日本標準商品分類番号 874291
総 合 製 品 情 報 概 要
本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に
対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例
についてのみ投与すること。また、本剤による治療開始に先立ち、患者又はその
家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。
1.警告
2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
2.2 妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5参照］
2.禁忌
（次の患者には投与しないこと）
急性骨髄性白血病治療剤
骨髄異形成症候群
※急性骨髄性白血病効能
又は効果追加
※▪
製品情報
04
1.警告 04 2.禁忌 04 3.組成・性状 04 4.効能又は効果 05 5.効能又は効果に関連する注意 05 6.用法及び用量 05 7.用法及び用量に関連する注意 06 8.重要な基本的注意 07 9.特定の背景を有する患者に関する注意 07 11.副作用 09 14.適用上の注意 11 15.その他の注意 11▪
臨床成績
12
骨髄異形成症候群 国内臨床第Ⅰ/Ⅱ相試験 12 高リスク群を対象とした海外臨床第Ⅲ相試験 19 海外臨床第Ⅲ相試験 26 副作用（国内試験） 30 急性骨髄性白血病 海外臨床第Ⅲ相試験 35 国内臨床第Ⅱ相試験 43 国際共同臨床第Ⅲ相試験 50▪
薬物動態
55
血漿中濃度 55 吸収 56 分布 56 代謝 57 排泄 57 薬物動態学的相互作用 57 非臨床試験 60 参考情報 62▪
安全性薬理試験及び毒性試験
63
安全性薬理試験 63 毒性試験 64▪
有効成分に関する理化学的知見
67
▪
製剤学的事項
67
▪
取扱い上の注意
67
▪
包装
68
▪
関連情報
68
▪
主要文献
69
▪
製造販売者の氏名又は名称及び住所
70
▪
注射液の調製法及び投与法
70
略語一覧
ALP alkaline phosphatase アルカリホスファターゼ ALT asparatate aminotransferase アラニンアミノトランスフェラーゼ AML acute myeloid leukemia 急性骨髄性白血病 AML-TLD AML with trilineage dysplasia 3血球異形成を有する急性骨髄性白血病 ANC absolute neutrophil count 成熟好中球数
AST alanine aminotransferase フェラーゼアスパラギン酸アミノトランス AUC area under the plasma concentration-time curve 血漿中濃度ー時間曲線下面積 Aza-CDP azacytidine diphosphate アザシチジン二リン酸 Aza-CMP azacytidine monophosphate アザシチジン一リン酸 Aza-CTP azacytidine triphosphate アザシチジン三リン酸 Aza-dCDP azadeoxycytidine diphosphate アザデオキシシチジン二リン酸 Aza-dCTP azadeoxycytidine triphosphate アザデオキシシチジン三リン酸 BA bioavailability バイオアベイラビリティ BUN blood urea nitrogen 血中尿素窒素
CALGB Cancer and Leukemia Group B 米国がん・白血病グループB CCDS Company Core Data Sheet 企業中核データシート CDKN2B cyclin-dependent kinase inhibitor 2B サイクリン依存性キナーゼ阻害因子2B Cmax maximum plasma concentration 最高血中濃度
CMML chronic myelomonocytic leukemia 慢性骨髄単球性白血病 CR complete remission 完全寛解
CRc cytogenetic complete remission 細胞遺伝学的完全寛解 CRh complete remission with partial hematologic recovery 部分的血液学的回復を伴う完全寛解 CRi complete remission with incomplete blood count recovery 血球数の回復が不完全な完全寛解 CRP C-reactive protein C反応性タンパク CTCAE common terminology criteria for adverse events 有害事象共通用語規準 DNA deoxyribonucleic acid デオキシリボ核酸 ECOG Eastern Cooparative Oncology Group グループ米国東部臨床腫瘍研究 EFS event-free survival 無イベント生存期間 EMEA European Medicines Evaluation Agency 欧州医薬品審査庁 FAB French-American-British （分類名） FAS full analysis set 最大解析対象集団 FASU full analysis set-unfavorable 予後不良集団の最大解析対象集団 FDA Food and Drug Administration 米国食品医薬品局 G-CSF granulocyte colony-stimulating factor 顆粒球コロニー刺激因子 GCP Good Clinical Practice 医薬品の臨床試験の実施に関する基準 GM-CSF granulocyte-macrophage colony-stimulating factor 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子
Hb hemoglobin ヘモグロビン
HI hematologic improvement 血液学的改善 HI-E erythroid response 赤血球改善
HI-N neutrophil response 好中球改善 HI-P platelet response 血小板改善 HSCT hematopoietic stem cell transplantation 造血幹細胞移植 ICH International Conference on Harmonization 日米EU医薬品規制調和国際会議 Int-1 intermediate-1 （IPSSリスク分類名） Int-2 intermediate-2 （IPSSリスク分類名） IPSS International Prognostic Scoring System 国際予後スコアリングシステム IRC independent review committee 独立効果判定委員会 ITT intention to treat （解析方法） IWG International Working Group 国際ワーキンググループ JAN Japanese Accepted Name 医薬品名称調査会承認名 LDH lactate dehydrogenase 乳酸脱水素酵素 MDS myelodysplastic syndromes 骨髄異形成症候群 mFAS modified full analysis set 修正最大解析対象集団 MTD maximum tolerated dose 最大耐用量
NCI National Cancer Institute 米国国立がん研究所 NCI-CTC NCI-common toxicity criteria NCI-共通毒性規準 NDA New Drug Application 新医薬品承認申請 NOAEL no observed adverse effect level 無毒性量 OS overall survival 全生存期間 PD progressive disease 増悪
PLT platelet 血小板
