ± 1162.62 1039.36 ± 713.56 349.23 ± 227.52 176.49 ± 206.59 顎下腺 514.26 ± 475.11 1402.63 ± 500.98 2870.14 ± 433.71 241.15 ± 182.05 94.80 ± 72.30 60.39 ± 46.22 胸腺 473.39 ± 493.86 594.32 ± 271.94 1197.85 ± 275.27 153.24 ± 178.47 78.24 ± 96.40 61.41 ± 81.40 胃 27892.97 ± 26652.28 12736.63 ± 3741.04 4940.46 ± 1471.68 735.51 ± 831.74 300.45 ± 258.44 248.33 ± 265.28 小腸 39665.18 ± 28021.39 26230.00 ± 1831.50 45063.54 ± 14251.96 284.61 ± 178.82 66.75 ± 24.12 61.10 ± 6.21 盲腸 768.12 ± 619.55 2745.37 ± 2687.08 6216.73 ± 3780.65 687.40 ± 748.61 72.55 ± 42.24 67.16 ± 22.35 大腸 947.14 ± 1194.21 1979.64 ± 564.89 3734.29 ± 793.98 731.68 ± 687.22 112.15 ± 53.26 66.60 ± 39.53 試験番号又は報告書番号 178-ME-022 添付資料番号 4.2.2.2-5 組織内放射能濃度は平均値±標準偏差を表示。放射能濃度はミラベグロン当量として表示した。 ND：検出限界未満。2.6.5.8
薬物動態試験：単回経口投与後の組織分布（その２）
被験物質：ミラベグロン 動物種，系統 ラット，Lister hooded (有色) 動物数・性別 (雄/雌) 3M/各測定時 給餌 絶食 投与薬物 14C-ミラベグロン 投与形態，溶媒 溶液，5 mmol/L 塩酸 投与方法 経口 投与量 (mg/kg) 10 比放射能 3.53 MBq/mg 測定対象物質，定量 14C (総放射能)，LSC 計測時間 1，4，24，72，168 及び 360 h 結果 組織内放射能濃度 (ng eq./mL 又は ng eq./g) 組織 1 h 4 h 24 h 72 h 168 h 360 h 血液 466.68 ± 64.98 1191.87 ± 451.50 55.03 ± 4.95 18.17 ± 2.67 ND ND 血漿 589.64 ± 42.42 1517.57 ± 556.61 53.22 ± 5.70 16.38 ± 4.26 6.52 ± 0.15 ND 脾臓 1286.81 ± 62.31 3892.07 ± 1047.63 420.84 ± 15.01 169.66 ± 14.44 115.81 ± 11.77 85.23 ± 8.71 膵臓 1845.93 ± 247.85 9352.00 ± 3680.32 718.96 ± 157.25 246.93 ± 24.54 131.60 ± 24.83 73.38 ± 5.73 副腎 2711.48 ± 164.80 7594.20 ± 1603.69 1699.47 ± 148.00 683.85 ± 91.50 196.15 ± 147.47 129.90 ± 15.38 腎臓 3285.29 ± 60.65 6597.63 ± 1681.23 727.99 ± 68.83 439.38 ± 24.35 297.51 ± 34.08 152.29 ± 11.83 肝臓 11448.65 ± 712.05 17541.15 ± 3206.51 3373.37 ± 59.67 1078.90 ± 110.26 443.66 ± 64.91 135.41 ± 18.07 脂肪 164.67 ± 34.41 426.17 ± 86.76 112.59 ± 4.00 48.56 ± 3.08 25.20 ± 5.22 11.28 ± 1.53 精巣 99.50 ± 22.48 643.44 ± 46.61 555.09 ± 107.46 342.27 ± 41.83 234.11 ± 3.32 147.04 ± 23.55 骨格筋 454.18 ± 63.29 1945.27 ± 574.91 230.04 ± 41.31 79.45 ± 16.74 46.26 ± 13.74 25.83 ± 2.97 骨髄 958.24 ± 69.03 3398.83 ± 587.64 333.79 ± 67.32 124.12 ± 21.41 68.51 ± 5.94 45.77 ± 7.52 甲状腺 1013.38 ± 171.90 2957.00 ± 712.05 689.63 ± 54.38 436.47 ± 36.14 291.68 ± 66.38 197.16 ± 35.32 心臓 992.68 ± 200.15 2490.43 ± 1297.95 227.75 ± 15.45 96.63 ± 8.07 62.13 ± 7.78 35.57 ± 5.22 試験番号又は報告書番号 178-ME-023 添付資料番号 4.2.2.3-3 組織内放射能濃度は平均値±標準偏差を表示。放射能濃度はミラベグロン当量として表示した。2.6.5.8
