■ 急性骨髄性白血病
12.1 ヵ月
=0.76、95%信頼区間：0.60〜0.96）。
生存期間のカプランマイヤー曲線（ITT集団）
ランダム化からの期間（月）
0 100
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
生存率（％）
層別ログランク検定 p＝0.0190
ハザード比＝0.76［95％信頼区間：0.60～0.96］
死亡例数：アザシチジン群138例、通常治療群149例 打ち切り例数：アザシチジン群103例、通常治療群98例
アザシチジン群
通常治療群
241247
4
167128
8
11781
12
8854
16
5639
20
3124
24
1514
28
26
32
02
36
0 イベント発生の可能性がある症例数
アザシチジン群 通常治療群
生存期間（中央値）
6.9
ヵ月生存期間（中央値）
12.1
ヵ月血液学的寛解及び寛解持続期間（副次評価項目）
独立効果判定委員会（IRC）判定に基づく寛解（CR＋CRi）率は、アザシチジン群で27.8%（67/241例）、通常治療 群で25.1%（62/247例）であった（p=0.5384、フィッシャーの正確検定）。
完全寛解（CR）率は、アザシチジン群で47例（19.5％）、通常治療群で54例（21.9％）であった。
アザシチジン群（n=241） 通常治療群（n=247）
寛解（CR＋CRi） 67例（27.8％） 62例（25.1％）
再発 43例（64.2％） 35例（56.5％）
再発なしの死亡 10例（14.9％） 12例（19.4％）
打ち切り 14例（20.9％） 15例（24.2％）
寛解持続期間中央値 10.4ヵ月（95%信頼区間：7.2〜15.2） 12.3ヵ月（95%信頼区間：9.0〜17.0）
1年再発率の推定値 52.2％（95%信頼区間：39.0〜63.8） 46.6％（95%信頼区間：33.1〜58.9）
承認された用法及び用量：通常、成人にはアザシチジンとして75mg/m（体表面積）を1日1回7日間皮下2 投与又は10分かけて点滴静注し、3週間休薬する。これを1サイクルとし、投与を繰り返す。なお、患者の 状態により適宜減量する。（「用法及び用量に関連する注意」については、6ページをご参照ください。）
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安全性
＜副作用＞
アザシチジン群 n=236
副作用発現 188例（79.7%）
主な副作用（発現率15%以上）
悪心 64例（27.1%）
好中球減少症 47例（19.9%）
血小板減少症 41例（17.4%）
通常治療群 n=235
副作用発現 163例（69.4％）
支持療法群 n=40 少量シタラビン療法群 n=153 標準化学療法群 n=42
0例 124例（81.0%） 39例（92.9%）
主な副作用（発現率15%以上）
好中球減少症 35例（22.9％） 悪心 18例（42.9％）
血小板減少症 34例（22.2％） 発熱性好中球減少症 13例（31.0％）
悪心 34例（22.2％） 好中球減少症 13例（31.0％）
発熱性好中球減少症 31例（20.3％） 発熱 10例（23.8％）
発熱 24例（15.7％） 血小板減少症 9例（21.4％）
下痢 9例（21.4％）
＜重篤な副作用＞
アザシチジン群 n=236
重篤な副作用発現 87例（36.9%）
3例以上に認められた重篤な副作用
発熱性好中球減少症 26例（11.0％）
肺炎 19例（ 8.1％）
発熱 10例（ 4.2％）
貧血 7例（ 3.0％）
好中球減少症 4例（ 1.7％）
血小板減少症 4例（ 1.7％）
敗血症 4例（ 1.7％）
無力症 3例（ 1.3％）
通常治療群 n=235
重篤な副作用発現 70例（29.8％）
支持療法群 n=40 少量シタラビン療法群 n=153 標準化学療法群 n=42
0例 56例（36.6%） 14例（33.3%）
3例以上に認められた重篤な副作用
発熱性好中球減少症 23例（15.0％） 発熱性好中球減少症 5例（11.9％）
血小板減少症 9例（ 5.9％）
貧血 6例（ 3.9％）
発熱 6例（ 3.9％）
敗血症 4例（ 2.6％）
42
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＜投与中止に至った有害事象＞
アザシチジン群 n=236
投与中止に至った有害事象発現 110例（46.6%）
3例以上に認められた投与中止に至った有害事象
急性骨髄性白血病 38例（16.1%）
肺炎 18例（ 7.7％）
発熱性好中球減少症 5例（ 2.1％）
敗血症性ショック 4例（ 1.7％）
発熱 3例（ 1.3％）