PR partial remission 部分寛解 PS performance status 全身状態 PT preferred terms MedDRAの基本語 RA refractory anemia 不応性貧血
RAEB refractory anemia with excess blasts 芽球増加を伴う不応性貧血 RAEB-T refractory anemia with excess blasts in transformation 移行期の芽球増加を伴う不応性貧血 RARS refractory anemia with ringed sideroblasts 環状鉄芽球性不応性貧血 RCMD refractory cytopenia with multilineage dysplasia 多系統の異形成を伴う不応性血球減少症 RFS relapse-free survival 無再発生存期間 RNA ribonucleic acid リボ核酸 SD stable disease 病勢の安定 SE standard error 標準誤差
SOC system organ class MedDRAの器官別大分類 t1/2 elimination half-life 消失半減期
TF treatment failure 治療不成功
tmax time to maximum concentration 最高血漿中濃度到達時間
開発 の 経緯 ・ 特徴
製品情報
臨床成績
薬物動態
薬効薬理
安全性薬理試験
及
び
毒性試験
製剤学的事項／ 取扱 い 上 の 注意／ そ の 他 包装／関連情報／ 主要文献／ そ の 他開発の経緯
アザシチジンは殺細胞作用を有するシチジンヌクレオシドアナログとして、1960年代より急性白血病及び他の悪性腫
瘍疾患に対する治療薬としての可能性について検討されてきました。1980年代になってアザシチジンにDNAメチル
化阻害作用が見出されたことにより
1）、
その後は骨髄異形成症候群（MDS）治療薬としての開発が進められました。
まず、1985年より米国がん・白血病グループB（CALGB）は、米国国立がん研究所（NCI）の支援を受けて、2つの
臨床第Ⅱ相試験（CALGB8421、8921試験）
2,3）とFAB分類によるMDSの全てのサブタイプを対象とした臨床
第Ⅲ相試験（CALGB9221試験）
4,5）を実施しました（26〜29ページ参照）。2001年には米国のPharmion社（現
Celgene社）がUpjohn社（現Pfizer社）からアザシチジンの全世界での開発・販売の権利を取得し、CALGBの3試
験についてGCP遵守のもとレトロスペクティブにデータ収集及び再解析を実施しました
5,6）。さらに、2003年11月
から欧米で高リスクMDS患者を対象に、生存期間を主要評価項目とする臨床第Ⅲ相試験（AZA-001試験）
を実
施しました
7,8）。その結果、アザシチジン群が通常治療（支持療法、少量シタラビン療法、標準化学療法）群よりも有
意に生存期間を延長する成績が得られました（p=0.0001、層別ログランク検定、19〜25ページ参照）。
Pharmion社（現Celgene社）は2003年12月に米国食品医薬品局（FDA）にCALGB9221試験の成績（再解析
データ）
を主要な試験成績として新医薬品承認申請（NDA）
を行い、2004年5月にFAB分類による5つのサブ
タイプ（RA、RARS、RAEB、RAEB-T及びCMML）
を適応症として承認されました（投与経路：皮下投与）。さらに、
CALGB8421試験（投与経路：点滴静注）の臨床成績と、薬物動態試験のシミュレーション結果を用いて、点滴静注
の追加申請を行い、2007年1月に承認されました。
また欧州では、2008年1月にAZA-001試験の成績をもとに欧州医薬品審査庁（EMEA）に申請を行い、2008年
12月に高リスクMDS（IPSSでInt-2又はHighのMDS、一部のCMML、及び一部のAML）
を適応症として承認され
ました（投与経路：皮下投与）。
日本新薬株式会社は2006年11月にPharmion社（現Celgene社）からアザシチジンの導入を受け、日本人MDS
患者に対する薬物動態及び安全性、並びに血液学的改善を指標とした有効性の確認を主目的とした臨床第Ⅰ/Ⅱ相
試験
9,10）を開始しました（12〜18ページ参照）。また、2008年11月に「骨髄異形成症候群」を予定される効能・効果
又は対象疾病として、希少疾病用医薬品の指定を受けました（指定番号：
（20薬）第217号）。2009年12月に国内
臨床第Ⅰ/Ⅱ相試験、AZA-001試験、CALGBの3試験の成績をもとに、
「骨髄異形成症候群」を効能・効果案とする
医薬品製造販売承認申請を行い、2011年1月にFAB分類による5つのサブタイプ（RA、RARS、RAEB、RAEB-T
及びCMML）
を適応症として承認されました（投与経路：原則皮下投与、皮下投与が困難な場合は点滴静注も可）
（5、6ページ参照）。
02
開発 の 経緯 ・ 特徴製品情報
臨床成績
薬物動態
薬効薬理
安全性薬理試験
及
び
毒性試験
製剤学的事項／ 取扱 い 上 の 注意／ そ の 他 包装／関連情報／ 主要文献／ そ の 他海外で実施されたMDS患者を対象とした臨床第Ⅲ相試験の部分集団解析の結果、WHO分類で急性骨髄性白
血病（AML）に分類される患者（FAB分類 RAEB-T）において本剤の良好な成績が得られたことなどから、2010年
より、海外でCelgene社が高齢のAML患者を対象とした海外臨床第Ⅲ相試験（AZA-AML-001試験）
11,12）を実施
しました。その結果、通常治療と比較し本剤による生存期間の延長が認められたことから、欧州において2014年
12月に承認申請を行い、2015年10月に65歳以上でHSCT不適応のAMLに対する承認を取得しました（2016年
に65歳以上の年齢制限が撤廃）。現在、欧州をはじめとした世界70ヵ国以上の国々において、HSCT不適応の
骨髄芽球＞30%のAMLを適応症として承認されています。
また、AbbVie社が開発したベネトクラクスは、国際共同臨床第Ⅲ相試験（M15-656［VIALE-A］試験）
13,14）において
本剤との併用により本剤単独投与と比べ生存期間を有意に延長することが認められ、2018年12月に米国で標準
化学療法不適応の未治療AMLに対し迅速承認を取得しました。
アザシチジン単独の国内開発は、日本新薬株式会社が2018年1月より高齢のAML患者を対象とした国内臨床
第Ⅱ相試験（NS17A-P2試験）
15）を実施し、AZA-AML-001試験と同様に、高齢のAML患者において本剤が通常
治療と比べ生存期間を延長させる可能性が示され、安全性プロファイルにおいても新たなリスクは認められなかった
ことから、これらAZA-AML-001試験、NS17A-P2試験及びM15-656試験の成績をもとに、AMLに対する効能・
効果の追加承認申請を行い、2021年3月に承認を取得しました。
開発 の 経緯 ・ 特徴
製品情報
臨床成績
薬物動態
薬効薬理
安全性薬理試験
及
び
毒性試験
製剤学的事項／ 取扱 い 上 の 注意／ そ の 他 包装／関連情報／ 主要文献／ そ の 他特徴
「効能又は効果」、
「用法及び用量」、
「警告・禁忌を含む使用上の注意」、
「効能又は効果に関連する注意」、
「用法及び用量に関連する注意」等は4〜11ページをご参照ください。副作用の詳細については、
9、10、17、18、24、25、28〜34、41、42、48、49、54ページをご参照ください。
ビダーザ
®は、全FAB分類の骨髄異形成症候群ならびに急性骨髄性白血病に対する治療薬です。
殺細胞作用（マウス、
in vitro）及びDNAメチル化阻害作用（ヒト、in vitro）を示します（58〜61ページ参照）。
＜骨髄異形成症候群＞
高リスクの骨髄異形成症候群患者を対象とした海外臨床第Ⅲ相試験で、従来の通常治療（支持療法、少
量シタラビン療法、標準化学療法）
と比べて、生存期間を有意に延長しました（p=0.0001、層別ログランク
検定）
7,8）（海外データ、22ページ参照）。
国内臨床第Ⅰ/Ⅱ相試験及び海外臨床第Ⅲ相試験で、血液学的寛解・血液学的改善作用があること、及び
輸血回数を減少させて輸血非依存状態に導くことが期待されます
4-10）（海外データを含む、14〜16、23、
28ページ参照）。
＜急性骨髄性白血病＞
65歳以上で造血幹細胞移植不適応の未治療急性骨髄性白血病患者を対象とした海外臨床第Ⅲ相試