薬物動態試験：単回経口投与後の組織分布（その２・続き）
被験物質：ミラベグロン 動物種，系統 ラット，Lister hooded (有色) 動物数・性別 (雄/雌) 3M/各測定時 給餌 絶食 投与薬物 14C-ミラベグロン 投与形態，溶媒 溶液，5 mmol/L 塩酸 投与方法 経口 投与量 (mg/kg) 10 比放射能 3.53 MBq/mg 測定対象物質，定量 14C (総放射能)，LSC 計測時間 1，4，24，72，168 及び 360 h 結果 組織内放射能濃度 (ng eq./mL 又は ng eq./g) 組織 1 h 4 h 24 h 72 h 168 h 360 h 肺 1880.79 ± 465.41 7292.26 ± 1481.59 630.78 ± 13.99 193.35 ± 17.45 112.72 ± 13.43 72.81 ± 10.30 皮膚 (白色) 409.67 ± 139.97 1770.53 ± 525.20 234.88 ± 42.88 77.06 ± 7.09 46.59 ± 12.02 18.63 ± 6.62 皮膚 (有色) 387.36 ± 125.34 2252.98 ± 546.36 472.12 ± 82.90 257.97 ± 62.10 130.74 ± 9.94 26.75 ± 8.84 眼球 534.76 ± 212.26 5556.37 ± 1008.63 8238.83 ± 1565.25 8035.38 ± 553.10 7064.70 ± 678.36 5585.25 ± 173.52 大脳 43.41 ± 10.99 129.12 ± 34.30 17.90 ± 3.55 ND ND ND 小脳 61.07 ± 5.08 179.13 ± 41.37 23.29 ± 1.97 ND ND ND 下垂体 2206.72 ± 864.90 13700.99 ± 7657.22 2407.95 ± 104.34 1381.45 ± 249.05 582.90 ± 63.58 403.08 ± 158.85 顎下腺 1174.57 ± 270.60 4020.76 ± 1560.62 254.48 ± 15.55 72.83 ± 4.62 60.49 ± 6.90 35.43 ± 12.41 胸腺 308.31 ± 78.60 1721.03 ± 392.53 113.52 ± 11.08 33.03 ± 1.03 23.04 ± 1.93 18.29 ± 1.82 胃 27413.00 ± 9056.52 5853.43 ± 906.97 821.92 ± 230.67 343.10 ± 89.92 175.23 ± 21.15 88.79 ± 21.93 小腸 52758.56 ± 17421.99 37168.92 ± 15928.84 501.75 ± 164.93 93.29 ± 19.99 51.92 ± 3.13 31.14 ± 2.96 盲腸 826.67 ± 183.30 4728.44 ± 2956.80 4276.40 ± 1490.38 120.42 ± 14.42 57.16 ± 2.83 25.36 ± 3.88 大腸 1243.46 ± 264.21 5534.56 ± 1260.65 3004.99 ± 1132.41 138.15 ± 25.87 65.83 ± 12.05 38.86 ± 5.73 試験番号又は報告書番号 178-ME-023 添付資料番号 4.2.2.3-3 組織内放射能濃度は平均値±標準偏差を表示。放射能濃度はミラベグロン当量として表示した。 ND：検出限界未満。2.6.5.8
薬物動態試験：単回経口投与後の組織分布（その３）
被験物質：ミラベグロン 動物種 カニクイザル 動物数・性別 (雄/雌) 3M 給餌 絶食 投与薬物 14C-ミラベグロン 投与形態，溶媒 溶液，20 mmol/L クエン酸緩衝液 (pH 4.5) 投与方法 経口 投与量 (mg/kg) 10 比放射能 3.81 MBq/mg 測定対象物質，定量 14C (総放射能)，LSC 計測時間 168 h 結果 組織 組織内放射能濃度 (ng eq./mL 又は ng eq./g) 組織 組織内放射能濃度 (ng eq./mL 又は ng eq./g) 血液 ND 肺 79.43 ± 16.32 血漿 ND 皮膚 211.97 ± 99.11 脾臓 202.77 ± 61.30 眼球 404.12 ± 185.02 膵臓 292.70 ± 135.05 大脳 ND 副腎 265.37 ± 108.20 小脳 ND 腎臓 251.50 ± 21.72 下垂体 ND 肝臓 1114.29 ± 463.51 顎下腺 222.39 ± 62.69 胆汁 637.52 ± 209.89 胸腺 221.96 ± 131.77 脂肪 ND 胃 63.54 ± 43.54 精巣 91.75 ± 33.81 胃内容物 ND 骨格筋 12.63 ± 5.90 小腸 142.30 ± 39.40 骨髄 195.18 ± 53.23 盲腸 99.23 ± 33.20 甲状腺 132.42 ± 28.83 大腸 125.33 ± 73.37 心臓 69.07 ± 23.26 試験番号又は報告書番号 178-ME-061 添付資料番号 4.2.2.2-62.6.5.9
