■ 急性骨髄性白血病
5.3 ヵ月
生存期間（中央値）
9.6
ヵ月また、予後不良集団以外を含むアザシチジン投与例全体における生存期間（中央値）は、12.4ヵ月であった。
予後不良集団における血液学的寛解（副次評価項目）
FASUにおいて、寛解（CR＋CRi）率はアザシチジン群で0%、通常治療群で7.1%（1/14例）であった。
血液学的寛解率（FASU）
アザシチジン群（n=14） 通常治療群（n=14）
細胞遺伝学的完全寛解（CRc） 0例（0%） 0例（0%）
完全寛解（CR） 0例（0%） 1例（7.1％）
血液の回復が不完全な完全寛解（CRi） 0例（0%） 0例（0%）
部分寛解（PR） 0例（0%） 2例（14.3％）
不変（SD） 11例（78.6％） 7例（50.0％）
CR又はCRi後の再発 0例（0%） 0例（0%）
増悪（PD） 1例（7.1％） 0例（0%）
治療不成功（TF） 0例（0%） 2例（14.3％）
評価不能 0例（0%） 0例（0%）
評価なし 2例（14.3%） 2例（14.3%）
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開発の経緯・特徴製品情報臨床成績薬物動態薬効薬理 安全性薬理試験及び毒性試験 製剤学的事項／取扱い上の注意／その他 包装／関連情報／主要文献／その他
安全性
＜副作用＞
アザシチジン投与例全体 n=30 アザシチジン群 n=14
副作用発現 27例（90.0%） 副作用発現 13例（92.9%）
主な副作用（発現率20%以上） 主な副作用（発現率20%以上）
発熱性好中球減少症 12例（40.0%） 発熱性好中球減少症 6例（42.9％）
血小板減少症 11例（36.7%） 血小板減少症 6例（42.9％）
好中球減少症 8例（26.7%） 発熱 5例（35.7％）
貧血 8例（26.7%） 好中球減少症 4例（28.6％）
便秘 6例（20.0%） 便秘 4例（28.6％）
注射部位反応 6例（20.0%） 嘔吐 4例（28.6％）
食欲減退 6例（20.0%） 貧血 3例（21.4％）
注射部位反応 3例（21.4％）
倦怠感 3例（21.4％）
肺炎 3例（21.4％）
食欲減退 3例（21.4％）
味覚異常 3例（21.4％）
予後不良集団の通常治療群 n=14
副作用発現 10例（71.4%）
支持療法群 n=1 少量シタラビン療法群 n=10 標準化学療法群 n=3
0例 7例（70.0%） 3例（100%）
2例以上に認められた副作用
発熱性好中球減少症 5例（50.0％） 発熱性好中球減少症 3例（ 100％）
血小板減少症 5例（50.0％） 血小板減少症 3例（ 100％）
貧血 4例（40.0％） 下痢 2例（66.7％）
肺炎 3例（30.0％）
食欲減退 3例（30.0％）
白血球減少症 2例（20.0％）
好中球減少症 2例（20.0％）
口内炎 2例（20.0％）
倦怠感 2例（20.0％）
＜重篤な副作用＞
アザシチジン投与例全体 n=30
重篤な副作用発現 16例（53.3%）
発熱性好中球減少症 5例（16.7%）
肺炎 3例（10.0％）
敗血症 2例（6.7％）
肺感染 2例（6.7％）
心不全 1例（3.3％）
胃潰瘍 1例（3.3％）
胃腸出血 1例（3.3％）
メレナ 1例（3.3％）
気管支炎 1例（3.3％）
腸球菌性菌血症 1例（3.3％）
敗血症性ショック 1例（3.3％）
肺臓炎 1例（3.3％）
開発の経緯・特徴製品情報臨床成績薬物動態薬効薬理 安全性薬理試験及び毒性試験 製剤学的事項／取扱い上の注意／その他 包装／関連情報／主要文献／その他
＜投与中止に至った有害事象＞
アザシチジン投与例全体 n=30
投与中止に至った有害事象発現 4例（13.3%）
敗血症 1例（ 3.3％）
胃潰瘍 1例（ 3.3％）
心不全 1例（ 3.3％）
肺臓炎 1例（ 3.3％）