験及び国内臨床第Ⅱ相試験において、本剤単独投与により臨床的に意義のある生存期間の延長が確
認されました。生存期間中央値は、海外臨床第Ⅲ相試験では本剤群で10.4ヵ月、通常治療群で6.5ヵ月
（p=0.100、層別ログランク検定）
（海外データ、38ページ参照）、国内臨床第Ⅱ相試験では本剤投与例全
体で12.4ヵ月でした（47ページ参照）。
標準化学療法不適応の未治療急性骨髄性白血病患者を対象とした国際共同臨床第Ⅲ相試験において、
本剤とベネトクラクスの併用投与により本剤単独投与と比べて、生存期間が有意に延長することが確認さ
れました（P＜0.001、層別ログランク検定）
（海外データを含む、52ページ参照）。
重大な副作用として、骨髄抑制［好中球減少症（発熱性好中球減少症を含む、49.5%）、血小板減少症
（32.6%）、白血球減少症（20.0%）、貧血（13.7%）、赤血球減少症（4.8%）、
リンパ球減少症（5.2%）、
単球減少症（1.1%）、汎血球減少症（0.7%）、無顆粒球症（頻度不明）等］、感染症［肺炎（11.7%）、
敗血症（4.2%）等］、出血［脳出血（頻度不明）、頭蓋内出血（頻度不明）、消化管出血（0.3%）、眼出血
（頻度不明）、血尿（0.7%）、処置後出血（頻度不明）等］、間質性肺疾患（頻度不明）、心障害［心房
細動（1.3%）、心不全（0.9%）等］、ショック・アナフィラキシー（頻度不明）、肝機能障害・黄疸［ALT増加
（5.2%）、AST増加（4.8%）、ALP増加（3.5%）、血中ビリルビン増加（4.2%）、
γ-GTP増加（0.3%）等を
伴う］、腎不全（0.7%）、腎尿細管性アシドーシス（頻度不明）、低血圧［低血圧（1.5%）、起立性低血圧（頻
度不明）］、腫瘍崩壊症候群（0.3%）があらわれることがあります（9ページ参照）。
1
▪
2
▪
3
▪
4
▪
5
▪
04
開発 の 経緯 ・ 特徴製品情報
臨床成績
薬物動態
薬効薬理
安全性薬理試験
及
び
毒性試験
製剤学的事項／ 取扱 い 上 の 注意／ そ の 他 包装／関連情報／ 主要文献／ そ の 他「警告・禁忌を含む使用上の注意」の改訂には十分ご留意ください。
1.警告
本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・
経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、
本剤による治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得て
から投与を開始すること。
2.禁忌（次の患者には投与しないこと）
2.1本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
2.2妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5参照］
3.1組成
販 売 名 ビダーザ注射用100mg 有 効 成 分 アザシチジン100mg1バイアル中 添 加 剤 D-マンニトール100mg3.2製剤の性状
販 売 名 ビダーザ注射用100mg 懸濁液注1） 溶解液注2） 剤 形 凍結乾燥注射剤 pH 5.5〜8.0 5.5〜8.0 性 状 白色のケーキ状の塊又は粉末 （生理食塩液に対する比）浸 透 圧 比 約0.7 約0.31.警告
2.禁忌
3.組成・性状
患者の安全確保及び適正使用の観点から、がん化学療法における一般的な注意喚起として、本剤を使用する医療施設及び医師の要件について 示しました。 副作用に対し適切な処置を講ずるために、副作用発現による緊急時に十分な対応ができる医療施設において造血器悪性腫瘍の治療に対して 十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤が適切と判断される症例を慎重に選択してください。 また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に対しては、副作用発現の可能性も含め、本剤の治療による有効性と危険性について十分に説明し 理解を得た上で同意を得る必要があります。 2.1本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 本剤の成分に対し過敏症の既往のある患者に本剤を投与した場合、重篤な過敏症症状が発現する可能性が考えられることから、一般的な 注意として設定しました。 本剤には以下の成分が含まれています。 主成分：アザシチジン 添加物：D-マンニトール 2.2妊婦又は妊娠している可能性のある女性 動物実験（マウス及びラット）で、ヒトの臨床用量を下回る用量で、胚・胎児の死亡及び奇形の発生が報告されており16-22）〔「安全性薬理試験 及び毒性試験 毒性試験 ５.生殖発生毒性試験」の項（66ページ）参照〕、本剤を妊婦又は妊娠している可能性のある女性に投与すると胎児 に異常が生じるおそれがあることから、禁忌に設定しました。なお、「9.5 妊婦」の項（8ページ）もご参照ください。 解説 解説（次の患者には投与しないこと）
注1）本剤1バイアルを注射用水4mLで均一に懸濁させた液 注2）本剤1バイアルを注射用水10mLで溶解させた液開発 の 経緯 ・ 特徴
製品情報
臨床成績
薬物動態
薬効薬理
安全性薬理試験
及
び
毒性試験
製剤学的事項／ 取扱 い 上 の 注意／ そ の 他 包装／関連情報／ 主要文献／ そ の 他○骨髄異形成症候群
○急性骨髄性白血病
「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の
選択を行うこと。
通常、成人にはアザシチジンとして75mg/m
（体表面積）
2を1日1回7日間皮下投与又は10分かけて点滴
静注し、3週間休薬する。これを1サイクルとし、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。
4.効能又は効果
5.効能又は効果に関連する注意
6.用法及び用量
○骨髄異形成症候群 国内臨床第 Ⅰ/Ⅱ相試験、及び高リスク群を対象とした海外臨床第Ⅲ相試験での対象患者を以下に示します。 FAB分類 IPSSリスク分類RA RARS RAEB RAEB-T CMML Low Int-1 Int-2 High
国内臨床第Ⅰ/Ⅱ相試験
○
a○
a○
○
―b○
○
○
高リスク群を対象とした 海外臨床第Ⅲ相試験○
c○
c○
c,d○
○
a: ヘモグロビン値＜10g/dLかつ登録前3ヵ月以内の赤血球輸血歴、血小板数＜50,000/mm3もしくは出血症状、又は好中球数＜1,000/mm3かつ 易感染状態のうち、一つ以上に該当する患者。 b: 対象患者であったが、登録がなかった。 c: IPSSでInt-2、又はHighの患者に限った。 d: 末梢血中の単球数＞1×10９/L、白血球数＜13×10９/L、骨髄所見で1系統以上の異形成、骨髄芽球10〜29％の患者に限った。 国内臨床第Ⅰ/Ⅱ相試験では、IPSSの全てのリスク分類の患者を登録可能としていましたが、最終的にLowの患者の登録はありませんでした。 従ってLowの患者に対する有効性は不明です。 国内臨床第Ⅰ/Ⅱ相試験及び高リスク群を対象とした海外臨床第Ⅲ相試験では、二次性（治療関連）骨髄異形成症候群患者、及び造血幹細胞移植 （HSCT）が適応となる患者は登録されておらず、有効性は不明です。 ○急性骨髄性白血病 海外臨床第Ⅲ相試験（AZA-AML-001試験）及び国内臨床第Ⅱ相試験（NS17A-P2試験）での対象患者は、「65歳以上でHSCT不適応の 未治療急性骨髄性白血病患者」（AZA-AML-001試験では骨髄芽球＞30％、NS17A-P2試験では骨髄芽球≧30％）でした。また、国際共同 臨床第Ⅲ相試験（M15-656［VIALE-A］試験）での対象患者は「標準化学療法不適応の未治療急性骨髄性白血病患者」でした。 本剤の効能又は効果において、年齢制限が設けられていない理由は以下の通りです。 本剤は、欧州において当初65歳以上のHSCT不適応の骨髄芽球＞30%の急性骨髄性白血病（AML）に対する承認を取得しましたが、65歳 未満のAML患者に対しても必要性があると判断され、翌年に年齢制限が撤廃されました。VIALE-A試験では65歳未満の標準化学療法不適応 未治療AML患者に対しても投与され、生存期間は本剤とベネトクラクスの併用投与で15.2ヵ月、本剤単独投与で13.2ヵ月であり、65歳未満 の一部のAML患者においては本剤とベネトクラクスの併用投与及び本剤単独投与が治療選択肢の1つになりうることが示唆されました。 解説06