薬物動態試験：反復経口投与後の組織分布
被験物質：ミラベグロン 動物種，系統 ラット，Fischer (白色) 動物数・性別 (雄/雌) 3M/各測定時 給餌 非絶食 投与薬物 14C-ミラベグロン 投与形態，溶媒 溶液，20 mmol/L クエン酸緩衝液 (pH 4.5) 投与方法 経口 投与量 (mg/kg/day) 10 比放射能 3.81 MBq/mg 測定対象物質，定量 14C (総放射能)，LSC 計測時間 21 日間反復投与試験における投与 1，7 及び 14 日目の投与後 4 並びに 24 h 結果 組織内放射能濃度 (ng eq./mL 又は ng eq./g) 1 日目 7 日目 14 日目 組織 4 h 24 h 4 h 24 h 4 h 24 h 血液 367.31 ± 138.00 ND 458.88 ± 77.52 50.07 ± 9.52 608.19 ± 213.81 48.81 ± 8.39 血漿 485.06 ± 201.73 ND 608.08 ± 113.39 78.13 ± 9.00 832.15 ± 282.36 35.96 ± 3.56 脾臓 1265.77 ± 338.61 175.12 ± 43.41 1885.59 ± 329.90 566.15 ± 115.12 2624.14 ± 503.39 779.42 ± 66.20 膵臓 2065.66 ± 442.31 152.80 ± 26.41 2576.75 ± 258.78 506.09 ± 79.36 3171.70 ± 624.56 682.62 ± 63.20 副腎 3212.12 ± 741.44 560.63 ± 130.18 4782.43 ± 941.59 1481.27 ± 220.32 6159.83 ± 1023.26 1587.78 ± 48.73 腎臓 3168.85 ± 848.63 530.05 ± 121.81 5836.84 ± 642.15 1825.35 ± 46.37 8852.45 ± 1477.92 3062.32 ± 498.74 肝臓 8909.09 ± 1932.95 1715.41 ± 184.70 13046.90 ± 1041.84 4637.74 ± 632.45 16618.79 ± 1732.08 5137.92 ± 264.06 脂肪 244.22 ± 67.28 59.86 ± 21.48 611.64 ± 60.14 218.03 ± 16.09 850.48 ± 244.59 341.30 ± 44.95 精巣 224.79 ± 68.56 204.47 ± 55.72 1144.36 ± 127.19 972.50 ± 276.70 1798.76 ± 294.95 1182.50 ± 98.34 骨格筋 377.97 ± 119.27 52.60 ± 13.83 620.85 ± 123.75 149.28 ± 21.84 758.83 ± 272.37 197.12 ± 41.04 骨髄 1303.91 ± 329.04 108.61 ± 24.61 1707.28 ± 250.23 405.64 ± 80.02 2391.20 ± 470.29 524.04 ± 47.42 甲状腺 1550.27 ± 420.79 384.14 ± 58.79 2955.43 ± 269.59 1258.15 ± 518.71 5109.58 ± 1338.56 1980.78 ± 327.57 心臓 1100.85 ± 296.78 84.95 ± 19.35 1503.58 ± 246.47 359.31 ± 59.78 1972.28 ± 457.74 471.83 ± 55.88 試験番号又は報告書番号 178-ME-064 添付資料番号 4.2.2.2-7 組織内放射能濃度は平均値±標準偏差を表示。放射能濃度はミラベグロン当量として表示した。 ND：検出限界未満。2.6.5.9
薬物動態試験：反復経口投与後の組織分布（続き）
被験物質：ミラベグロン 動物種，系統 ラット，Fischer (白色) 動物数・性別 (雄/雌) 3M/各測定時 給餌 非絶食 投与薬物 14C-ミラベグロン 投与形態，溶媒 溶液，20 mmol/L クエン酸緩衝液 (pH 4.5) 投与方法 経口 投与量 (mg/kg/day) 10 比放射能 3.81 MBq/mg 測定対象物質，定量 14C (総放射能)，LSC 計測時間 21 日間反復投与試験における投与 1，7 及び 14 日目の投与後 4 並びに 24 h 結果 組織内放射能濃度 (ng eq./mL 又は ng eq./g) 1 日目 7 日目 14 日目 組織 4 h 24 h 4 h 24 h 4 h 24 h 肺 1626.57 ± 644.16 322.08 ± 92.29 2757.16 ± 428.66 717.60 ± 110.33 3361.90 ± 674.73 842.26 ± 119.31 皮膚 575.97 ± 231.74 101.30 ± 