Title
レチノイドによるサイトカイン受容体発現調節を介した癌
細胞サイトカイン感受性の制御( はしがき )
Author(s)
森脇, 久隆
Report No.
平成13年度-平成15年度年度科学研究費補助金 (基盤研究
(B)(1) 課題番号13557048) 研究成果報告書
Issue Date
2003
Type
研究報告書
Version
URL
http://hdl.handle.net/20.500.12099/654
※この資料の著作権は、各資料の著者・学協会・出版社等に帰属します。緒言
肝細胞癌(肝癌)は､その約90%がウイルス性肝硬変から発症し､発癌母地 の明確な癌腫である｡またウイルス性肝硬変からの一次肝発癌は年率5∼7%､ 初発肝癌の根治療法後に見られる二次肝発癌は年率25∼30%を超え､共に予 後が改善しない主たる原因となっており､その予防は急務となっている｡ 教室で開発した合成レチノイド(ビタミンA誘導体)は肝細胞癌にアポトー シス(細胞死)を誘導し､肝(前)癌細胞クローンを硬変肝から消去することで､肝発癌を抑制することを臨床介入試験で明らかにしてきた｡この一連の臨
床成績は､世界的にも高く評価を頂き､Nature､Science誌にも｢重要な癌予 防成功例｣として紹介されている｡ 一方で天然レチノイドにはこのような作用はなく､肝癌はレチノイド不応性 となっているといえる｡この肝癌のレチノイド不応性の機序として､我々はヒ ト肝癌組織およびヒト肝癌細胞株においてレチノイド核内受容体(RXRα)が Erk(MAP kinase系)によりser260/thr82残基にリン酸化を受け､その機能 を失うことを明らかにした｡またリン酸化RXRαは､転写活性を喪失する一方 で､ユビキチン/プロテアソーム系による分解を回避して分解が遅延し､癌細 胞内に蓄積する知見を得ている｡加えて､リン酸化型mutant RXRαの導入は 肝癌細胞の増殖を克進させ､逆に非リン酸化型mutant RXRαの導入はアポト ーシス誘導･細胞増殖の抑制をもたらす知見も得ている｡以上より､リン酸化 RXRαは転写機能を喪失しており､かつ細胞内に蓄積してdominantnegative に作用するため､正常なレチノイドの細胞増殖抑制作用を阻害し､細胞増殖を 克めて､肝発癌に関与するものと考えらた｡一方､我々の開発した合成レチノ イドは､Ras-R慮1/Erk系を阻害し､RXRαのン酸化を抑制してその機能を回 復させる働きを有することが明らかにした｡このような合成レチノイドの付加 的作用が､肝発癌予防に重要な役割を担っているものと考えられる｡ 本研究では､機能回復したRXRαの下流にあり細胞増殖の抑制･アポトーシ スの誘導を行う実行遺伝子群として､インターフェロン受容体やインターフェ ロンの細胞内情報伝達蛋白であるmTlを同定した｡肝癌細胞において非環 式レチノイドは細胞表面のインターフェロン受容体の発現を誘導すると同時に､ その下流にあるSI二打Ⅰ､1の蛋白合成も冗進させ､癌細胞のインターフェロンに対する感受性を高めさせた｡その結果､インターフェロン耐性であった肝癌細 胞に感受性を獲得させ､非環式レチノイド+インターフェロンによる相乗的な アポトーシス誘導を導いた｡この研究成果は､レチノイドによる癌の化学予防 (chemoprevention)と免疫予防(immunoprevention)を橋渡しし､将来 的な両者の併用による発症予防(免疫化学予防:immnono-Chemoprevention)の先鞭を付けるものである｡ 加えて科学的には､現在まで多くの研究者が取り組んでいるにもかかわらず､ 肝癌には特異的な遺伝子異常が見られていない肝発癌を､蛋白レベルでの異常 による｢核内受容体病｣であると捉え､その機能回復が発症予防につながると いう独創的な病態機序の解明に繋がる成績である｡ 研究組織 研究代表者:森脇久隆(岐阜大学医学部臓券病態学講座 消化器病態学部門 教授) 研究分担者:四童子好虞(県立長崎シーボルト大学 看護栄養学部 教授) 大森正英(東海女子短期大学 学長) 奥野正隆(岐阜大学医学部臓器病態学講座 消化器病態学部門 助教授) 白鳥義宗(岐阜大学医学部附属病院 医療情報部 助手)