アザシチジン投与例全体において、死亡に至った有害事象は30例中2例（6.7%。予後不良集団で肺浸潤1例、
予後不良集団以外で脳梗塞1例）報告されたが、いずれもアザシチジンとの因果関係は否定された。
9.特定の背景を有する患者に関する注意
9.8高齢者：患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。
承認された用法及び用量：通常、成人にはアザシチジンとして75mg/m（体表面積）を1日1回7日間皮下2 投与又は10分かけて点滴静注し、3週間休薬する。これを1サイクルとし、投与を繰り返す。なお、患者の 状態により適宜減量する。（「用法及び用量に関連する注意」については、6ページをご参照ください。）
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開発の経緯・特徴製品情報臨床成績薬物動態薬効薬理 安全性薬理試験及び毒性試験 製剤学的事項／取扱い上の注意／その他 包装／関連情報／主要文献／その他
ランダム化二重盲検比較試験
試験概要
DiNardoCD,NEnglJMed,383,pp617-629,2020
利益相反：本論文の著者にAbbVie社の社員が含まれる。本試験は、AbbVie社及びGenentech社の支援 により行われた。
社内資料：急性骨髄性白血病患者に対するアザシチジンの国際共同臨床第Ⅲ相比較試験（M15-656試験）
（承認時評価資料）
国際共同臨床第Ⅲ相試験 （海外データ含む）
13,14）主要目的
未治療急性骨髄性白血病患者の生存期間及び複合的完全寛解（完全寛解［CR］＋血球数の回復が不完全 な完全寛解［CRi］：CR＋CRi）率に対するアザシチジン＋ベネトクラクス併用投与の有効性と安全性をアザシチ ジン＋プラセボと比較する。
副次目的
以下の項目についてアザシチジン＋ベネトクラクス併用投与の有効性を評価する。
CR率、CR及び部分的血液学的回復（CRh）を伴う完全寛解（CR＋CRh）率、サイクル2開始時までの複合的 完全寛解（CR＋CRi）率、輸血非依存率、微小残存病変（MRD）陰性率、分子マーカーサブグループ別の寛解 率及び生存期間、無イベント生存期間（EFS）
18歳以上で強力な寛解導入療法不適応の未治療急性骨髄性白血病患者431例。
なお、75歳以上ではECOG PS 0〜2、18歳以上74歳以下ではECOG PS 0〜3で、十分な腎機能及び肝機能 を有する患者とした。
年齢（18歳以上74歳以下、75歳以上）、細胞遺伝学的リスク（中程度、不良）及び地域（米国、欧州、中国、日本、その他）を 層別因子として、アザシチジン＋ベネトクラクス群（併用群）又はアザシチジン＋プラセボ群（アザシチジン単独群）のいずれかに 2：1の比率でランダム化した。
286例
…
…………145例
ランダム化
全例……431例
アザシチジン＋ベネトクラクス群 アザシチジン＋プラセボ群 アザシチジン＋プラセボ群 2：1
アザシチジン ： 75mg/m2を1日1回7日間皮下投与又は静脈内投与し、3週間休薬する。これを1サイクルとして投与を繰り 返した。
ベネトクラクス ： 4週間を1サイクルとし、サイクル1の1日目は100mg、2日目は200mg、3日目は400mg、以降400mgで、連日 1日1回食後（朝食後が望ましい）30分以内に経口投与した。
プ ラ セ ボ ： ベネトクラクスと同様に経口投与した。
アザシチジン、ベネトクラクス及びプラセボは、疾患の増悪、許容できない毒性の発現、同意撤回等が認められるまで投与を 継続した。
有 効 性 ： IWG判定基準
安 全 性 ： 治験薬の曝露、有害事象、重篤な有害事象、死亡、並びに臨床検査値及びバイタルサインのパラメータの変化 量を評価することで、ベネトクラクス又はプラセボとアザシチジンと併用したときの安全性を評価した。
生存期間、複合的完全寛解（完全寛解［CR］＋血球数の回復が不完全な完全寛解［CRi］）率