21.47 857.37 ± 133.80 259.09 ± 71.08 1002.97 ± 155.96 260.08 ± 47.90 眼球 203.20 ± 54.85 68.71 ± 15.05 418.46 ± 74.12 171.76 ± 26.94 422.11 ± 74.56 171.36 ± 31.85 大脳 ND ND 58.30 ± 7.47 ND 69.57 ± 20.74 ND 小脳 57.08 ± 19.49 9.58 ± 1.33 65.98 ± 32.34 20.72 ± 4.61 88.23 ± 20.57 23.79 ± 6.14 下垂体 3080.78 ± 838.49 531.55 ± 138.21 4368.05 ± 822.97 1211.96 ± 249.48 5486.43 ± 725.80 1280.95 ± 232.11 顎下腺 1633.75 ± 572.65 95.45 ± 22.64 2139.82 ± 341.62 310.03 ± 50.21 2561.74 ± 654.72 391.77 ± 39.81 胸腺 426.67 ± 125.45 31.94 ± 7.78 638.88 ± 123.92 115.30 ± 29.99 799.71 ± 216.28 148.43 ± 20.48 胃 3210.13 ± 1058.29 189.45 ± 58.44 3288.26 ± 377.64 557.30 ± 90.99 3748.06 ± 648.01 713.40 ± 102.37 小腸 7781.35 ± 3460.47 168.49 ± 74.14 7791.64 ± 2235.02 319.55 ± 26.75 11524.25 ± 3470.87 557.62 ± 23.41 盲腸 2704.92 ± 413.40 556.45 ± 212.38 3427.73 ± 914.51 600.11 ± 39.57 3398.91 ± 1225.24 911.75 ± 37.72 大腸 1369.40 ± 526.79 699.54 ± 125.34 2313.04 ± 459.41 798.30 ± 118.44 2661.64 ± 750.32 1231.54 ± 140.40 試験番号又は報告書番号 178-ME-064 添付資料番号 4.2.2.2-7 組織内放射能濃度は平均値±標準偏差を表示。放射能濃度はミラベグロン当量として表示した。2.6.5.9
薬物動態試験：反復経口投与後の組織分布（続き）
被験物質：ミラベグロン 動物種，系統 ラット，Fischer (白色) 動物数・性別 (雄/雌) 3M/各測定時 給餌 非絶食 投与薬物 14C-ミラベグロン 投与形態，溶媒 溶液，20 mmol/L クエン酸緩衝液 (pH 4.5) 投与方法 経口 投与量 (mg/kg/day) 10 比放射能 3.81 MBq/mg 測定対象物質，定量 14C (総放射能)，LSC 計測時間 21 日間反復投与試験における最終投与後 4，24，72，168 及び 360 h 結果 組織内放射能濃度 (ng eq./mL 又は ng eq./g) 21 日目 組織 4 h 24 h 72 h 168 h 360 h 血液 245.42 ± 58.47 78.12 ± 7.12 55.83 ± 3.14 33.58 ± 3.48 18.78a 血漿 317.69 ± 89.31 56.46 ± 4.12 28.12 ± 5.20 ND ND 脾臓 1937.38 ± 272.18 1289.87 ± 69.94 929.10 ± 72.99 814.16 ± 74.57 725.98 ± 63.02 膵臓 2360.39 ± 361.04 1174.42 ± 77.21 851.34 ± 41.02 813.52 ± 28.40 567.94 ± 203.48 副腎 4639.33 ± 736.49 2907.74 ± 174.71 1911.51 ± 262.27 1559.37 ± 115.28 1307.92 ± 233.09 腎臓 6310.85 ± 1030.07 4839.56 ± 171.65 3988.67 ± 156.23 3145.36 ± 258.60 2666.53 ± 224.39 肝臓 12149.48 ± 2512.91 6891.22 ± 340.48 4405.28 ± 183.77 2542.66 ± 52.44 1395.32 ± 154.30 脂肪 646.52 ± 147.14 499.26 ± 40.58 377.12 ± 47.67 312.28 ± 44.66 158.43 ± 11.98 精巣 1735.95 ± 211.85 1841.26 ± 86.25 1415.57 ± 98.32 1223.21 ± 62.63 878.26 ± 96.10 骨格筋 516.72 ± 119.72 325.16 ± 20.91 242.73 ± 41.11 163.46 ± 14.75 150.46 ± 28.90 骨髄 1550.56 ± 280.45 929.51 ± 17.78 797.63 ± 54.96 608.76 ± 27.90 612.50 ± 93.60 甲状腺 4498.32 ± 978.30 4131.47 ± 471.15 3291.91 ± 240.97 2755.08 ± 107.37 1893.78 ± 296.10 心臓 1329.94 ± 270.11 794.11 ± 59.19 607.36 ± 91.26 498.71 ± 32.70 425.31 ± 70.40 試験番号又は報告書番号 178-ME-064 添付資料番号 4.2.2.2-7 組織内放射能濃度は平均値±標準偏差で表示。放射能濃度はミラベグロン当量として表示した。 ND：検出限界未満。 a：1 例の ND を除いた 2 例の平均値。2.6.5.9
