製品情報概要
薬価基準収載 日本標準商品分類番号 874223 劇薬、処方箋医薬品注）抗悪性腫瘍剤
注）注意―医師等の処方箋により使用することFURTULON
フルツロン
カプセル
100
フルツロン
カプセル
200
日本薬局方
ドキシフルリジンカプセル
製造販売元 東京都千代田区丸の内 1 6 5 ［資料請求先］お客様相談室 TEL：0120 533 030 【警告】 テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤との併用により、重篤な血液障害等 の副作用が発現するおそれがあるので、併用を行わないこと。（「相互作用」）の項参照） 【禁忌（次の患者には投与しないこと）】 １．本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者 ２．テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤投与中の患者及び投与中止後 7日以内の患者（「相互作用」）の項参照）目次
1. 開発の経緯
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2. 製品の特徴及び有用性
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3. 製品情報（ドラッグインフォメーション）
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❶ 警告、禁忌
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❷ 組成・性状
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❸ 有効成分に関する理化学的知見
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❹ 効能・効果
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❺ 用法・用量
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❻ 使用上の注意
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4. 臨床成績
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副作用
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5. 薬物動態
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6. 薬効薬理
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7. 安全性薬理試験及び毒性試験
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8. 製剤学的事項
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9. 取扱い上の注意
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10. 包装
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11. 関連情報
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12. 主要文献
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13. 製造販売業者等の名称及び住所
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フルツロン（ ドキシフルリジン： 略 名5'-DFUR）は、フルオロウラシル（5-FU）のパイオニアで あ る米国ロシュ社によって合成され、世界に先がけて日本で商品化された、フッ化ピリミジン系抗悪性 腫瘍剤である。 従来のフッ化ピリミジン系薬剤が服薬後、主に肝臓の薬物代謝酵素等により5-FUに変換される のに対し、フルツロンは、腫瘍組織で高い活性を示すと考えられるピリミジンヌクレオシドホスホリ ラーゼ（PyNPase）によって5-FUに変換される。 従って、フルツロンは選択的に抗腫瘍効果を発揮しうる5-FUプロドラッグとして評価されている。 1987年6月に胃癌、結腸・直腸癌、乳癌の適応にて承認され、1994年6月に子宮頸癌、膀胱癌の適応 が追加された。1995年3月に薬事法第14条第2項各号（承認拒否事由）のいずれにも該当しないとの再 審査結果を得て、2014年4月に薬事法第14条第2項のいずれにも該当しないとされた。
