■ 急性骨髄性白血病
14.7 ヵ月
生存期間（中央値）
9.6
ヵ月血液学的寛解（主要評価項目、副次評価項目）
主要評価項目である第1回中間解析時点（n=226）の寛解（CR＋CRi）率は、併用群65.3%（96/147例）（95%
信頼区間：57.0〜73.0）、アザシチジン単独群25.3%（20/79例）（95%信頼区間：16.2〜36.4）であり、アザシチジン 単独群と比べて併用群で有意に高かった（p＜0.001、層別CMH検定）。
副次評価項目である第2回中間解析時点（n=431）の寛解（CR＋CRi）率は、併用群66.4%（190/286例）、
アザシチジン単独群28.3%（41/145例）であり、アザシチジン単独群と比べて併用群で有意に高かった（p＜0.001、
層別CMH検定）。
血液学的寛解率（第2回中間解析）
併用群（n=286） アザシチジン単独群（n=145）
複合的血液学的寛解（CR＋CRi） 66.4% 28.3%
完全寛解（CR） 36.7% 17.9%
血球数の回復が不完全な完全寛解（CRi） 29.7% 10.3%
部分的血液学的回復を伴う完全寛解（CRh） 28.0% 4.8%
部分寛解（PR） 1.0% 2.1%
形態学的に白血病細胞がない状態（MLFS） 8.4% 4.1%
MRD陰性率（副次評価項目）
深い寛解（CR＋CRiかつMRD陰性［＜10-3］）を達成した被験者の割合は、併用群で23.4%（67/286例）、
アザシチジン単独群で7.6％（11/145例）であり、アザシチジン単独群と比べて併用群で有意に高かった（p＜0.001、
層別CMH検定）。
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安全性
＜副作用＞
併用群 n=283 アザシチジン単独群 n=144
副作用発現 246例（86.9%） 副作用発現 108例（75.0%）
主な副作用（発現率15%以上） 主な副作用（発現率15%以上）
好中球減少症 97例（34.3％） 血小板減少症 37例（25.7％）
血小板減少症 97例（34.3％） 悪心 35例（24.3％）
悪心 88例（31.1％） 好中球減少症 31例（21.5％）
発熱性好中球減少症 81例（28.6％）
下痢 58例（20.5％）
貧血 56例（19.8％）
嘔吐 56例（19.8％）
白血球減少症 53例（18.7％）
食欲減退 43例（15.2％）
＜重篤な有害事象＞
併用群 n=283 アザシチジン単独群 n=144
重篤な有害事象発現 235例（83.0％） 重篤な有害事象発現 105例（72.9％）
主な重篤な有害事象（発現率10%以上） 主な重篤な有害事象（発現率10%以上）
発熱性好中球減少症 84例（29.7％） 肺炎 32例（22.2％）
肺炎 47例（16.6％） 発熱性好中球減少症 15例（10.4％）
＜投与中止に至った有害事象＞
併用群 n=283 アザシチジン単独群 n=144
投与中止に至った有害事象発現 68（24.0％） 投与中止に至った有害事象発現 29例（20.1％）
2例以上に認められた投与中止に至った有害事象 2例以上に認められた投与中止に至った有害事象
好中球減少症 4例（1.4％） 好中球減少症 5例（3.5％）
発熱性好中球減少症 4例（1.4％） 発熱性好中球減少症 4例（2.8％）
血小板減少症 4例（1.4％） 血小板減少症 3例（2.1％）
敗血症 4例（1.4％） 貧血 3例（2.1％）
貧血 3例（1.1％） 骨髄機能不全 2例（1.4％）
骨髄機能不全 3例（1.1％） 血球減少症 2例（1.4％）
血球減少症 3例（1.1％）
汎血球減少症 3例（1.1％）
心房細動 2例（0.7％）
心不全 2例（0.7％）
虚血性心筋症 2例（0.7％）
心筋梗塞 2例（0.7％）
死亡に至った有害事象は、併用群では283例中64例（22.6%）に認められた。2例以上に認められた死亡に 至った有害事象は、肺炎11例（3.9%）、敗血症6例（2.1%）、死亡4例（1.4%）、心停止、敗血症性ショック、頭蓋内 出血及び呼吸不全 各3例（1.1%）、心房細動、多臓器機能不全症候群、全身性炎症反応症候群、腎不全 各2例
（0.7%）であった。アザシチジン単独群では144例中、29例（20.1%）に認められた。2例以上に認められた死亡に 至った有害事象は、敗血症5例（3.5%）、肺炎3例（2.1%）並びに心停止及び死亡各2例（1.4%）であった。
（データカットオフ2020年1月4日）
9.特定の背景を有する患者に関する注意
9.8高齢者：患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。
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薬物動態