薬物動態試験：反復経口投与後の組織分布（続き）
被験物質：ミラベグロン 動物種，系統 ラット，Fischer (白色) 動物数・性別 (雄/雌) 3M/各測定時 給餌 非絶食 投与薬物 14C-ミラベグロン 投与形態，溶媒 溶液，20 mmol/L クエン酸緩衝液 (pH 4.5) 投与方法 経口 投与量 (mg/kg/day) 10 比放射能 3.81 MBq/mg 測定対象物質，定量 14C (総放射能)，LSC 計測時間 21 日間反復投与試験における最終投与後 4，24，72，168 及び 360 h 結果 組織内放射能濃度 (ng eq./mL 又は ng eq./g) 21 日目 組織 4 h 24 h 72 h 168 h 360 h 肺 2317.16 ± 297.73 1244.00 ± 54.95 889.72 ± 47.32 656.93 ± 38.57 571.08 ± 59.10 皮膚 749.83 ± 165.88 449.25 ± 40.46 310.80 ± 12.46 235.08 ± 32.51 230.36 ± 21.50 眼球 343.05 ± 57.96 248.92 ± 10.16 152.70 ± 23.35 100.51 ± 12.39 84.17 ± 12.43 大脳 55.21 ± 5.56 ND ND ND ND 小脳 50.63 ± 29.40 39.54 ± 8.58 29.76 ± 3.05 21.01a 24.58a 下垂体 4293.62 ± 786.85 1999.02 ± 303.63 1288.12 ± 87.85 793.10 ± 73.93 607.48 ± 23.86 顎下腺 1547.71 ± 296.61 632.37 ± 81.21 456.88 ± 39.28 373.60 ± 11.64 296.95 ± 52.03 胸腺 544.49 ± 123.14 291.18 ± 21.57 204.46 ± 18.72 171.84 ± 17.69 146.24 ± 21.27 胃 2717.24 ± 410.39 1302.11 ± 52.55 893.14 ± 93.57 700.02 ± 79.72 599.69 ± 40.73 小腸 6221.33 ± 795.51 796.61 ± 205.75 545.06 ± 41.64 461.48 ± 51.78 392.14 ± 4.06 盲腸 2871.52 ± 825.10 1332.81 ± 63.92 513.30 ± 92.28 422.84 ± 41.22 340.57 ± 33.15 大腸 2168.11 ± 114.10 1393.84 ± 103.13 522.25 ± 93.08 318.11 ± 25.87 240.43 ± 7.87 試験番号又は報告書番号 178-ME-064 添付資料番号 4.2.2.2-7 組織内放射能濃度は平均値±標準偏差で表示。放射能濃度はミラベグロン当量として表示した。2.6.5.10 薬物動態試験：単回経口投与後の眼内分布（その１）
被験物質：ミラベグロン 動物種，系統 ラット，Lister hooded (有色) 動物数・性別 (雄/雌) 3M/各測定時 給餌 絶食 投与薬物 14C-ミラベグロン 投与形態，溶媒 溶液，20 mmol/L クエン酸緩衝液 (pH 4.5) 投与方法 経口 投与量 (mg/kg) 10 比放射能 3.74 MBq/mg 測定対象物質，定量 14C (総放射能)，LSC 計測時間 1，15，30，90 及び 180 day 結果 放射能濃度 (ng eq./g)組織 1 day 15 day 30 day 90 day 180 day t1/2(day) 眼球 4807.90 ± 2529.93 5358.53 ± 946.66 3369.22 ± 1763.05 2619.35 ± 928.66 1738.15 ± 919.16 157
試験番号又は報告書番号 178-ME-091
添付資料番号 4.2.2.3-5
2.6.5.10 薬物動態試験：単回経口投与後の眼内分布（その２）