1
腫瘍組織で活性が高いと考えられる酵素、ピリミジンヌクレオシドホス
ホリラーゼ（PyNPase）により5-FUに変換されます。
（P.21〜26）
2
腫瘍組織において、より高い5-FU濃度が得られました。
（P.27〜28）
3
承認時迄の調査及び承認時以降の調査6,232例において、副作用
は1,180例（18.9％）に 認 め ら れ ま し た。主 な 副 作 用 は 下 痢502件
（8.1％）、白血球減少256件（4.1％）、食欲不振216件（3.5％）等でし
た。
（再評価時）
本剤の重大な副作用として、脱水症状、急性腎不全、骨髄機能抑制、溶血
性貧血、重篤な腸炎（出血性腸炎、虚血性腸炎、壊死性腸炎等）、重篤な精
神神経障害（白質脳症等）、間質性肺炎、心不全、肝障害、黄疸、急性膵炎、
嗅覚脱失が（P.4〜7）、また、類薬の重大な副作用として中毒性表皮壊
死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis:TEN）、皮膚粘膜眼症候群
（Stevens-Johnson症候群）、肝硬変（長期投与時）、安静狭心症、心筋
梗塞、不整脈（心室性頻拍等を含む）、ネフローゼ症候群、ショック、アナ
フィラキシー（フルオロウラシルの静脈内投与時）が報告されています。
（P.18〜19）
2. 製品の特徴及び有用性
1. 開発の経緯
「禁忌を含む使用上の注意」等の改訂には十分ご留意ください。
https://www.taiyo-pharma.co.jp
＊2015年8月改訂（第17版）❶
警告、禁忌
【警告】 テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤との併用により、重篤な血液障害等の副作用 が発現するおそれがあるので、併用を行わないこと（「相互作用」の項参照）。 【禁忌（次の患者には投与しないこと）】 1．本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者 2．テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤投与中の患者及び投与中止後7日以内の患 者（「相互作用」の項参照）❷
組成・性状
販 売 名 フルツロンカプセル100 フルツロンカプセル200 成 分 （1カプセル中） 有効成分 ・含有量 日局ドキシフルリジン100mg 日局ドキシフルリジン200mg 添加物 内容物： 乳糖水和物、カプセル：酸化チタン、三二酸化鉄、ラウリル硫酸ナトリウム、ゼラチントウモロコシデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム 色 キャップ 淡赤白色 ボディー 白色 剤 形 硬カプセル（4号） 硬カプセル（2号） 外 形 識別コード フルツロン／100 フルツロン／200 平 均 重 量 約147mg 約278mg❸
有効成分に関する理化学的知見
一般名： ドキシフルリジン（Doxifluridine）（JAN） 略 名： 5'-DFUR 化学名： 5'-Deoxy-5-fluorouridine 構造式： O NH F3. 製品情報（ドラッグインフォメーション）
＊
❹
効能・効果
○胃癌、結腸・直腸癌、乳癌、子宮頸癌、膀胱癌
❺
用法・用量
通常、1日量としてドキシフルリジン800〜1200mgを3〜4回に分けて経口投与する。なお、年齢、 症状により適宜増減する。❻
使用上の注意
1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）
（1） 骨髄機能抑制のある患者［骨髄機能抑制が増強するおそれがある。］ （2） 肝障害又は腎障害のある患者［副作用が強くあらわれるおそれがある。］ （3） 感染症を合併している患者［骨髄機能抑制により、感染症が悪化するおそれがある。］ （4） 心疾患又はその既往歴のある患者［症状が悪化するおそれがある。］ （5） 消化管潰瘍又は出血のある患者［症状が悪化するおそれがある。］ （6） 水痘患者［致命的な全身障害があらわれるおそれがある。］2. 重要な基本的注意
（1） 骨髄機能抑制等の重篤な副作用が起こることがあるので、定期的（特に投与初期は頻回）に臨床 検査（血液検査、肝機能・腎機能検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。異常が 認められた場合には減量、休薬等の適切な処置を行うこと。 （2） 重篤な腸炎等により脱水症状があらわれた場合には、補液等の適切な処置を行うこと。 （3） 感染症・出血傾向の発現又は悪化に十分注意すること。 （4） テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤投与中止後、本剤の投与を行う場合は、 少なくとも7日以上の間隔をあけること（「相互作用」の項参照）。 （5） 小児に投与する場合には副作用の発現に特に注意し、慎重に投与すること。 （6） 小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮する こと。3. 相互作用