日本人骨髄異形成症候群患者（9名）にアザシチジン75mg/m2を1日1回7日間（28日毎）皮下投与又は10分 かけて点滴静注し、1サイクルと2サイクルの投与経路をクロスオーバーして、各サイクル１日目の血漿中未変化体 濃度を測定し、薬物動態パラメータを求めた。
皮下投与のCmax（tmax）は1,120±210ng/mL（0.361±0.253時間）であり、点滴静注では4,170±1,850ng/mL
（0.158±0.028時間）であった。また、皮下投与のt1/2,βは1.05±0.61時間であり、点滴静注では0.441±0.041 時間であった。皮下投与後を点滴静注後と比較するとCmaxは約1/3に、t1/2,βは約2倍となった。AUC0-∞は皮下投 与及び点滴静注でそれぞれ1,180±250ng･h/mL及び1,440±520ng･h/mLであった。AUC0-∞の比較により算 出した皮下投与時のバイオアベイラビリティ（BA）は91.1%であった。
血漿中濃度
日本人骨髄異形成症候群患者 （国内臨床第Ⅰ/Ⅱ相試験）
9,10）1
▪アザシチジンを75mg/m2皮下投与又は点滴静注（10分間）した後の 血漿中アザシチジン濃度推移（平均値±標準偏差、N=9）
0 1 2 3 4
0 2,000 4,000 6,000
血漿中濃度（
）
ng mL
時間（h）
皮下投与 点滴静注（10分間）
皮下投与又は点滴静注（10分間）後の薬物動態パラメータ（薬物動態解析対象集団）
平均値±標準偏差
N Dose
（mg/m2） Cmax
（ng/mL） tmax
（h） AUC0-∞
（ng･h/mL） t1/2,β
（h） BA
（％）
皮 下 投 与 9 75 1,120±210 0.361±0.253 1,180±250 1.05±0.61 91.1a
（80.7〜103）
点滴静注（10分間） 9 75 4,170±1,850 0.158±0.028 1,440±520 0.441±0.041 − 平均値±標準偏差
a）幾何平均、括弧内は90%信頼区間（Ｎ=8）
承認された用法及び用量：通常、成人にはアザシチジンとして75mg/m（体表面積）を1日1回7日間皮下2 投与又は10分かけて点滴静注し、3週間休薬する。これを1サイクルとし、投与を繰り返す。なお、患者の 状態により適宜減量する。（「用法及び用量に関連する注意」については、6ページをご参照ください。）
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外国人骨髄異形成症候群患者（6名）にアザシチジン75mg/m2を1日1回3日間皮下投与又は投与後の生理 食塩液による洗浄を含め11分かけて点滴静注した。1サイクルと2サイクルの投与経路をクロスオーバーして
（休薬期間：7〜28日間）、血漿中未変化体濃度を測定し、薬物動態パラメータを求めた。
皮下投与のCmaxは750.0±403.3ng/mLであり、点滴静注では2,750.0±1,069.0ng/mLであった。AUC0-∞は 皮下投与及び点滴静注でそれぞれ960.5±458.1ng･h/mL及び1,044.3±285.7ng･h/mLであった。AUC0-∞
の比較により算出した皮下投与時のバイオアベイラビリティ（BA）は88.6%であった。また、皮下投与のt1/2は 0.69±0.14時間であり、点滴静注では0.36±0.02時間であった。
皮下投与又は点滴静注後の薬物動態パラメータ
N Dose
（mg/m2）
平均値±標準偏差
Cmax（ng/mL） AUC0-∞（ng･h/mL） t1/2（h） BA（％）
皮 下 投 与 6 75 750.0±403.3 960.5±458.1 0.69±0.14 88.6a
（70.2〜111.9）
点滴静注（11分間） 6 75 2,750.0±1,069.0 1,044.3±285.7 0.36±0.02 − 平均値±標準偏差
a）幾何平均、括弧内は90%信頼区間（Ｎ=6）
皮下投与、点滴静注ともに、未変化体の平均血漿中濃度推移は、海外試験と国内試験で類似していた。また、
海外試験と国内試験の薬物動態パラメータを、採血時間等の条件を調整して比較した。その結果、皮下投与、
点滴静注ともに、日本人と外国人のCmax、AUC0-∞に大きな差は認められなかった。
重度の腎機能障害患者（クレアチニンクリアランスが30mL/分未満）にアザシチジン75mg/m2を1日1回5日間 皮下投与したときの1日目と5日目のCmax及びAUC0-∞は、腎機能正常患者（クレアチニンクリアランスが80mL/分 以上）と比べて1日目はそれぞれ1.4倍及び1.7倍、5日目は1.1倍及び1.4倍であった24）。
健常人及び重度腎機能障害患者における皮下投与後の薬物動態パラメータ
N Dose
（mg/m2）
平均値［相対標準偏差］
Cmax（ng/mL） AUC0-∞（ng･h/mL） t1/2（h）
1日目 5日目 1日目 5日目 1日目 5日目
健 常 人a 6 75 746［57.9］ 633［45.8］ 946［39.0］ 857［9.94］ 1.2［102.6］ 1.0［77.0］