被験物質：ミラベグロン 動物種，系統 ラット，Lister hooded (有色) 動物数・性別 (雄/雌) 5M/各測定時 給餌 絶食 投与薬物 14C-ミラベグロン 投与形態，溶媒 溶液，20 mmol/L クエン酸緩衝液 (pH 4.5) 投与方法 経口 投与量 (mg/kg) 10 比放射能 3.81 MBq/mg 測定対象物質 14C 定量 LSC 計測時間 24 及び 360 h 結果 比率 (全 HPLC 溶出ピークの総面積に対する%) ピーク No. 眼球に分布した放射能成分 あるいは保持時間 24 h 360 h 1 24.4 mina 17.1 21.7 2 M6 (YM-538855) 40.6 36.7 3 M16 (YM-208876) 1.8 3.3 4 M5 (YM-538852) 5.5 12.9 5 ミラベグロン 18.5 25.5 試験番号又は報告書番号 178-ME-065 添付資料番号 4.2.2.3-4 各時点 5 例の動物から採取した組織（眼球）をプールした後に，1 mol/L 塩酸─メタノール（1：9，v/v）にて抽出した。 a：未同定代謝物。2.6.5.11 薬物動態試験：血漿蛋白との結合
被験物質：ミラベグロン 試験系 In vitro 添加薬物 14C-ミラベグロン 対象物，方法 血漿，限外濾過法 測定対象物質，定量 14C (総放射能)，LSC 比放射能 3.53 MBq/mg 結果 動物種 設定濃度 (ng/mL) 血漿蛋白結合率 (%) 200 77.0 1000 76.7 マウス 5000 77.7 200 79.5 1000 79.2 ラット 5000 78.5 200 87.2 ± 2.3 1000 87.5 ± 2.2 ウサギ 5000 88.2 ± 1.7 200 62.0 ± 1.2 1000 61.1 ± 2.5 イヌ 5000 61.2 ± 3.1 200 56.4 ± 7.4 1000 55.0 ± 6.4 カニクイザル 5000 53.3 ± 7.8 200 76.6 ± 1.9 1000 76.9 ± 1.8 ヒト (日本人) 5000 76.3 ± 2.4 200 72.7 ± 7.7 1000 72.2 ± 6.7 ヒト (白人) 5000 73.3 ± 7.1 試験番号又は報告書番号 178-ME-021 添付資料番号 4.2.2.3-1 マウス及びラットはプール血漿を用いて得られた 3 例の平均値，ウサギ，イヌ，カニクイザル及びヒトは 3 例の個別血漿を用いて得られた値の平均値±標準偏差を表示。 ミラベグロンの血漿中における分解を抑えるべく，エステラーゼ阻害剤であるジクロルボスを血漿に添加（最終濃度：10 mg/mL）して実験を行った。2.6.5.12 薬物動態試験：血球移行性（その１）
被験物質：ミラベグロン 試験系 In vitro 動物種 ラット，イヌ，カニクイザル及びヒト 添加薬物 14C-ミラベグロン 測定対象物質，定量 14C (総放射能)，LSC 比放射能 3.53 MBq/mg 計測時間 30 min 結果 動物種 設定濃度 (ng/mL) 血液/血漿中放射能濃度比 (Rb) 血球移行率 (T) (%) 100 1.34 ± 0.04 59.70 ± 1.62 500 1.22 ± 0.02 55.56 ± 1.01 ラット 2500 1.22 ± 0.02 55.85 ± 2.08 100 1.55 ± 0.07 66.99 ± 0.48 500 1.52 ± 0.04 66.46 ± 0.64 イヌ 2500 1.52 ± 0.03 66.49 ± 0.69 100 1.48 ± 0.07 59.36 ± 1.20 500 1.44 ± 0.07 58.34 ± 1.31 カニクイザル 2500 1.43 ± 0.07 57.96 ± 1.25 100 1.43 ± 0.03 60.78 ± 1.68 500 1.43 ± 0.03 60.82 ± 1.77 ヒト 2500 1.41 ± 0.03 60.39 ± 1.78 試験番号又は報告書番号 178-ME-045 添付資料番号 4.2.2.3-2 ラット，イヌ，カニクイザル及びヒトは 3 例の個別血液を用いて得られた値の平均値±標準偏差を表示。 ミラベグロンの血液中における分解を抑えるべく，エステラーゼ阻害剤であるジクロルボスを血液に添加（最終濃度：10 mg/mL）して実験を行った。2.6.5.12 薬物動態試験：血球移行性（その２）
被験物質：ミラベグロン 動物種 ラット 動物数・性別 (雄/雌) 3M/各測定時 給餌 絶食 投与薬物 14C-ミラベグロン 投与形態，溶媒 溶液，5 mmol/L 塩酸 投与方法 経口 投与量 (mg/kg) 10 比放射能 3.53 MBq/mg 測定対象物質，定量 14C (総放射能)，LSC 計測時間 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48, 72, 96 及び 120 h 結果 血球移行率 (%) 0.25 h 36.9 ± 8.1 0.5 h 34.7 ± 4.3 1 h 23.3 ± 0.9 2 h 29.8 ± 5.7 3 h 32.6 ± 7.5 4 h 32.0 ± 5.0 6 h 27.4 ± 4.1 8 h 32.8 ± 4.0 10 h 35.0 ± 1.5 24 h 44.8 ± 8.8 48 h 57.7 ± 5.7 72 h 43.2 ± 24.0 96 h 66.7a 120 h NC 試験番号又は報告書番号 178-ME-022 添付資料番号 4.2.2.2-5 3 例の個別血液を用いて得られた値の平均値±標準偏差を表示。 a：1 例の血漿中放射能濃度が検出限界未満であったため，2 例の平均値。 NC：算出せず。2.6.5.13 薬物動態試験：妊娠又は授乳動物における試験（その１）