開発 の 経緯 ・ 特徴製品情報
臨床成績
薬物動態
薬効薬理
安全性薬理試験
及
び
毒性試験
製剤学的事項／ 取扱 い 上 の 注意／ そ の 他 包装／関連情報／ 主要文献／ そ の 他原則として皮下投与を行うこと。出血傾向等により皮下投与が困難な場合は、点滴静注を行うこと。
本剤の投与については、以下の基準を目安に、適切に減量、治療開始の延期（休薬）及び投与
中止の判断を行うこと。
7.2.1グレード3以上の非血液毒性が発現した場合、治療開始前の状態に回復するまで休薬する。次サイ クル開始予定日から21日以内に回復しない場合、又は当該毒性が重篤化した場合は投与を中止 する（グレードはCTCAEに準じる）。 7.2.2血液学的検査値による投与量調節［8.1参照］ （1） 治療開始前値が白血球数≧3,000/mm3、好中球数≧1,500/mm3かつ血小板数≧75,000/mm3の 全てを満たす患者 当該サイクルの最低値 次サイクルの治療開始の延期（休薬）・減量基準 好中球数＜1,000/mm3又は 血小板数＜50,000/mm3 ① 治療開始前値からの減少量の50%が回復注）した後、次サイクルを開始する ②14日以内に回復注）しない場合、次サイクル投与量を50%量に減量する 注） 回復：血球数≧最低値＋［0.5×（治療開始前値－最低値）］ （2） 治療開始前値が白血球数＜3,000/mm3、好中球数＜1,500/mm3又は血小板数＜75,000/mm3の いずれかに該当する患者 当該サイクルの最低値 次サイクルの治療開始の延期（休薬）・減量基準 白血球数、好中球数又は血小 板数のいずれかが治療開始前 値の50%以下に減少 ただし、同時にいずれかに輸 血等の処置なしで当該サイ クル開始時よりも増加が認め られる場合は該当しない ① 治療開始前値からの減少量の50%が回復注）した後、次サイクルを開始する ②14日以内に回復注）しない場合、下表に従う 骨髄細胞密度 次サイクル投与量 ＞50% 100%量で継続する 15〜50% 21日以内に回復注）しない場合、50%量に減量する ＜15% 21日以内に回復注）しない場合、33%量に減量する 注） 回復：血球数≧最低値＋［0.5×（治療開始前値－最低値）］ 7.2.3腎機能及び血清電解質による投与量調節［8.2参照］ 当該サイクル 次サイクルの治療開始の延期（休薬）・減量基準 血清重炭酸塩＜20mEq/L（静脈血） 次サイクル投与量を50%量に減量する BUN又は血清クレアチニンが施設基準値上限を超え、 治療開始前値の2倍以上に上昇 施設基準値又は治療開始前値に回復した後、 次サイクル投与量を50%量に減量する他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
ベネトクラクス以外の抗悪性腫瘍剤との併用による有効性及び安全性は確立していない。
〈効能共通〉
7.1
▪
7.2
▪
〈骨髄異形成症候群〉
7.3
▪
〈急性骨髄性白血病〉
7.4
▪
7.用法及び用量に関連する注意
開発 の 経緯 ・ 特徴
製品情報
臨床成績
薬物動態
薬効薬理
安全性薬理試験
及
び
毒性試験
製剤学的事項／ 取扱 い 上 の 注意／ そ の 他 包装／関連情報／ 主要文献／ そ の 他血小板減少、好中球減少及び貧血があらわれることがあるので、本剤投与前及び投与中は血液検査
（血球数算定、白血球分画測定等）
を定期的に行い、患者の状態を十分観察すること。
［7.3.2、11.1.1参照］
8.1
▪
合併症・既往歴等のある患者
9.1
▪
9.1.1 感染症を合併している患者
骨髄抑制により感染症が増悪することがある。
［11.1.1参照］
腎機能障害患者
［16.6.1参照］
9.2
▪
腎障害があらわれることがあるので、定期的に血清重炭酸塩（静脈血）や腎機能の推移を確認すること。
［7.3.3、11.1.8参照］
8.2
▪
間質性肺疾患があらわれることがあるので、咳嗽、呼吸困難、発熱等の臨床症状を十分に観察すること。
［11.1.4参照］
8.3
▪
腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を
十分に観察すること。
［11.1.10参照］
8.4
▪
8.重要な基本的注意
9.特定の背景を有する患者に関する注意
本剤は、骨髄機能抑制作用を有しています。そのため、血小板減少、好中球減少、貧血等があらわれることがあります。副作用防止のために、 本剤投与前及び投与中は血液検査を定期的に実施することが望ましいと考え、設定しました。 なお、投与量調節等に関しては、「用法及び用量に関連する注意」の項（6ページ）もご参照ください。 本剤の骨髄抑制作用により感染症が増悪することがあるため、感染症患者には慎重に投与すべきと考え、記載しました。 重度の腎機能障害患者（クレアチニンクリアランスが30ｍL/分未満）に本剤75mg/m2を1日1回5日間皮下投与したときの1日目と5日目の Cmax及びAUC0-∞は、腎機能正常患者（クレアチニンクリアランスが80ｍL/分以上）と比べて1日目はそれぞれ1.4倍及び1.7倍、5日目は 1.1倍及び1.4倍でした24）。なお、本剤の承認用法用量は75mg/m2を1日1回7日間皮下投与又は点滴静注です。「薬物動態」の項（55ページ） もご参照ください。 本剤及びその代謝物の大部分は腎臓を介して排泄されます。慢性骨髄性白血病患者に対する本剤とエトポシドの併用投与により、腎尿細管性 アシドーシスが報告されており25）､腎障害のある患者では、本剤の副作用発現のリスクが高くなる可能性があります［「8.重要な基本的注意」の （8.2）項（6、7ページ）参照］。以上のことから、腎障害のある患者には慎重に投与してください。また、血清重炭酸塩（静脈血）や腎機能（血液 生化学検査）をモニタリングし、異常が認められた場合には、減量、休薬又は投与中止を行う必要があります。 なお、投与量調節等に関しては、「用法及び用量に関連する注意」の項（6ページ）もご参照ください。 本剤及びその代謝物の大部分は腎臓を介して排泄されます。慢性骨髄性白血病患者に対する本剤とエトポシドの併用投与により、腎尿細管性 アシドーシスが報告されており25）、腎障害のある患者では、本剤の副作用発現のリスクが高くなる可能性があります。したがって、血清重炭酸塩 （静脈血）や腎機能（血液生化学検査）をモニタリングし、異常が認められた場合には、減量、休薬又は投与中止を行う必要があると考えます。 なお、投与量調節等に関しては、「用法及び用量に関連する注意」の項（6ページ）もご参照ください。 本剤の企業中核データシート（CCDS）において注意喚起されており、国内市販後においても、腫瘍崩壊症候群を発現した症例が複数例報告 されています。また、本事象に対する重篤副作用疾患別対応マニュアル（厚生労働省、平成30年6月改定）において、リスク因子となる病態と して、急性骨髄性白血病が記載されています。さらに、本剤と他の抗悪性腫瘍剤を併用した場合、腫瘍崩壊症候群が発現したという情報がある ことから、記載しました。 解説 解説 解説 解説 解説08
開発 の 経緯 ・ 特徴製品情報
臨床成績
薬物動態
薬効薬理
安全性薬理試験
及
び
毒性試験
製剤学的事項／ 取扱 い 上 の 注意／ そ の 他 包装／関連情報／ 主要文献／ そ の 他生殖能を有する者
9.4
▪
9.4.1 妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は、適切な避妊を行うよう指導
すること。
［9.5参照］
9.4.2 生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。動物実験
（マウス及びラット）で、
ヒトの臨床用量を下回る用量で、本剤を投与した雄で精巣毒性が認められ、交配した
雌の妊娠率の低下、異常胚の増加及び胚死亡の増加が認められている。
9.4.3 パートナーが妊娠する可能性のある男性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は、適切な避妊を
行うよう指導すること。
［15.2.2参照］