重 度 腎 機 能 障 害 患 者b 6 75 1,057［93.0］ 668［91.6］ 1,574［63.5］1,211［49.1］ 1.0［43.9］ 1.2［53.9］
平均値［相対標準偏差］
a） クレアチニンクリアランス≧80mL/分、b） クレアチニンクリアランス＜30mL/分
外国人骨髄異形成症候群患者 （外国人データ）
33,34）2
▪腎機能障害患者 （外国人データ）
3
▪日本人骨髄異形成症候群患者と外国人骨髄異形成症候群患者において、皮下投与と点滴静注の体内動態 から、本剤皮下投与時のバイオアベイラビリティ（BA）を求めた。その結果、日本人の皮下投与時のBAは91.1%、
外国人では88.6%であり、日本人と外国人の本剤皮下投与時のBAに大きな差は認められなかった。
外国人骨髄異形成症候群患者において、点滴静注後の本剤の平均分布容積は76±26L（0.99±0.34L/kg）であった33,34）。 本剤の血清中タンパク結合率を測定するために、ヒト血清を用いて［14C］-アザシチジンのin vitroタンパク結合率を 限外濾過法で測定したところ、ヒト血清タンパク結合率は0.1、1及び10μｇ/mＬの濃度で7.42〜8.79％であり、
濃度依存性は認められなかった35）。
吸収 （国内臨床第Ⅰ/Ⅱ相試験及び外国人データ）
9,10,33,34）分布 （外国人データ、in vitro）
N N
N NH2
O
O HO
OH OH OH OH
N NH
NH2 NH2
O
O HO
アザシチジン N-ホルミルグアニルリボシルウレア
（RGU-CHO） グアニルリボシルウレア
（RGU）
H2O -HCOOH
OH OH N
NH NHCH NH2
O
O HO
O
OH OH HN
NH NH2 O
O
O HO
ホルミルリボフラノシルビウレット リボフラノシルビウレット OH OH
HN NH
NHCH O
O
O HO
O
N N
N NH2
O
O HO
OH OH
アザシチジン
HN N
N O
O
O HO
OH OH
アザウリジン シチジンデアミナーゼ
開発の経緯・特徴製品情報臨床成績薬物動態薬効薬理 安全性薬理試験及び毒性試験 製剤学的事項／取扱い上の注意／その他 包装／関連情報／主要文献／その他
ヒトに投与した際のアザシチジンの代 謝は検討されていない。
アザシチジンは加水分解と脱アミノ反 応による代謝経路が考えられている。
ヒト肝Ｓ９画分においては、加水分解 物であるN-ホルミルグアニルリボシル ウレア（RGU-CHO）及びグアニルリ ボシルウレア（RGU）、並びにその脱 アミノ体であるホルミルリボフラノシル ビウレット及びリボフラノシルビウレット
の生成が確認された36）。
また、脱アミノ反応では、主にシチジン デアミナーゼの触媒により、アザシチ ジンからアザウリジンへ代謝される37）。
代謝 （in vitro）
本剤及びその代謝物は主に尿中に排泄されると考えられている。外国人癌患者に14C-アザシチジンを皮下投与及 び点滴静注した場合、投与後48時間までの放射能の尿中排泄率はそれぞれ50%及び85%であり、糞中排泄率 は1%未満であった38,39）。
外国人骨髄異形成症候群患者において、皮下投与後の見かけのクリアランスは167±49L/h、点滴静注後の全 身クリアランスは147±47L/hであった34）。
ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro酵素阻害実験から、アザシチジンはヒトチトクロームP450の主要なアイソザイム であるCYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、及びCYP3A4を阻害しなかったが、100μmol/ＬでCYP1A2及び CYP2E1をそれぞれ19.4％及び27.1％阻害した40）。同様に、ヒト初代培養肝細胞を用いたin vitro酵素誘導実験 から、CYP1A2、CYP2C19、及びCYP3A4/5を誘導しなかった40）。
ヒトＰ-糖タンパク質（Ｐ-gp）を発現させたLLC-PK1細胞を用いて、アザシチジンの膜透過性及びP-gpが関与する 相互作用を検討した。アザシチジンはP-gpの基質ではないことが確認できた41）。またP-gpの基質であるジゴキシン の膜透過性に影響を与えなかったことにより、P-gpを阻害することはないと考えられた。
排泄 （外国人データ）
薬物動態学的相互作用 （in vitro）
アザシチジンの 加水分解経路
アザシチジンの 脱アミノ化経路
承認された用法及び用量：通常、成人にはアザシチジンとして75mg/m（体表面積）を1日1回7日間皮下2 投与又は10分かけて点滴静注し、3週間休薬する。これを1サイクルとし、投与を繰り返す。なお、患者の 状態により適宜減量する。（「用法及び用量に関連する注意」については、6ページをご参照ください。）