胎盤通過性 被験物質：ミラベグロン 動物種，系統 ラット，Fischer 妊娠日数，動物数 妊娠 14 日，3F/各測定時 給餌 絶食 投与薬物 14C-ミラベグロン 投与形態，溶媒 溶液，20 mmol/L クエン酸緩衝液 (pH 4.5) 投与方法 経口 投与量 (mg/kg) 10 比放射能 3.81 MBq/mg 測定対象物質，定量 14C (総放射能)，LSC 計測時間 1，4 及び 24 h 結果 組織内放射能濃度 (ng eq./mL 又は ng eq./g) 組織 1 h 4 h 24 h 母体血液 1299.59 ± 419.46 795.16 ± 50.40 54.07 ± 3.91 母体血漿 1437.35 ± 450.28 980.86 ± 70.52 36.67 ± 4.16 脳 90.77 ± 31.89 120.38 ± 7.37 ND 心臓 2476.34 ± 628.23 2433.15 ± 20.36 352.13 ± 18.41 肺 3200.17 ± 902.63 4412.52 ± 350.54 843.84 ± 93.97 肝臓 23396.33 ± 6871.33 15690.52 ± 1073.09 2505.75 ± 187.22 腎臓 8840.69 ± 2989.61 7800.19 ± 909.46 1533.47 ± 52.67 脾臓 2994.95 ± 1100.00 3512.20 ± 263.53 602.80 ± 72.91 膵臓 3894.21 ± 1360.53 5454.59 ± 269.87 528.90 ± 26.75 卵巣 1278.94 ± 351.62 1978.53 ± 238.48 524.77 ± 19.41 子宮 1173.70 ± 355.26 1998.59 ± 162.24 366.62 ± 50.24 羊水 15.72a 37.98 ± 6.32 ND 胎盤 889.39 ± 355.53 1477.42 ± 105.95 412.41 ± 69.58 乳腺 1040.16 ± 183.90 2458.06 ± 426.31 636.69 ± 104.06 胎児 108.89 ± 27.92 221.04 ± 8.70 44.07 ± 5.16 試験番号又は報告書番号 178-ME-0622.6.5.13 薬物動態試験：妊娠又は授乳動物における試験（その２）
乳汁中への移行 被験物質：ミラベグロン 動物種，系統 ラット，Fischer 妊娠日数，動物数 分娩後 14 日，3F/各測定時 給餌 非絶食 投与薬物 14C-ミラベグロン 投与形態，溶媒 溶液，20 mmol/L クエン酸緩衝液 (pH 4.5) 投与方法 経口 投与量 (mg/kg) 10 比放射能 3.81 MBq/mg 測定対象物質，定量 14C (総放射能)，LSC 計測時間 1，4 及び 24 h 結果 組織内放射能濃度 (ng eq./mL 又は ng eq./g) 組織 1 h 4 h 24 h 母体血液 62.08 ± 20.85 62.86 ± 23.67 ND 母体血漿 70.95 ± 30.38 67.96 ± 27.30 ND 乳汁 31.42 ± 10.60 115.27 ± 51.99 ND 哺乳児血液 ND ND ND 哺乳児血漿 ND ND ND 哺乳児脳 ND ND ND 哺乳児心臓 ND ND ND 哺乳児肺 ND ND 6.82a 哺乳児肝臓 ND 4.69 ± 1.33 24.71 ± 0.71 哺乳児腎臓 ND ND 7.54a 哺乳児胃内の乳塊 14.55 ± 6.59 92.24 ± 39.46 19.14 ± 5.64 試験番号又は報告書番号 178-ME-063 添付資料番号 4.2.2.5-1 組織内放射能濃度は平均値±標準偏差を表示。放射能濃度はミラベグロン当量として表示した。 ND：検出限界未満。 a：1 例の ND を除いた 2 例の平均値。2.6.5.14 薬物動態試験：In vitro での代謝（その１）
被験物質：ミラベグロン 試験系 In vitro 動物種 ラット，イヌ，カニクイザル及びヒト 試料 肝ミクロソーム (1.0 mg protein/mL) 添加薬物 ミラベグロン 基質濃度 0.2 及び 1 mmol/L 定量 HPLC-UV 反応時間 0，5，10，20 及び 30 min 結果 ミラベグロンの残存率 (%) 動物種 ミラベグロン濃度(μmol/L) 0 min 5 min 10 min 20 min 30 min
0.2 100.0 81.5 73.0 69.4 61.4 ラット 1 100.0 79.5 79.1 72.8 63.3 0.2 100.0 82.0 73.0 53.1 41.4 イヌ 1 100.0 84.4 73.9 61.4 48.6 0.2 100.0 74.6 60.3 48.9 26.4 カニクイザル 1 100.0 77.5 63.1 52.8 36.8 0.2 100.0 90.8 84.1 76.2 66.9 ヒト 1 100.0 86.0 80.6 75.6 64.0 試験番号又は報告書番号 178-ME-017 添付資料番号 4.2.2.4-1