生殖発生毒性試験の結果より、アザシチジンは胚、胎児及び精巣に重大な影響を及ぼすことが確認されています26-28）。マウス及びラットを用い た動物実験において、アザシチジンを投与した雄と交配させた雌の妊娠率の低下、異常胚の増加及び胚死亡の増加が認められたため［「安全 性薬理試験及び毒性試験 毒性試験 5.生殖発生毒性試験」の項（66ページ）参照］、生殖可能な年齢の患者に投与する場合の注意喚起と して設定しました。したがって、パートナーが妊娠する可能性のある男性患者に投与する場合には、避妊を指導してください。 なお、「9.5 妊婦」、「9.6 授乳婦」の項（8ページ）もご参照ください。 解説妊婦
9.5
▪
授乳婦
9.6
▪
小児等
9.7
▪
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないこと。動物実験（マウス及びラット）で、ヒトの臨床用量を
下回る用量で、胚・胎児死亡及び奇形の発生が報告されている。
［2.2、9.4.1参照］
授乳しないことが望ましい。本剤が乳汁に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に
重篤な副作用が発現するおそれがある。
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
マウス及びラットを用いた非臨床試験で、以下の結果が得られています。 妊娠雌マウスにアザシチジン0.5〜4.0mg/kg（1.5〜12.0mg/m2）を、妊娠雌ラットにアザシチジン0.15〜2.0mg/kg（0.9〜 12.0mg/m2）をそれぞれ腹腔内投与した結果、吸収胚の増加、胎児体重の低値あるいは奇形発現率の増加等の胚・胎児毒性及び催奇形性が 認められました16-22）。 乳児に対する本剤のリスクを考慮し、授乳婦に投与する場合には授乳を中止させてください。 国内外の臨床試験では、20歳未満の患者に投与されていないため、小児等での安全性は確立していません。 解説 解説 解説肝機能障害患者
9.3
▪
転移性癌による広範な腫瘍病変を有する患者（特に血清アルブミン値＜3.0g/dLの患者）に対し本剤を投与中、
進行性肝性昏睡により死亡に至った例が報告されている。
国内外の臨床試験では肝障害例が除外されているため、肝障害を有する患者に対する安全性は確立されていません。海外における骨髄異形成 症候群以外の疾患に対する臨床試験の公表文献で、転移性癌による広範な腫瘍病変を有する患者のうち、特に治療開始時の血清アルブミン値 ＜3.0g/dLであった患者において進行性肝性昏睡により死亡に至った例が報告されています23）。以上のことから、肝障害を有する患者には 慎重に投与してください。 解説開発 の 経緯 ・ 特徴
製品情報
臨床成績
薬物動態
薬効薬理
安全性薬理試験
及
び
毒性試験
製剤学的事項／ 取扱 い 上 の 注意／ そ の 他 包装／関連情報／ 主要文献／ そ の 他重大な副作用
11.1
▪
11.1.1 骨髄抑制：好中球減少症（発熱性好中球減少症を含む）
（49.5%）、血小板減少症（32.6%）、白血
球減少症（20.0%）、貧血（13.7%）、赤血球減少症（4.8%）、
リンパ球減少症（5.2%）、単球減少症
（1.1%）、汎血球減少症（0.7%）、無顆粒球症（頻度不明）等があらわれることがある。
［8.1、9.1.1参
照］
11.1.2 感染症：肺炎（11.7%）、敗血症（4.2%）等の感染症があらわれることがある。
11.1.3 出血：脳出血（頻度不明）、頭蓋内出血（頻度不明）、消化管出血（0.3%）、眼出血（頻度不明）、血尿
（0.7%）、処置後出血（頻度不明）等があらわれることがある。
11.1.4 間質性肺疾患（頻度不明）：異常が認められた場合には、胸部X線、胸部CT等の検査を実施すること。
間質性肺疾患が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこ
と。
［8.3参照］
11.1.5 心障害：心房細動（1.3%）、心不全（0.9%）等の心障害があらわれることがある。観察を十分に行い、症
状や徴候がみられた場合には速やかに検査を行い、投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。
11.1.6 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：バイタルサインのモニタリングや自他覚症状など、観
察を十分に行い、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。
11.1.7 肝機能障害、黄疸：ALT増加（5.2%）、AST増加（4.8%）、ALP増加（3.5%）、血中ビリルビン増加
（4.2%）、
γ-GTP増加（0.3%）等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。
11.1.8 腎不全（0.7%）、腎尿細管性アシドーシス（頻度不明）：腎不全、腎尿細管性アシドーシス等の腎障害
があらわれることがある。
［8.2参照］
11.1.9 低血圧：低血圧（1.5%）、起立性低血圧（頻度不明）があらわれることがある。
11.1.10 腫瘍崩壊症候群（0.3%）：異常が認められた場合には、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤
等の投与、透析等）
を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。
［8.4参照］
高齢者
9.8
▪
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。
一般に高齢者では生理機能が低下している可能性があるため、慎重に投与することが望ましいことから、記載しました。 解説次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止する
など適切な処置を行うこと。
11.副作用
10
開発 の 経緯 ・ 特徴製品情報
臨床成績
薬物動態
薬効薬理
安全性薬理試験
及
び
毒性試験
製剤学的事項／ 取扱 い 上 の 注意／ そ の 他 包装／関連情報／ 主要文献／ そ の 他その他の副作用
11.2
▪
10%以上 1〜10%未満 1%未満 頻度不明 感 染 症 咽頭炎（上咽頭炎含む）、菌 血症、口腔カンジダ症、尿路 感染、肺感染、上気道感染、 気管支炎、蜂巣炎、口腔ヘ ルペス 敗血症性ショック、副鼻腔炎（急性副鼻 腔炎含む）、感染、皮膚感染、腸球菌感 染、帯状疱疹、歯周炎、クロストリジウム・ ディフィシレ大腸炎、膀胱炎、消化管感 染、歯肉炎、肛門膿瘍、白癬感染、気道 感染、医療機器関連感染、肛門直腸蜂 巣炎、気管支肺アスペルギルス症、憩室 炎、せつ、喉頭炎、肝膿瘍、下気道感染、 リンパ管炎、偽膜性大腸炎、中咽頭カン ジダ症、大腸菌性尿路感染、好中球減少 性感染、クレブシエラ感染、カンジダ感染 単純ヘルペス、鼻炎、ブラスト ミセス症、トキソプラズマ症、 四肢膿瘍、直腸周囲膿瘍 血 液 ト減少ヘモグロビン減少、ヘマトクリッ 血小板増加症、骨髄機能不全、好塩基 球増加症、顆粒球減少症、リンパ球増加 症、単球増加症、好酸球増加症、白血球 増加症、アンチトロンビンⅢ減少、血球減 少症、活性化部分トロンボプラスチン時 間延長、平均赤血球ヘモグロビン濃度減 少、芽球細胞数増加 代 謝 異 常 食欲減退 低カリウム血症、LDH増加、 低リン酸血症、低アルブミン 血症、血中ブドウ糖増加、総 蛋白減少、高尿酸血症、低ナ トリウム血症 高リン酸塩血症、高カリウム血症、低カル シウム血症、低マグネシウム血症、血中重 炭酸塩減少・増加、血中尿酸減少、水分 過負荷、血中クロール増加、糖尿病、痛 風、高カルシウム血症 血中クロール減少 精神神経系 頭痛、浮動性めまい、味覚異常 不眠症、錯乱状態、回転性めまい、睡眠障害、譫妄、うつ病、睡眠の質低下 不安、嗜眠、意識障害 眼 結膜出血 眼乾燥、視力障害、眼瞼炎、眼充血、結 膜充血 循 環 器 高血圧、動悸、心膜炎、頻脈（洞性頻脈 含む）、心房粗動、心室性期外収縮 呼 吸 器 鼻出血、呼吸困難、口腔咽頭痛、咳嗽 胸水、上気道の炎症、口腔咽頭不快感、 急性呼吸不全、労作性呼吸困難、喀血、 呼吸不全、低酸素症、肺障害、鼻閉、肺 臓炎、湿性咳嗽、鼻漏 肺浸潤 消 化 器 悪心、便秘、嘔吐、下痢 