（1） 併用禁忌（併用しないこと） 薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子 テガフール・ギメラシル・ オテラシルカリウム配合剤 （ティーエスワン） 早期に重篤な血液障害や下痢、 口内炎等の消化管障害等が発 現するおそれがあるので、テガ フール・ギメラシル・オテラシル カリウム配合剤投与中及び投与 中止後少なくとも7日以内は本 剤を投与しないこと。 ギメラシルがフルオロウラ シルの異化代謝を阻害し、 血中フルオロウラシル濃度 が著しく上昇する。（2） 併用注意（併用に注意すること） 薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子 他の抗悪性腫瘍剤 血液障害、消化管障害等の副作用が 増強することがあるので、患者の状態を 十分に観察すること。異常が認められた 場合には、減量、休薬等の適切な処置を 行うこと。 副作用が相互に増強される。 フェニトイン めまい、眼振、運動失調等のフェニトイン 中毒があらわれることがある。 機序は不明であるが、フェ ニトインの血中濃度が上昇 する。 ワルファリンカリウム ワルファリンカリウムの作用を増強し 出血傾向があらわれることがあるので、 凝固能の変動に注意すること。 機序不明 トリフルリジン・チピ ラシル塩酸塩配合剤 副作用が増強するおそれがある。 フッ化ピリミジン系抗悪性腫 瘍剤の代謝に影響を及ぼす 可能性がある。
4. 副作用
承認時迄の調査及び承認時以降の調査6,232例において、副作用は1,180例（18.9％）に認められた。 主な副作用は下痢502件（8.1％）、白血球減少256件（4.1％）、食欲不振216件（3.5％）等であった。 （再評価時） （1） 重大な副作用 1） 脱水症状（頻度不明）：激しい下痢（初期症状：腹痛、頻回の軟便等）があらわれ、脱水症状ま で至ることがあるので観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には投与を中止 し、補液等の適切な処置を行うこと。 2） 急性腎不全（頻度不明）：激しい下痢、脱水等が原因の循環不全により、虚血性急性腎不全を 起こすことがあるので、激しい下痢、脱水等があらわれた時は投与を中止し、輸液投与等の 適切な処置をすること。 3） 骨髄機能抑制、溶血性貧血（頻度不明）：汎血球減少、白血球減少、血小板減少、貧血等の骨髄 機能抑制、溶血性貧血があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に 行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 4） 重篤な腸炎（頻度不明）：出血性腸炎、虚血性腸炎、壊死性腸炎等（初期症状：腹痛、頻回の軟便、 下痢等）があらわれることがあるので観察を十分に行い、激しい腹痛・下痢等の症状があら われた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。 5） 重篤な精神神経障害（白質脳症等）：健忘、歩行障害、知覚障害、錐体外路症状、口のもつれ、舌 のもつれ、意識障害、麻痺、尿失禁（以上頻度不明）が、指南力低下、構音障害（以上0.1％未満） 等があらわれることがある。また、上記の症状が白質脳症の初期症状としてあらわれること があるので観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には投与を中止すること。（2） 重大な副作用（類薬）（頻度不明） 類似化合物（テガフール、テガフール・ウラシル等）で次のような副作用が報告されているので、 異常が認められた場合には、投与中止等の適切な処置を行うこと。 1） 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis:TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、肝硬変（長期投与時）、安静狭心症、心筋梗塞、不整脈（心室性頻拍等を含 む）、ネフローゼ症候群 2） ショック、アナフィラキシー（フルオロウラシルの静脈内投与時） （3） その他の副作用 次のような副作用があらわれた場合には減量、休薬等の適切な処置を行うこと。 （頻度不明は※） 5％以上又は頻度不明 0.1〜5％未満 0.1％未満 肝臓 AST（GOT）、ALT（GPT）、 AI-P、ビリルビン上昇 腎臓 BUN上昇 血尿、蛋白尿、頻尿 消化器 下 痢 、消 化 管 出 血※、 舌炎※、口角炎※ 麻痺性イレウス、食欲不振、 悪心・嘔吐、腹痛、口内炎、 腹部膨満感、心窩部痛 口渇、口唇炎、便秘、 胃潰瘍、胸やけ 精神神経系 眠気※、頭痛※、 味覚異常※ 倦怠感、ふらつき 舌しびれ、耳鳴 皮膚 皮膚炎※、 光線過敏症※、紅斑※ 色素沈着、瘙痒感、脱毛 爪異常 過敏症 注） 発疹 湿疹、蕁麻疹 循環器 心悸亢進※、不整脈※、 心電図異常（ST上昇、 QT延長、T波逆転）※ 胸部圧迫感 その他 女性化乳房※ 発熱 咽頭異和感、 眼精疲労、浮腫 注） 投与を中止し、適切な処置を行うこと。