CR率、CR＋部分的血液学的回復を伴う完全寛解（CR＋CRh）率、サイクル2開始時までのCR＋CRi率及び CR＋CRh率、MRD陰性率、無イベント生存期間（EFS）、輸血状況
有害事象発現率 目 的
対 象
割 付
用法及び用量 と投与期間
判定基準
評価項目
主要評価項目 ： 副次評価項目 ：
安全性評価項目 ：
開発の経緯・特徴製品情報臨床成績薬物動態薬効薬理 安全性薬理試験及び毒性試験 製剤学的事項／取扱い上の注意／その他 包装／関連情報／主要文献／その他 有 効 性 ： FAS（ランダム化された全ての被験者）を解析対象集団として、以下の解析を行う。
主要評価項目
• 生存期間（カプランマイヤー法、層別ログランク検定で投与群間を比較、層別化因子は年齢［18歳以上74歳 以下、75歳以上］及び細胞遺伝学的リスク［中間及び予後不良］）
• 生存期間のハザード比及び95%信頼区間（層別コックス比例ハザードモデルで推定、層別化因子は年齢
［18歳以上74歳以下、75歳以上］及び細胞遺伝学的リスク［中間、不良］）
主要評価項目及び副次評価項目
• CR＋CRi率、CR率、CR＋CRh率、サイクル2開始時までのCR＋CRh率及びCR＋CRi率、CR＋CRi及び MRD陰性を達成した被験者の割合、輸血非依存となった被験者の割合（層別コクラン・マンテル・ヘンツェル
［CMH］検定で投与群間を比較、層別化因子は年齢［18歳以上74歳以下、75歳以上］及び細胞遺伝学的 リスク［中間、不良］）
• 生存期間について統計学的有意差があった場合にのみ、副次評価項目に対して有意水準0.05（両側）で 固定順序法による検定を実施する。
以下の通り中間解析を実施する。
• 第1回中間解析を最初の225例がランダム化されてから6ヵ月後の時点で実施し、主要評価項目であるCR＋
CRi率について有意水準0.01（両側）で検定を行う。第2回中間解析は最大の解析対象集団で死亡が270例 に達した時点で実施し、生存期間について評価する。生存期間及び副次評価項目の検定はO’Brien-Fleming
（OBF）境界に基づき、第1回中間解析でCR＋CRi率に統計学的有意差が認められた場合は、第2回中間 解析での生存期間の有意水準はOBF境界に基づき両側0.02とした。
データカットオフ日及び患者の内訳は以下の通りである。
• データカットオフ日は第1回中間解析が2018年10月1日、第2回中間解析が2020年1月4日。
• 第2回中間解析のデータカットオフ時点で、計433例（グループ1＊：2例［併用群及びアザシチジン単独群 各1例］、
グループ2＊：431例［併用群286例、アザシチジン単独群145例］）が組み入れられ、そのうち治験薬が投与された 被験者は427例（グループ1：2例［併用群及びアザシチジン単独群 各1例］、グループ2：425例［併用群282例、
アザシチジン単独群143例］）であった。
• 有効性の解析はグループ2の431例を対象とした。
＊ グループ1は初版の治験実施計画書に基づいてランダム化された被験者、グループ2は改訂された治験実施計画書
（Amendment 1以降）に基づいてランダム化された被験者である。治験実施計画書 Amendment 1以降では、若年者で 強力な寛解導入療法が不適応の被験者も組み入れ可能と変更し、割付け時の層別因子を変更していることから、有効性の 解析はグループ2を対象とした。
安 全 性 ： 安全性解析対象集団は、第2回中間解析のデータカットオフ時点（2020年1月4日）までに組み入れられ、治験 薬が投与された全ての被験者427例とし、有害事象についてMedDRA version 21.0に従って集計した。
解析計画
承認された用法及び用量：通常、成人にはアザシチジンとして75mg/m（体表面積）を1日1回7日間皮下2 投与又は10分かけて点滴静注し、3週間休薬する。これを1サイクルとし、投与を繰り返す。なお、患者の 状態により適宜減量する。（「用法及び用量に関連する注意」については、6ページをご参照ください。）