口内炎、腹痛、腹部膨満、上 腹部痛、痔核、消化不良、口 唇炎（口角口唇炎含む） 腹部不快感、口腔内出血、口腔内潰瘍 形成、胃炎（慢性胃炎含む）、口唇乾燥、 歯周病、肛門周囲痛、下腹部痛、胃食道 逆流性疾患、歯肉出血、裂肛、嚥下障 害、歯肉痛、歯肉腫脹、舌炎、口腔内痛、 歯痛、軟便、アフタ性潰瘍、齲歯、口内乾 燥、腸炎、胃潰瘍、メレナ、舌苔、痔出血、 肛門びらん 皮 膚 発疹、そう痒症（全身性そう痒 症含む）、紅斑、点状出血、ア レルギー性皮膚炎 紫斑、脱毛症、皮膚乾燥、斑状出血、斑 状丘疹状皮疹、水疱（血性水疱含む）、紅 班性皮疹、接触皮膚炎、薬疹、湿疹、皮 脂欠乏性湿疹、皮膚反応、皮膚潰瘍、皮 膚腫瘤、皮膚炎、皮下出血、寝汗、全身 性皮疹、斑状皮疹、丘疹性皮疹、蕁麻疹 皮膚小結節、皮膚硬結、好 中球浸潤・有痛性紅斑・発熱 を伴う皮膚障害（Sweet症 候群） 腎 臓 及 び 尿 路 系 血中クレアチニン増加、尿中 蛋白陽性、尿中血陽性 急性腎障害、腎機能障害、尿閉、頻尿、 慢性腎臓病、尿中ブドウ糖陽性、血中尿 素増加 排尿困難 そ の 他 そう痒感、硬結等）、発熱注射部位反応（紅斑、発疹、 疲労、倦怠感、体重減少、脱 力感、浮腫（末梢性浮腫含 む）、挫傷、四肢痛、粘膜の炎 症、血腫、背部痛、CRP増加 疼痛、悪寒、脱水、関節痛、筋痙縮、筋力 低下、胸痛、末梢腫脹、転倒、筋肉痛、末 梢性ニューロパチー、異常感、全身健康 状態低下、胆石症、骨痛、錯感覚、失神、 胸部不快感、炎症、非心臓性胸痛、胆嚢 炎、関節炎、腱鞘炎、失神寸前の状態、 痙攣発作、振戦、蒼白、静脈炎、表在性 静脈炎、血管炎、ほてり カテーテル留 置 部 位 反 応 （紅斑、出血、感染等）、脾 腫、筋骨格痛、頚部痛、筋骨 格系胸痛開発 の 経緯 ・ 特徴
製品情報
臨床成績
薬物動態
薬効薬理
安全性薬理試験
及
び
毒性試験
製剤学的事項／ 取扱 い 上 の 注意／ そ の 他 包装／関連情報／ 主要文献／ そ の 他14.適用上の注意
15.その他の注意
薬剤調製時の注意
14.1
▪
非臨床試験に基づく情報
15.2
▪
薬剤投与時の注意
14.2
▪
14.1.1 取扱い時にはゴム手袋、防護メガネ等の着用が望ましい。眼や皮膚に薬液が付着した場合は直ちに多量
の水で十分に洗浄し、医師の診断を受けるなど、適切な処置を行うこと。
14.1.2 注射液の調製法
（1） 皮下投与の場合、1バイアルにつき注射用水4mLを注入し、バイアルを激しく振り混ぜて均一に懸濁
させる。
（2） 点滴静注の場合、1バイアルにつき注射用水10mLを注入し、バイアルを激しく振り混ぜて完全に
溶解する。溶解液の必要量を生理食塩液（0.9％塩化ナトリウム注射液）又は乳酸リンゲル液50mL
に混合すること。
14.1.3 5%ブドウ糖注射液、ヘタスターチ及び重炭酸塩を含む溶液とは配合禁忌である
（本剤の分解を促進する
可能性がある）。
14.1.4 本剤のバイアルは1回使い切りである。残液をその後の投与に使用しないこと。
14.1.5 本剤は用時調製し、調製から1時間以内に投与を終了すること
［安定性が低下するため］。
15.2.1 動物実験（マウス及びラット）で、造血器系、
リンパ系器官、肺、乳腺、精巣、皮膚（投与部位周囲）等に
腫瘍発生が報告されている。
15.2.2 細菌を用いた復帰突然変異試験、並びにヒトリンパ芽球及びマウスリンパ腫細胞を用いた遺伝子突然
変異試験で変異原性、マウスリンパ腫及びハムスター胚由来線維芽細胞を用いた小核試験で小核誘発
性、マウス白血病細胞を用いた染色体異常試験で染色体異常誘発性が報告されている。
［9.4.3参照］
14.2.1 皮下投与では、投与直前に注射用シリンジ内の懸濁液を、両掌に挟んで激しく転がすなどの方法で再度
均一に懸濁させること。なお、皮下投与では、懸濁液を冷蔵条件下（2〜8℃）で8時間まで保存することが
できる。冷蔵条件から取り出した懸濁液は、30分以内に投与することとし、室温に戻した後、投与直前に
上記の方法で再度懸濁させて投与すること。
14.2.2 皮下投与の場合、投与量に応じて、複数箇所に分けて投与すること。
12
開発 の 経緯 ・ 特徴製品情報
臨床成績
薬物動態
薬効薬理
安全性薬理試験
及
び
毒性試験
製剤学的事項／ 取扱 い 上 の 注意／ そ の 他 包装／関連情報／ 主要文献／ そ の 他「効能又は効果」、
「用法及び用量」、
「警告・禁忌を含む使用上の注意」、
「効能又は効果に関連
する注意」、
「用法及び用量に関連する注意」等は4〜11ページをご参照ください。
非ランダム化非盲検試験
試験概要
UchidaT,CancerSci,102,pp1680-1686,2011 利益相反：本試験は日本新薬株式会社の支援により行われた。 社内資料：アザシチジンの骨髄異形成症候群に対する国内臨床第Ⅰ/Ⅱ相試験（NS17-P1/2試験） （承認時評価資料）国内臨床第Ⅰ/Ⅱ相試験
9,10）
主要目的 骨髄異形成症候群患者を対象にアザシチジンを皮下又は静脈内投与した時の薬物動態及び安全性を確認す る。また、血液学的改善（IWG判定基準）を指標として、有効性を確認する。 副次目的 血液学的寛解（IWG判定基準）を指標として、有効性を確認する。 骨髄異形成症候群（FAB分類のRA、RARS、RAEB、RAEB-T）の53例。但し、RA及びRARSについては、ヘモ グロビン＜10g/dLかつ登録前3ヵ月以内の赤血球輸血歴、血小板数＜50,000/mm3もしくは出血症状、又は 好中球数＜1,000/mm3かつ易感染状態のうち、一つ以上該当する症例に限った。また、RAEB-Tについては、 二次性（治療関連）骨髄異形成症候群は対象外とした。年齢中央値65歳（範囲35〜77歳）。 全例 FAB分類 IPSSRA RARS RAEB RAEB-T Low Int-1 Int-2 High
例数 （%） （100%）53 （30%）16 （6%）3 （38%）20 （26%）14 （0%）0 （43%）23 （28%）15 （28%）15 アザシチジン75mg/m2を1日1回7日間皮下投与又は10分かけて点滴静注し、3週間休薬する。これを1サイクルとし、投与を 繰り返した。 4サイクル。ただし、4サイクル終了時に血液学的改善以上の有効性が認められた患者については、最大18サイクルまで投与 継続可能と規定した。 有 効 性 ： IWG判定基準（2006年改訂版）による。 安 全 性 ： 有害事象共通用語規準（CTCAE version 3.0）による。 有 効 性 ： 血液学的改善率
薬物動態 ： 血漿中未変化体濃度推移、薬動学的パラメータ値（Cmax、tmax、AUC0-t、AUC0-∞、t1/2、BA）
血液学的寛解率、輸血回数、抗生物質（抗菌剤又は抗真菌剤）の静脈内投与を要する感染症の発現回数 有害事象発現率 目 的 対 象 用法及び用量 投与期間 判定基準 評価項目 主要評価 項目 副次評価項目 ： 安全性評価項目 ：
■
骨髄異形成症候群
承認された用法及び用量：通常、成人にはアザシチジンとして75mg/m
（体表面積）を1日1回7日間皮下
2投与又は10分かけて点滴静注し、3週間休薬する。これを1サイクルとし、投与を繰り返す。なお、患者の
状態により適宜減量する。
（「用法及び用量に関連する注意」については、6ページをご参照ください。）
開発 の 経緯 ・ 特徴
製品情報
臨床成績
薬物動態
薬効薬理
安全性薬理試験
及
び
毒性試験
製剤学的事項／ 取扱 い 上 の 注意／ そ の 他 包装／関連情報／ 主要文献／ そ の 他 有 効 性 ： 主要評価項目 • 第4サイクル終了時及び最終サイクル終了/中止時に、血液学的改善率を求める。 • 第4サイクル終了時及び最終サイクル終了/中止時に、各被験者における観察期間中の最も高い血液学的 改善を最良総合効果として集計する。 副次評価項目 • 第4サイクル終了時及び最終サイクル終了/中止時に、血液学的寛解率を求める。 • 第4サイクル終了時及び最終サイクル終了/中止時に、各被験者における観察期間中の最も高い血液学的 寛解を最良総合効果として集計する。 薬物動態 ： 主要評価項目 血漿中未変化体濃度測定値を用いて、投与経路（皮下投与及び静脈内投与）毎に薬物動態パラメータを算出 する。 安 全 性 ： 主要評価項目 有害事象について、MedDRA/J（version 12.0）に従って集計する。 解析計画IWG（International Working Group）による血液学的寛解及び改善の判定基準