敗血症 3例（ 1.3％）
通常治療群 n=235
投与中止に至った有害事象発現 79例（33.6%）
支持療法群 n=40 少量シタラビン療法群 n=153 標準化学療法群 n=42
0例 68例（44.4%） 11例（26.2%）
3例以上に認められた投与中止に至った有害事象 急性骨髄性白血病 28例（18.3%）
肺炎 9例（ 5.9％）
敗血症 5例（ 3.3％）
発熱性好中球減少症 3例（ 2.0％）
敗血症性ショック 3例（ 2.0％）
アザシチジン群において試験期間中（初回投与日から最終投与28日後まで）に死亡した症例のうち、アザシチジン との因果関係が否定されなかったのは12例（5.1%）であり、肺炎7例、肺炎・腎不全・呼吸不全1例、マイコプラズマ
性肺炎、心血管不全、突然死及び死亡 各1例であった。
9.特定の背景を有する患者に関する注意
9.8高齢者：患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。
承認された用法及び用量：通常、成人にはアザシチジンとして75mg/m（体表面積）を1日1回7日間皮下2 投与又は10分かけて点滴静注し、3週間休薬する。これを1サイクルとし、投与を繰り返す。なお、患者の 状態により適宜減量する。（「用法及び用量に関連する注意」については、6ページをご参照ください。）
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ランダム化非盲検比較試験
試験概要
社内資料：急性骨髄性白血病患者に対するアザシチジンの国内第Ⅱ相比較試験（NS17A-P2試験）
（承認時評価資料）
国内臨床第Ⅱ相試験
15）• 日本人の65歳以上の急性骨髄性白血病患者を対象に、アザシチジンを皮下投与又は静脈内投与したときの 有効性及び安全性を確認する。
• 予後不良集団※を対象に生存期間に対するアザシチジンの有効性と安全性を通常治療と比較する。
65歳以上で造血幹細胞移植不適応の未治療急性骨髄性白血病患者44例。
ただし、骨髄芽球比率≧30%で、骨髄異形成症候群から移行した二次性急性骨髄性白血病、又は悪性腫瘍に 対して使用された白血病誘発性の治療又は薬剤により発症した二次性急性骨髄性白血病患者を含む。
予後不良集団はランダム化に先立ち責任医師が各被験者に最適と考えられる通常治療法（支持療法単独・少量シタラビン 療法・標準化学療法）を選択した後、割り付けた各通常治療法ごとにアザシチジン群と通常治療群に1：1にランダム化した。
予後不良集団以外の被験者は、全例にアザシチジンを投与した。
14例
… 14例
…………
16例
……
ランダム化
スクリーニング
………28例
…16例 予後不良集団※
予後不良集団※以外
全例 44例… 通常治療
アザシチジン群※※
通常治療群 アザシチジン※※
割り付け
※ 予後不良集団：骨髄異形成関連変化を伴う急性骨髄性白血病患者又は予後不良の細胞遺伝学的異常を有する急性骨髄性白血病患者
※※ アザシチジン群14例、予後不良集団以外でアザシチジンを投与された16例を合わせた30例をアザシチジン投与例全体とする。
1）以下のいずれかの基準を満たし、WHO classification of AML 2008においてAML-MRCに分類される患者 ・ 多血球系に異形成を有するAML（2系統以上で50%以上に異形成）
・ 骨髄異形成症候群（MDS）から移行したAML ・ MDSに関連した染色体異常を有するAML 複雑核型（3種類以上の染色体異常）
不均衡型変異 ： -7/del（7q）、-5、i（17q）/t（17p）、-13/del（13q）、del（11q）、del（12p）/t（12p）、del（9q）、idic（X）
（q13）
均 衡 型 変 異 ： t（11；16）（q23；p13.3）、t（3；21）（q26.2；q22.1）、t（1；3）（p36.3；q21.1）、t（2；11）（p21；q23）、
t（5；12）（q33；p12）、t（5；7）（q33；q11.2）、t（5；17）（q33；p13）、t（5；10）（q33；q21）、
t（3；5）（q25；q34）
2） 以下のいずれかの染色体異常を有し、NCCN Guideline of AML 2017 version 2において、予後不良の細胞遺伝学的 異常を有するAMLに分類される患者
・ 複雑核型（クローナルな染色体異常を3つ以上認める場合）
・ Monosomal karyotype ・ ・ 11q23 - non t（9；11）
・ inv（3）、t（3；3）
・ t（6；9）
ア ザ シ チ ジ ン ： 75mg/m2を1日1回7日間皮下投与又は10分かけて静脈内投与し、3週間休薬する。これを1サイクル とし、投与を繰り返した。疾患の増悪や治療継続困難な有害事象の発現が認められない限り投与を 継続し、最低6サイクルを目標とした。