5. 高齢者への投与
一般に高齢者では生理機能が低下しているので、慎重に投与すること。6. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与
（1） 動物実験で催奇形作用が報告されているので、妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には 投与しないことが望ましい。［ラットで、胎児に骨格変異、化骨遅延等（50mg/kg/日以上）が報告 されている。］ （2） 授乳婦に投与する場合には授乳を避けさせること。［動物実験（ラット）で乳汁中への移行が 報告されている。］7. 小児等への投与
低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。（「重要な基本的注意」の 項参照）8. 適用上の注意
薬剤交付時： PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。［PTPシートの誤飲に より、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発 することが報告されている。］9. その他の注意
（1） ドキシフルリジンをイヌに経口投与（10mg/kg以上）した場合、脳実質内に多孔性変化、脳・脊髄 に小出血巣が認められたとの報告がある。 （2） フルオロウラシル系薬剤と他の抗悪性腫瘍剤を併用した患者に、急性白血病（前白血病相を伴う 場合もある）、骨髄異形成症候群（MDS）が発生したとの報告がある。 （3） フルオロウラシルの異化代謝酵素であるジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（DPD）欠損等の 患者がごくまれに存在し、このような患者にフルオロウラシル系薬剤を投与した場合、投与初期 に重篤な副作用（口内炎、下痢、血液障害、神経障害等）が発現するとの報告がある。4. 臨床成績
（1） 5’-DFURの膀胱癌・前立腺癌に対する臨床第Ⅱ相試験 1） 1） 承認時評価資料：大森弘之ほか：5'-DFURの膀胱癌・前立腺癌に対する臨床第Ⅱ相試験. 癌と化学療法 18:2307,1991. 目 的： 経口抗癌剤5’-DFUR（一般名：doxifluridine）を膀胱癌・前立腺癌を対象に臨床効果の 判定と安全性を検討。 対 象： 対象症例の選択基準は原則として日本癌治療学会「固形がん化学療法直接効果判定基 準」に準拠し、先行する他治療が施行された症例では、前治療による効果および副作用 の影響がもち越されていない患者で膀胱癌45例、前立腺癌13例 症 例 数： 膀胱癌は前治療薬の休薬期間不足1例を除く44例が適格例、前立腺癌では13例が 適格例、副作用での中止例が膀胱癌に2例、病変の測定が投与開始時のみの観測不備例 が膀胱癌・前立腺癌でそれぞれ1例あり不完全例となり完全例は膀胱癌41例、前立腺癌 12例 投与方法： 5’-DFURカプセル（1カプセル 中 にdoxifluridineと し て100mgま た は200mgを 含 有 する）を800〜1,200mg/日を分3〜４/にて連日経口投与あるいは2週投与・2週休薬 の間歇投与を採用、投与期間は4週間以上可能な限り継続 評価項目： 総合臨床効果と副作用 評価方法： 膀胱癌では「固形がん化学療法直接効果判定基準」、前立腺癌では「前立腺癌臨床効果判 定基準」にしたがった。 安 全 性： 本試験により発現した副作用は57例中23例(40.4％)に見られた。内訳は膀胱癌で は44例中17例（38.6％）、前立腺癌で13例中6例（46.2％）、膀胱癌では赤血球減少 6例（13.6％）、総ビリルビンの上昇5例（11.4％）、下痢5例（11.4％）が主で、前立腺 癌では下痢3例（23.1％）、食欲不振2例（15.4％）、悪心2例（15.4％）、白血球減少2例 （15.4％）等であった。 総合臨床効果 総合臨床効果 奏効率,％ （CR+PR／症例数） CR PR NC（MR） PD 計 膀 胱 癌 1 12 16（2） 12 41 31.7 （13/41） 前 立 腺 癌 0 0 6 6 12 0 （ 0/12） ※承認された効能・効果は胃癌、結腸・直腸癌、乳癌、子宮頸癌、膀胱癌である。 ※※ 承認された用法・用量は通常、1日量としてドキシフルリジン800〜1200mgを3〜4回に分けて経口投与する。 なお、年齢、症状により適宜増減する。 一部承認外の成績が含まれていますが、承認時、適応癌腫別効果（腫瘍縮小効果）の成績で 評価されましたので1）～11）の文献を紹介するにあたり記載に忠実に掲載しています。「警告、禁忌を含む使用上の注意」等については、P.３〜7をご参照下さい。