IWG判定基準（2006年改訂版） 血液学的寛解 の 判定基準 完全寛解 Complete remission（CR） 骨 髄 芽球≦5% かつ３血球系統で正常な成熟を認める 末梢血 芽球0% Hb≧11g/dL PLT≧100,000/mm3 ANC≧1,000/mm3 部分寛解 Partial remission（PR） 骨 髄 芽球が投与前値の≧50%減少するが、＞5% 末梢血 CR基準と同一 骨髄寛解Marrow CR 芽球が投与前値の≧50%以上減少し、≦5% 寛解の持続 ≧4週間 病勢の安定Stable disease（SD）PR基準に達しない ＞8週間増悪の徴候がない 無効 Failure 死亡、血球減少による病状増悪、骨髄芽球増加、FAB分類進行 寛解後再発 Relapse after CR or PR 以下の1つ以上を満たす ・骨髄芽球が投与前値に戻る ・顆粒球又は血小板が寛解時最大値から≧50%減少 ・Hb≧1.5g/dL減少又は輸血依存 細胞遺伝学的奏効
Cytogenetic response Complete：染色体異常消失 Partial：染色体異常≧50%減少 増悪 Disease progression a）芽球 ＜5%の患者：≧50%増加し＞ 5%となった場合 e）以下の1つ以上を満たす b）芽球 5〜10%の患者：≧50%増加し＞10%となった場合 ・顆粒球又は血小板が寛解時最大値から≧50%減少 c）芽球10〜20%の患者：≧50%増加し＞20%となった場合 ・Hb≧2g/dL減少 d）芽球20〜30%の患者：≧50%増加し＞30%となった場合 ・輸血依存 血液学的改善 の 判定基準 赤血球系改善 Erythroid Response（HI-E）［投与前Hb＜11g/dL］ ≧1.5g/dLのHb増加 又は 投与前と比較して8週間に≧4単位の赤血球輸血減少 血小板系改善 Platelet Response（HI-P）［投与前PLT＜100,000/mm 3］ 投与前＞20,000/mm3； ≧30,000/mm3のPLT増加 投与前≦20,000/mm3； ≧100%増加し＞20,000/mm3 好中球系改善
Neutrophil Response（HI-N）［投与前ANC＜1,000/mm3］ ANCが≧100%かつ＞500/mm3増加 改善の持続 ≧8週間
増悪又は改善後再発 Progression or Relapse after HI
以下の1つ以上を満たす
14
開発 の 経緯 ・ 特徴製品情報
臨床成績
薬物動態
薬効薬理
安全性薬理試験
及
び
毒性試験
製剤学的事項／ 取扱 い 上 の 注意／ そ の 他 包装／関連情報／ 主要文献／ そ の 他有効性
アザシチジン75mg/m
2を1日1回7日間（28日毎）、中央値で7サイクル（範囲1〜18）投与した。
血液学的寛解（副次評価項目）及び改善（主要評価項目）
血液学的寛解（CR＋PR＋marrow CR）率は28.3%（15/53例）であり、解析対象の全てのサブタイプ（FAB分類、
IPSS）で寛解が認められた。血液学的寛解の基準到達までの期間（中央値）は113日であった。血液学的改善率
は54.9%（28/51例）であり、解析対象の全てのサブタイプで改善が認められた。血液学的改善の基準到達までの
期間（中央値）は53.5日であった。また皮下投与、点滴静注ともに血液学的寛解・改善が認められ、投与経路による
明らかな差は認められなかった。
血液学的寛解率及び改善率 血液学的寛解（CR＋PR＋marrow CR） 15/53例（28.3%） 血液学的改善 28/51例（54.9%） 完全寛解（CR） 8/53例（15.1%） 赤血球系改善（HI-E） 21/46例（45.7%） 部分寛解（PR） 0/53例（ 0%） 血小板系改善（HI-P） 22/33例（66.7%） 骨髄寛解（marrow CR） 7/53例（13.2%） 好中球系改善（HI-N） 14/29例（48.3%） FAB分類及びIPSSによるサブタイプ別有効性（サブグループ解析） 評価項目 全例 FAB分類 IPSSRA RARS RAEB RAEB-T Low Int-1 Int-2 High
血液学的寛解［例数］ （%）※ （28.3）15/53 （18.8）3/16 1/3 （35.0）7/20 （28.6）4/14 0/0 （21.7）5/23 （33.3）5/15 （33.3）5/15 完全寛解 （CR） （15.1）8/53 （18.8）3/16 1/3 （15.0）3/20 （7.1）1/14 0/0 （17.4）4/23 （13.3）2/15 （13.3）2/15 部分寛解 （PR） （0）0/53 （0）0/16 0/3 （0）0/20 （0）0/14 0/0 （0）0/23 （0）0/15 （0）0/15 骨髄寛解 （marrow CR） （13.2）7/53 （0）0/16 0/3 （20.0）4/20 （21.4）3/14 0/0 （4.3）1/23 （20.0）3/15 （20.0）3/15 血液学的改善［例数］ （%）※ （54.9）28/51 （50.0）8/16 3/3 （57.9）11/19 （46.2）6/13 0/0 （60.9）14/23 （46.2）6/13 （53.3）8/15 赤血球系改善 （HI-E） （45.7）21/46 （40.0）6/15 3/3 （50.0）9/18 （30.0）3/10 0/0 （47.6）10/21 （41.7）5/12 （46.2）6/13 血小板系改善 （HI-P） （66.7）22/33 （46.2）6/13 1/2 9/9 6/9 0/0 （62.5）10/16 5/7 （70.0）7/10 好中球系改善 （HI-N） （48.3）14/29 3/5 0/1 （50.0）8/16 3/7 0/0 （30.0）3/10 5/9 （60.0）6/10 投与経路別有効性（サブグループ解析） ※10例未満の少数例のデータについては、％表記を省略した。 評価項目 全例 皮下投与 点滴静注 血液学的寛解［例数］ （%） （28.3）15/53 （26.9）7/26 （29.6）8/27 血液学的改善［例数］ （%） （54.9）28/51 （53.8）14/26 （56.0）14/25
承認された用法及び用量：通常、成人にはアザシチジンとして75mg/m
（体表面積）を1日1回7日間皮下
2投与又は10分かけて点滴静注し、3週間休薬する。これを1サイクルとし、投与を繰り返す。なお、患者の
状態により適宜減量する。
（「用法及び用量に関連する注意」については、6ページをご参照ください。）
開発 の 経緯 ・ 特徴
製品情報
臨床成績
薬物動態
薬効薬理
安全性薬理試験
及
び
毒性試験
製剤学的事項／ 取扱 い 上 の 注意／ そ の 他 包装／関連情報／ 主要文献／ そ の 他 ヘモグロビン濃度の推移（平均値±標準誤差） 投与前のヘモグロビン濃度 ＜ 11g/dLの患者 ヘ モ グ ロ ビ ン 濃度 （g/dL ）Mean ± SE 6.0 6.5 7.0 7.5 8.0 8.5 9.0 9.5 10.0 10.5 11.0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 46 42 40 36 29 27 23 19 18 15 13 11 9 8 8 7 5 5 サイクル N 血小板数の推移（平均値±標準誤差） 投与前の血小板数 ＜ 100,000/mm3の患者 血小板数 （10 4/mm 3）Mean ± SE 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 サイクル N 33 32 32 30 25 23 20 16 15 12 11 9 7 7 7 7 6 6ヘモグロビン濃度の平均値（g/dL）はベースライン時の7.4がサイクルが進行するに伴い増加し、5サイクルで9.5を
超え、9サイクルまで高値を維持していた。その後はやや減少する傾向を認めたが18サイクルまでベースライン値を
下回ることはなかった。
血小板数の平均値（10
4/mm
3）はベースライン時の4.4がサイクルが進行するに伴い増加し、6サイクルで14を
超えた。その後はやや減少する傾向を認めたが18サイクルまでベースライン値を下回ることはなかった。
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臨床成績