支 持 療 法 ： 輸血、抗生物質、栄養補給を適宜実施した。ヒドロキシウレアの一時的な使用は可能とした。
少量シタラビン療法 ： 20mgを1日2回、10日間皮下投与し、18日間休薬する。これを1サイクルとし、投与を繰り返した。最低 4サイクルの投与を目標とした。
目 的
対 象
割 付
予後不良集団基準
用法及び用量 と投与期間
44
開発の経緯・特徴製品情報臨床成績薬物動態薬効薬理 安全性薬理試験及び毒性試験 製剤学的事項／取扱い上の注意／その他 包装／関連情報／主要文献／その他
標 準 化 学 療 法 ： 寛解導入療法 ： シタラビン100〜200mg/m2/日を7日間持続静脈内投与＋アントラサイクリン※を1日 1回3日間静脈内投与。
地固め療法 ： シタラビン100〜200mg/m2/日を3〜7日間持続静脈内投与＋アントラサイクリン※を1日 1回2日間静脈内投与。
1サイクルの寛解導入療法及び最大2サイクルの地固め療法を実施。
※本試験で使用されたアントラサイクリン系薬剤と用法及び用量
◦ダウノルビシン 45〜60mg/m2/日
◦イダルビシン 9〜12mg/m2/日
なお、寛解導入療法と地固め療法では同じ薬剤を使用することとした。
アザシチジン、少量シタラビン療法、標準化学療法では、必要に応じて支持療法を併用した。
有 効 性 ： IWG判定基準（2003年版）による。
安 全 性 ： CTCAE version 4.0による。
生存期間（ランダム化から全ての死亡までの期間）
1年生存率、血液学的寛解［完全寛解（CR）＋血球数の回復が不完全な完全寛解（CRi）］率及び寛解の持続 期間、細胞遺伝学的完全寛解（CRc）率、無イベント生存期間（EFS）、無再発生存期間（RFS）、輸血回数 有害事象発現率
有 効 性 ： 有効性の主要解析集団は予後不良集団のFull Analysis Set（FASU）とする。
また、FASUのうち、セントラルレビュー委員の診断で予後不良集団でないことが判明した被験者を除外した集団を modified FAS（mFAS）と定義し、FASUに対する解析と併せて実施することとした。
主要評価項目
• イベント（死亡）もしくは打ち切りとなった日付を用いて生存期間を算出
• イベント発現までの期間のハザード比及び95%信頼区間を算出（コックス比例ハザードモデル）
• カプランマイヤー法を用いて生存曲線を推定し、OS中央値とその95%信頼区間を算出しログランク検定を行う。
• 感度分析（後治療［移植、AMLに対する抗腫瘍薬］が実施された場合、各後治療開始日を打ち切り日として 生存期間を算出）
副次評価項目
• 1年生存率（カプランマイヤー法を用いて1年生存率とその95%信頼区間を推定）
• EFS（ランダム化された日付［ランダム化されない場合は登録された日付］を基準とし、イベント［死亡、治療不成功
（TF）、増悪（PD）、CR又はCRi後の再発］もしくは打ち切り（治験終了、データカットオフ、同意撤回、追跡不能）
となった日付を用いて、生存期間を算出した。
• RFS（CR又はCRiに初めて到達した日を基準とし、イベント［死亡、CR又はCRi後の再発］もしくは打ち切り
［治験終了、データカットオフ、同意撤回、追跡不能］となった日付を用いて、生存期間を算出）
• 血液学的寛解評価（IWG 2003判定基準［一部改変］に従い、判定を行い、試験期間中の最良寛解評価の 結果を投与群別に各カテゴリーの被験者数及び割合（%）を算出）
• 寛解の持続期間（CR又はCRiに初めて到達した日を基準とし、イベント［CR又はCRi後の再発］もしくは打ち切り
［死亡、治験終了、データカットオフ、同意撤回、追跡不能］となった日付を用いて、生存期間を算出）
• 輸血回数（輸血回数、輸血単位数の記述統計量を投与群別に表示。赤血球と血小板に関して輸血依存・
非依存を判定し、ベースライン時点と治療期時点のシフトテーブルを作成）
安 全 性 ： 安全性解析対象集団（1回以上治療を行い治療開始後に1回以上の安全性評価を行った全ての被験者、
支持療法単独群ではランダム化後の安全性評価を1回以上受けた被験者）を対象に、有害事象について MedDRA（version 20.1）に従って集計する。
判定基準
評価項目
主要評価項目 ： 副次評価項目 ：
安全性評価項目 ：
解析計画
承認された用法及び用量：通常、成人にはアザシチジンとして75mg/m（体表面積）を1日1回7日間皮下2 投与又は10分かけて点滴静注し、3週間休薬する。これを1サイクルとし、投与を繰り返す。なお、患者の 状態により適宜減量する。（「用法及び用量に関連する注意」については、6ページをご参照ください。）