（2） 消化器癌および乳癌に対する5’-DFURのphase Ⅱ study 2） 2） 承認時評価資料：冨永健ほか：消化器癌および乳癌に対する5'-DFURのphaseⅡstndy. 癌と化学療法 12：2172,1985. 目 的： 5’-DFURを進・再発癌患者を対象に連日経口投与し抗腫瘍効果および副作用を検討 した。 対 象： 胃癌患者5例の年齢は平均56.6歳、前治療として化学療法を受け無効であった症例、 結・直腸患者18例の年齢平均は61.7歳で18例中14例は化学療法または免疫療法の 単独あるいは併用による前治療が無効であった症例、乳癌患者27例は平均年齢49.5歳 で閉経前10例、閉経後17例で前治療は全例に化学療法、内分泌療法あるいは放射線療 法が単独または併用で行われ再燃している症例と悪性黒色種1例を加えた51例 症 例 数： 51例中不適格例は9例で組織型不明3例、前治療からの休薬不足5例、重複癌1例、不完 全例は4例で投薬が4週未満の中止例が1例、脱落例が3例を除いた胃癌3例、結・直腸 患者11例、乳癌23例、悪性黒色腫1例の38例が完全例 投与方法： 5’-DFUR 1,200mg/body/日分3食後経口投与を原則として4週間以上連日投与、症例 によっては副作用の状態を考慮し800mg/body/日に減量、または休薬 評価項目： 総合臨床効果と副作用 評価方法： 固形がん化学療法直接効果判定基準に準じ判定委員会にて作成した取り扱い基準に 従った 安 全 性： 発現した副作用は41例中18例（43.9％）に見られ、主な症状は下痢7例（17.1％）、悪心 7例（17.1％）、などの消化器症状の頻度が最も高く、白血球減少は5例（12.2％）に認め た。また、副作用による中止例が6例（下痢2例、悪心2例、白血球減少1例、色素沈着1例） 報告されている。 5’-DFURの治療成績 疾 患 症例数 CR PR NC（MR） PD （CR+PR／症例数）奏効率（％） 胃 癌 3 3 結 ・ 直 腸 癌 11 1 8（1） 2 9.1 乳 癌 23 2 6 11 4 34.8 悪 性 黒 色 腫 1 1 合 計 38 2 7 22（1） 7 23.7
（3） 5’-deoxy-5- doxifluridine （5’-DFUR）の各種悪性腫瘍に対する第2相多施設共同研究 3） 3） 承認時評価資料：仁井谷久暢ほか：5'-deoxy-5-fluorouridine（5'-DFUR）の各種悪性腫瘍に対する第2相 多施設共同研究.癌と化学療法 12:2044,1985. 目 的： 5’-DFURを各種悪性腫瘍患者を対象に連日経口投与し有効性、安全性を評価した。 対 象： 組織診で悪性腫瘍であることが確定、測定可能または評価可能病変のある症例、活動性 の重複癌がない、Performance Status(P.S.)が0〜3、腎機能、肝機能、骨髄機能に高度の 障害がない、重篤な合併症がない、原則として75才以下、前治療のある場合は有効性、 安全性の評価に前治療の影響がないと判断された症例を対象とした各種悪性腫瘍患者 692例 症 例 数： がん性体腔液のみを対象とした15例を除く677例が固形がん登録例で組織診のない もの46例、測定可能あるいは評価可能な対象病変のないもの8例、重複癌3例、P.S.4 が6例および前治療からの休薬期間不足111例で、9例は重複の165例が不適格例で、 副作用発現により4週間未満で投与打ち切りの中止例が22例、投与法違反による脱落 例36例、観測不備17例は不完全例となり、437例を完全例とした。 投与方法： 5’-DFUR100mgまたは200mgを含有するカプセル剤を使用し、800〜1,200mg/を 3〜4分割、4週間以上連日投与 評価項目： 総合臨床効果と副作用 評価方法： 施設外判定委員会を設け、症例の適格性を検討。日本癌治療学会判定基準（固形がん 化学療法直接効果判定基準）にしたがった。 安 全 性： 安全性検討の対象513例のうち、228例（44.4％）に副作用が発現した。その症状は消 化器症状が主であるが、下痢の発現が135例（26.3％）とやや高い他は悪心・嘔吐68 例（13.2％）、食欲不振61例（11.9％）の順で、血液系では白血球減少が30例（5.8％）で あった。中枢神経系の副作用と考えられるものは1例でふらつき、指南力低下、構音障害 が発現した。下痢の発現した症例のうち約45例（33.3％）は投与中止された。 