薬物動態
薬効薬理
安全性薬理試験
及
び
毒性試験
製剤学的事項／ 取扱 い 上 の 注意／ そ の 他 包装／関連情報／ 主要文献／ そ の 他 好中球数の推移（平均値±標準誤差） 投与前の成熟好中球数 ＜ 1,000/mm3の患者 成熟好中球数 （ /mm 3）Mean ± SE 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 N サイクル 29 27 26 22 21 19 19 16 16 13 13 11 10 8 8 7 5 5好中球数の平均値（/mm
3）はベースライン時の435がサイクルが進行するに伴い増加し、5サイクルで1200を
超えた。その後はやや減少する傾向を認めたが、症例数が少なくなる13サイクルまでベースライン値を下回ることは
なかった。
赤血球輸血依存状況（副次評価項目）
ベースライン時に赤血球輸血依存であった被験者のうち、試験期
間中に輸血非依存となった被験者の割合は55.6％（15/27例）
で
あった。
投与前の 輸血状況※1 症例数 試験期間中の輸血状況※2 非依存 依存 依存 27例 （55.6％）15例 （44.4％）12例 ※1／投与開始前56日間の輸血の有無によって判定 ※2／試験期間中の連続56日以上の輸血の有無によって判定承認された用法及び用量：通常、成人にはアザシチジンとして75mg/m
（体表面積）を1日1回7日間皮下
2投与又は10分かけて点滴静注し、3週間休薬する。これを1サイクルとし、投与を繰り返す。なお、患者の
状態により適宜減量する。
（「用法及び用量に関連する注意」については、6ページをご参照ください。）
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製品情報
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薬物動態
薬効薬理
安全性薬理試験
及
び
毒性試験
製剤学的事項／ 取扱 い 上 の 注意／ そ の 他 包装／関連情報／ 主要文献／ そ の 他安全性
＜副作用＞
n=53 副作用発現 53例（100.0%） 主な副作用 好中球減少症（発熱性好中球減少症を含む） 47例（ 88.7%） 血小板減少症 46例（ 86.8%） 白血球減少症 45例（ 84.9%） ヘモグロビン減少 39例（ 73.6%） 便秘 37例（ 69.8%） 赤血球減少症 36例（ 67.9%） 注射部位反応（紅斑、発疹、そう痒感、硬結等） 36例（ 67.9%） ヘマトクリット減少 32例（ 60.4%） リンパ球減少症 28例（ 52.8%） 倦怠感 27例（ 50.9%） 発熱 22例（ 41.5%） ALT（GPT）増加 20例（ 37.7%） 食欲不振 20例（ 37.7%） 発疹 19例（ 35.8%） ALP増加 19例（ 35.8%） AST（GOT）増加 18例（ 34.0%） 血中アルブミン減少 18例（ 34.0%） 最終解析時（30〜34ページ参照）＜重篤な副作用＞
n=53 発熱性好中球減少症 7例（13.2%） 肺炎 4例（ 7.5%） 敗血症 2例（ 3.8%） 好中球減少性感染 2例（ 3.8%） 血小板減少症 2例（ 3.8%） 心膜炎 2例（ 3.8%） 蜂巣炎 1例（ 1.9%） 尿路感染 1例（ 1.9%） 肛門膿瘍 1例（ 1.9%） 筋膿瘍 1例（ 1.9%） 真菌性肺炎 1例（ 1.9%） 胃癌 1例（ 1.9%） 赤血球減少症 1例（ 1.9%） 急性心不全 1例（ 1.9%） 心筋炎 1例（ 1.9%） 胸膜炎 1例（ 1.9%） 虚血性大腸炎 1例（ 1.9%） 腸炎 1例（ 1.9%） 筋膜炎 1例（ 1.9%） 尿閉 1例（ 1.9%） ヘモグロビン減少 1例（ 1.9%） ヘマトクリット減少 1例（ 1.9%）18
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臨床成績
薬物動態
薬効薬理
安全性薬理試験
及
び
毒性試験
製剤学的事項／ 取扱 い 上 の 注意／ そ の 他 包装／関連情報／ 主要文献／ そ の 他＜投与中止に至った副作用＞
n=53 肺炎 1例（1.9%） 敗血症・真菌性肺炎 1例（1.9%） 発熱性好中球減少症 1例（1.9%） 心膜炎 1例（1.9%） ALT（GPT）増加 1例（1.9%）試験期間中（初回投与開始から最終投与サイクルの29日目まで）に死亡した症例はなく、試験期間終了後（最終
投与日から59日後）、有害事象の追跡調査中に原疾患の悪化により死亡した症例が1例認められた。
なお本試験では悪心・嘔吐を予防するために、本剤の投与約30分前に制吐剤を投与した。
9.特定の背景を有する患者に関する注意
9.8高齢者：患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。
承認された用法及び用量：通常、成人にはアザシチジンとして75mg/m
（体表面積）を1日1回7日間皮下
2投与又は10分かけて点滴静注し、3週間休薬する。これを1サイクルとし、投与を繰り返す。なお、患者の
状態により適宜減量する。
（「用法及び用量に関連する注意」については、6ページをご参照ください。）
開発 の 経緯 ・ 特徴
製品情報
臨床成績
薬物動態
薬効薬理
安全性薬理試験
及
び
毒性試験
製剤学的事項／ 取扱 い 上 の 注意／ そ の 他 包装／関連情報／ 主要文献／ そ の 他本剤は国内臨床第Ⅰ/Ⅱ相試験の結果、ならびに海外での臨床第Ⅲ相試験結果をもとに承認されたため、
国内での臨床第Ⅲ相試験は実施されておりません。このため、対照薬（シタラビン、アントラサイクリン）
について、一部国内の承認内容と異なる成績が含まれています。国内で承認された効能又は効果、用法
及び用量については、5ページをご参照ください。
ランダム化非盲検並行群間比較試験
試験概要
FenauxP,LancetOncol,10,pp223-232,2009 利益相反：本試験はCelgene社の支援により行われた。 社内資料：アザシチジンの骨髄異形成症候群に対する海外臨床第Ⅲ相試験（AZA-001試験） （承認時評価資料）高リスク群を対象とした海外臨床第Ⅲ相試験（海外データ）
7,8）
主要目的 骨髄異形成症候群患者の生存期間に対するアザシチジンの有効性と安全性を通常治療と比較する。 副次目的 以下の項目を確認する。 • AML移行又は死亡までの期間 • AML移行までの期間 • 血液学的状態及び抗生物質（抗菌剤又は抗真菌剤）又は抗ウイルス薬の静脈内投与を要する感染症エピ ソード • 寛解後再発までの期間、増悪（IWG判定基準）までの期間 • アザシチジンの安全性及び毒性 高リスク（主にIPSSのInt-2又はHigh）の骨髄異形成症候群（主にFAB分類のRAEB、RAEB-T、CMML）の 358例。但し、CMMLについては、末梢血単球数＞1×109/L、白血球数＜13×109/L、骨髄所見で一系統以上の 異形成、骨髄芽球10〜29%の症例に限った。また、造血幹細胞移植を行う見込みのない患者に限った。二次性 （治療関連）骨髄異形成症候群は対象外とした。年齢中央値69歳（範囲38〜88歳）。 全例 FAB分類 IPSSRAEB RAEB-T CMML その他 Int-2 High その他
アザシチジン群 （100％）179 （58％）104 （34％）61 （3％）6 （5％）8 （43％）76 （46％）82 （12％）21 通常治療群 （100％）179 （58％）103 （35％）62 （3％）5 （5％）9 （39％）70 （48％）85 （13％）24 責任医師がランダム化に先立ち各被験者に最適と考えられる通常治療法（支持療法・少量シタラビン療法・標準化学療法）を 選択した。その後、割り付けた各通常治療法ごとにアザシチジンと通常治療法が均等になるようにランダム化した。その結果、 アザシチジン群が179例、通常治療群が179例になった。 アザシチジン………117例 支持療法………105例 アザシチジン…………45例 少量シタラビン療法…49例 アザシチジン…………17例 標準化学療法…………25例 ラ ン ダ ム 化 割 り 付 け 支持療法………222例 少量シタラビン療法…94例 標準化学療法…………42例 全例……358例 アザシチジン群 179例 通常治療群 179例