ラット，イヌ及びヒト肝ミクロソームは XenoTech 社製，カニクイザル肝ミクロソームは In Vitro Technologies 社製の各市販品を使用。 2 例の平均値を表示。
2.6.5.14 薬物動態試験：In vitro での代謝（その２）
被験物質：ミラベグロン 試験系 In vitro 動物種 マウス，ラット，ウサギ，イヌ，カニクイザル及びヒト 試料 血漿 添加薬物 ミラベグロン 基質濃度 200 及び 5000 ng/mL 定量 HPLC-UV 反応時間 0，10，30，60 及び 120 min (ジクロルボス非添加系) 0，60 及び 120 min (ジクロルボス添加系) 結果 ミラベグロンの残存率 (%) 動物種 ジクロルボスb ミラベグロン濃度 0 min 10 min 30 min 60 min 120 min
200 ng/mL 100.0 100.6 93.8 87.1 72.2 非添加 5000 ng/mL 100.0 99.8 85.9 83.3 74.0 200 ng/mL 100.0 －a －a 108.1 104.6 マウス 添加 5000 ng/mL 100.0 －a －a 99.9 101.0 200 ng/mL 100.0 98.6 98.8 95.7 98.6 非添加 5000 ng/mL 100.0 101.4 101.9 99.9 99.1 200 ng/mL 100.0 －a －a 99.0 97.3 ラット 添加 5000 ng/mL 100.0 －a －a 97.0 97.6 200 ng/mL 100.0 ± 0.0 90.8 ± 3.0 98.5 ± 4.6 91.8 ± 3.3 99.8 ± 6.8 非添加 5000 ng/mL 100.0 ± 0.0 101.7 ± 6.2 104.2 ± 4.8 108.4 ± 6.5 107.1 ± 0.6 200 ng/mL 100.0 ± 0.0 －a －a 99.6 ± 4.6 103.4 ± 6.1 ウサギ 添加 5000 ng/mL 100.0 ± 0.0 －a －a 104.3 ± 5.3 105.5 ± 3.7 試験番号又は報告書番号 178-ME-038 添付資料番号 4.2.2.4-3 マウス及びラットはプール血漿を用いて得られた 3 例の平均値を表示。 ウサギは 3 例の個別血漿を用いて得られた値の平均値±標準偏差を表示。 a：未実施もしくは未算出。 b：ジクロルボス濃度は 10 μg/mL。
2.6.5.14 薬物動態試験：In vitro での代謝（その２・続き）
被験物質：ミラベグロン 試験系 In vitro 動物種 マウス，ラット，ウサギ，イヌ，カニクイザル及びヒト 試料 血漿 添加薬物 ミラベグロン 基質濃度 200 及び 5000 ng/mL 定量 HPLC-UV 反応時間 0，10，30，60 及び 120 min (ジクロルボス非添加系) 0，60 及び 120 min (ジクロルボス添加系) 結果 ミラベグロン残存率 (%) 動物種 ジクロルボスb ミラベグロン濃度 0 min 10 min 30 min 60 min 120 min
200 ng/mL 100.0 ± 0.0 104.0 ± 6.3 102.6 ± 4.7 96.5 ± 5.6 97.9 ± 5.6 非添加 5000 ng/mL 100.0 ± 0.0 103.3 ± 0.9 100.2 ± 2.3 100.6 ± 3.3 100.2 ± 6.3 200 ng/mL 100.0 ± 0.0 －a －a 101.5 ± 1.3 100.0 ± 3.3 イヌ 添加 5000 ng/mL 100.0 ± 0.0 －a －a 105.2 ± 4.1 106.2 ± 6.4 200 ng/mL 100.0 ± 0.0 102.0 ± 8.2 93.8 ± 3.9 87.9 ± 6.6 78.9 ± 9.1 非添加 5000 ng/mL 100.0 ± 0.0 101.6 ± 5.1 96.2 ± 10.4 89.9 ± 4.1 80.2 ± 3.7 200 ng/mL 100.0 ± 0.0 －a －a 109.1 ± 9.1 108.8 ± 11.5 カニクイザル 添加 5000 ng/mL 100.0 ± 0.0 －a －a 106.1 ± 2.5 103.9 ± 5.1 200 ng/mL 100.0 ± 0.0 87.4 ± 4.6 69.2 ± 6.6 51.0 ± 8.7 31.4 ± 7.1 非添加 5000 ng/mL 100.0 ± 0.0 94.1 ± 5.8 78.0 ± 4.1 60.6 ± 6.6 43.9 ± 8.8 200 ng/mL 100.0 ± 0.0 －a －a 92.8 ± 9.0 89.7 ± 7.6 ヒト 添加 5000 ng/mL 100.0 ± 0.0 －a －a 101.1 ± 2.7 98.6 ± 0.8 試験番号又は報告書番号 178-ME-038 添付資料番号 4.2.2.4-3 イヌ，カニクイザル及びヒトは 3 例の個別血漿を用いて得られた値の平均値±標準偏差を表示。 a：未実施もしくは未算出。 b：ジクロルボス濃度は 10 μg/mL。