総合効果の判定結果（完全例） 原 発 巣 CR PR NC（MR） PD 計 （CR+PR／症例数）奏効率（％） 頭 頸 部 癌 3 1 2 6 3/6 食 道 癌 1 3 1 5 1/5 胃 癌 1 19 81（5） 39 140 20/140 （14.3） 結 腸 癌 1 2 22（3） 15 40 3/40 （ 7.5） 直 腸 癌 4 18 13 36 4/36 （11.1） 肝 癌 6（1） 12 18 胆のう・胆管癌 1 4（1） 3 8 1/8 膵 癌 6 4 10 肺 癌 23（2） 22 45 乳 癌 11 26 41（6） 25 103 37/103 （35.9） 甲 状 腺 癌 1 5 1 7 1/7 腎 癌 2 2 卵 巣 癌 2 1 3 子 宮 癌 4 4 原 因 不 明 癌 2 2 そ の 他 の 癌 6（1） 2 8 計 13 57 226（19） 141 437 70/437 （16.0） 適格例の奏効率 70/512（13.7％） ※承認された効能・効果は胃癌、結腸・直腸癌、乳癌、子宮頸癌、膀胱癌である。 ※※ 承認された用法・用量は通常、1日量としてドキシフルリジン800〜1200mgを3〜4回に分けて経口投与する。 なお、年齢、症状により適宜増減する。
（4） 共同研究による5’-DFUR の消化器癌に対するPhase Ⅱ Study 4） 4） 承認時評価資料：漆崎一郎ほか：共同研究による5'-DFURの消化器癌に対するPhase Ⅱ Study. 癌と化学療法 12:2358,1985. 目 的： 5’-DFURの単独経口投与を消化器癌を中心とした進行癌患者を対象に実施し、抗腫瘍 効果と副作用を検討した。 対 象： 対象症例は7項目の条件を満たした患者で、組織診のあるもの、測定または評価可能病 変を有するもの、活動性の重複癌のないもの、Performance Status (P.S.)が0〜3のも の、腎、肝および骨髄機能に高度の障害を認めないもの、重篤な合併症のないもの、前治 療のある場合は有効性、安全性の評価に前治療の影響がないと判断されるもの（休薬期 間は原則として4週間以上）の消化器癌、肺癌および乳癌患者で、胃癌22例、大腸癌10 例、肝癌5例、膵癌、肺癌各4例、乳癌3例、胆道癌1例の49例 症 例 数： 49例中組織診無し2例、休薬不足2例、対象病変無しの不適格例5例と中止2例脱落 2例、観測不備1例の不完全例5例を除いた39例を完全例とした。 投与方法： 5’-DFUR100mg含有カプセルを用い、原則として1日量600から1,200mgを連日 3分割もしくは4分割で経口投与。なお5’-DFURによる単独治療とし、他の抗癌剤、免疫 療法剤および放射線の併用は禁止。 評価項目： 総合臨床効果と副作用 評価方法： 5’-DFURを4週間以上投与しえた症例について「固形がん化学療法直接効果判定基準」 にしたがって判定 安 全 性： 副作用の発現は45例中15例（33.3％）であり、うち下痢が12例（26.7％）と最も多く、 悪心・嘔吐、食欲不振、腹痛がそれぞれ3例（6.7％）に認められた。その他では口内炎、 口唇炎、血小板減少、GPT上昇がそれぞれ1例（2.2％）、白血球減少が2例（4.4％）に認め られた。 副作用での中止例は胃癌で2例（下痢、GPT上昇、腹痛）、乳癌で1例（悪心・嘔吐、下痢、 腹痛）報告されている。 癌種別効果判定（39例） 原発巣 PR NC（MR） PD 計 （PR／症例数）奏効率（％） 胃 癌 3 15 1 19 3/19 （15.8） 結 腸 癌 5 （1） 3 8 肝 臓 癌 2 2 胆 道 癌 1 1 膵 臓 癌 2 1 3 肺 癌 1 2 3 乳 癌 2 1 3 2/3 計 5 25 （1） 9 39 5/39 （12.8）
（5） 共同研究による悪性腫瘍に対する5’-DFURの臨床的検討（Phase Ⅱ Study） 5） 5） 承認時評価資料：村上 稔ほか：共同研究による悪性腫瘍に対する5'-DFURの臨床的検討（Phase Ⅱ Study）. 日本癌治療学会誌 21:1026,1986. 目 的： 各種悪性腫瘍患者を対象に5’-DFURを経口投与し有効性と安全性を検討した。 対 象： 組織診で悪性腫瘍が確定、測定可能または評価可能病変がある症例、活動性の重複癌 がない、Performance Status (P.S.)が0〜3、腎機能、肝機能、骨髄機能に高度の障害が ない、重篤な合併症がない、原則として75才以下、前治療のある場合は有効性、安全性 の評価に前治療の影響がないと判断される症例を対象とした各種悪性腫瘍患者74例。 症 例 数： 74例中休薬不足15例、組織型不明3例、対象病変なし1例の不適格例19例と中止1例、 脱落4例、観測不備2例の不完全例7例を除いた胃癌20例、結腸・直腸癌14例、乳癌7例、 他7例の48例を完全例とした。 投与方法： 1カプセル中に5’-DFUR200mgを含有するカプセルにて800mg/m2/日（通常1日量 1,200mg）を3分割経口投与により4週間以上投与。5’-DFURによる単独治療とし、他 の抗癌剤、免疫療法剤および放射線の併用は行わないこととした。 評価項目： 総合臨床効果と副作用 評価方法： 「固形がん化学療法直接効果判定基準」によって判定、判定にあたっては施設外検閲の 方法にて施行。 安 全 性： 副作用は適格例55例中脱落例1例を除く54例を対象とし24例（44.4％）にみられた。 主な副作用は消化器系症状で、下痢が15例（27.8％）と最も多く、次いで悪心・嘔吐 5例（9.3％）、腹痛3例（5.6％）、食欲不振2例（3.7％）であった。血液系では白血球減少 4例（7.4％）、血小板減少2例（3.7％）であった。 副作用による中止例として下痢で5例、白血球減少で2例等報告されている。 腫瘍別臨床効果 癌 種 完 全 例 適 格 例 PR NC（MR） PD 計 奏効率（％） 計 （PR／症例数）奏効率（％） 胃 癌 2 9 9 20 2/20 （10.0％） 23 2/23 （ 8.7％） 結 腸・ 直 腸 癌 4 4 6 14 4/14 （28.6％） 16 4/16 （25.0％） 肝 臓 癌 1 1 1 胆 の う・ 胆 管 癌 1 1 2 2 膵 臓 癌 1 1 2 十 二 指 腸 癌 1 1 1 乳 癌 1 6（2） 7 1/7 （14.3％） 7 1/7 眼 窩 腫 瘍 1 1 1 甲 状 腺 癌 1 1 1/1 （100.0％） 1 1/1 肺 癌 1 合 計 22（2） 18 48 8/48 （16.7％） 55 8/55 （14.5％） ※承認された効能・効果は胃癌、結腸・直腸癌、乳癌、子宮頸癌、膀胱癌である。 ※※ 承認された用法・用量は通常、1日量としてドキシフルリジン800〜1200mgを3〜4回に分けて経口投与する。 なお、年齢、症状により適宜増減する。
（6） 共同研究による5’-DFUR（5’-deoxy-5- fluorouridine）の各種悪性腫瘍に対する臨床第2相試験 6） 6） 承認時評価資料：田口鐵男ほか：共同研究による5'-DFUR（5'-deoxy-5-fluorouridine）の各種悪性腫瘍に対する 臨床第2相試験. 癌と化学療法 12:2179,1985. 目 的： 悪性腫瘍患者を対象に5’-DFURを経口投与し、抗腫瘍効果と安全性を検討した。 対 象： 組織学的に悪性腫瘍であることが確定されている、測定可能または評価可能病変が ある、活動性の重複癌がない、Performance Status(P.S.)が0〜3、腎機能、肝機能、骨髄 機能に高度の障害がない、重篤な合併症がない、前治療のある場合はその治療による影 響がまったくないと判断される、原則として4週間以上の休薬期間をおくこととした が、前治療薬として、5-FU系薬剤等の代謝拮抗剤、あるいは免疫賦活剤を投与されてい た症例については、2週間以上の休薬期間のあるものを対象とした各種悪性腫瘍患者 195例 症 例 数： 195例中、組織診断のないもの、評価病変のないもの、前治療との休薬期間不足のもの、 治療効果の評価に不適格とされた不適格例44例と脱落例、中止例、観測不備例の18例 の不完全例を除いた乳癌42例、胃癌38例、大腸癌25例等133例（完全例） 投与方法： 5’-DFURを800〜1,200mg/日分3〜4とし4週間以上の連日経口投与。 評価項目： 総合臨床効果と副作用 評価方法： 固形がん化学療法直接効果判定基準に従った。 安 全 性： 副作用集計の対象とした適格例151例中61例（40.4％）に副作用が認められた。主な症 状は下痢が34例（22.5％）、悪心・嘔吐が18例（11.9％）、食欲不振が16例（10.6％）等 消化器症状であった。投与中止に至った症例は17例で症例の多くは下痢等であった。 効果判定結果（固形がん化学療法直接効果判定基準による） 癌 種 適格例 完全例 CR PR NC （MR） PD 計 （CR+PR／完全例）奏効率（％） 頭 頸 部 癌 4 4 2 1 1 4 2/4 食 道 癌 3 2 1 1 2 1/2 胃 癌 44 38 1 5 22 （1） 10 38 6/38 （15.8） 結 腸 癌 16 15 10 （1） 5 15 直 腸 癌 12 10 7 3 10 肝 癌 8 8 3 5 8 膵 癌 1 1 1 1 肺 癌 3 3 1 2 3 乳 癌 50 42 4 12 16 （4） 10 42 16/42 （38.1） 甲 状 腺 癌 5 5 4 1 5 腎 癌 1 1 1 1 卵 巣 癌 1 1 1 1 そ の 他 2 2 2 2 原 発 不 明 癌 1 1 1 1 計 151 133 5 20 70 （6） 38 133 25/133 （18.8） 適格例奏効率 25/151（16.6）
（7） フッ化ピリミジン系新抗癌剤5’-deoxy-5-fluorouridine （5’-DFUR）の使用経験 7） 7） 承認時評価資料：星野 章ほか：フッ化ピリミジン系新抗癌剤5'-deoxy-5-fluorouridine（5'-DFUR）の使用経験. 癌と化学療法 13:1079,1986. 目 的： 再発乳癌患者を対象に5’-DFURを経口投与し、骨転移での有効性と長期投与可能を検 討した。 対 象： 再発乳癌患者を対象とした7例 症 例 数： 骨転移5例、肺転移1例、対側乳房＋脳転移1例の7例 投与方法： 5’-DFURを800〜1,200mg/body/日で、毎食後連日経口投与 評価項目： 総合臨床効果と副作用 評価方法： 4週間以上投与し得た症例を効果判定可能例とし、「固形がん化学療法直接効果判定基 準」に準拠 安 全 性： 副作用は4例にみられた。下痢2例、色素沈着、爪の変形、指間の皮膚糜爛に加え食欲不 振を訴えたもの1例、白血球および赤血球減少を認めたもの1例であった。 成 績： 再発乳癌で骨転移5例、肺転移1例、体側乳房＋脳転移1例の7例で、抗腫瘍効果はPR 4例、NC3例で、奏効した4例の骨転移例ではいずれも、300日以上の長期投与が可能 であった。 （8） 各種悪性腫瘍に対する5’-DFURの臨床経験 8） 8） 承認時評価資料：奥村 堯：各種悪性腫瘍に対する5'-DFURの臨床経験. 癌と化学療法 12:2365,1985. 目 的： 各種悪性腫瘍患者に対し5’-DFURを経口投与し、臨床効果と副作用について検討し た。 対 象： 組織学的または細胞学的に悪性腫瘍と確診されているもの、測定可能または評価可能 病変を有するもの、重篤な骨髄、肝、腎障害のないもの、Performance Status(P.S.)が0 〜3のもの、活動性の重複癌のないもの、再治療例の場合は原則として前治療終了後少 なくとも4週間経過し、かつ前治療の影響がまったくないと判断されるもの、重篤な合 併症を有しない乳癌、胃癌各4例、肝癌3例等の患者18例 症 例 数： 18例中組織診の無い1例を対象外とした17例 投与方法： 5’-DFUR400mgを毎食後3回（1200mg/日）連日経口投与、原則として4週間以上 とし、効果が認められた症例では明らかな病勢増悪が認められるまで継続投与した。 評価項目： 総合臨床効果と副作用 評価方法： 固形がん化学療法直接効果判定基準に従った。 安 全 性： 評価対象17例中1例（0.59％）に悪心・嘔吐、食欲不振を認めた。 評価可能例の効果判定（17例） PR NC PD 計 （PR／症例数）奏効率（％） 喉 頭 癌 1 1 1/1 胃 癌 2 2 4 結 腸 癌 1 2 3 直 腸 癌 1 1 肝 臓 癌 3 3 肺 癌 1 1 乳 癌 3 1 4 3/4 計 4 3 10 17 4/17 （23.5％） ※承認された効能・効果は胃癌、結腸・直腸癌、乳癌、子宮頸癌、膀胱癌である。 ※※ 承認された用法・用量は通常、1日量としてドキシフルリジン800〜1200mgを3〜4回に分けて経口投与する。 なお、年齢、症状により適宜増減する。
（9） 進行癌患者に対する5’-deoxy-5-fluorouridine （5’-DFUR）の治療経験について 9） 9） 承認時評価資料：入江一彦ほか：進行癌患者に対する5'-deoxy-5-fluorouridine（5'-DFUR）の治療経験について. 癌と化学療法 12:2371,1985. 目 的： 進行、再発癌患者を対象として、5’-DFURを単独療法で経口投与し臨床効果を検討し 副作用を観察した。 対 象： 各種進行ないし再発臓器癌患者19例 症 例 数： 除外例、脱落例を除く乳癌4例、胃癌、肝癌各2例等の13例（完全例） 投与方法： 5’-DFURの経口による単独療法。1日600〜1200mgを分3〜4にて連日投与 評価項目： 総合臨床効果と副作用 評価方法： 固形がん化学療法直接効果判定基準にしたがった。 安 全 性： 19例中除外例を除く14例について副作用発現状況を観察した。症状の見られたものは 6例で発現率は42.9％であった。主なものは消化器症状と骨髄抑制症状であり、もっと も多いものは悪心・嘔吐で4例（28.6％）に認められ、次いで下痢、食欲不振、白血球減 少の各2例（14.3％）であり、他に腹痛、赤血球減少を各1例（0.71％）認めた。 治療成績（13例） 原発巣 症例数 PR 効 果NC（MR） PD （PR／症例数）奏効率（％） 胃 癌 2 1 1 1/2 直 腸 癌 1 1 （1） 肝 臓 癌 2 2 膵 臓 癌 1 1 乳 癌 4 1 2 （1） 1 1/4 腎 癌 1 1 卵 巣 癌 1 1 頭 頸 部 癌 1 1 計 13 2 6 （2） 5 2/13 （15.4％）
※承認された効能・効果は胃癌、結腸・直腸癌、乳癌、子宮頸癌、膀胱癌である。 ※※ 承認された用法・用量は通常、1日量としてドキシフルリジン800〜1200mgを3〜4回に分けて経口投与する。 なお、年齢、症状により適宜増減する。 （10） 子宮頸癌、卵巣癌に対する5’-DFURのPhase Ⅱ Study 10） 10） 承認時評価資料：野田起一郎ほか：子宮頸癌, 卵巣癌に対する5'-DFURのPhase Ⅱ Study. 癌と化学療法 18:2557,1991. 目 的： 子宮頸癌患者および卵巣癌患者を対象に5’-DFURを経口投与し抗腫瘍効果と安全性 を検討した。 対 象： 「婦人科がん化学療法の直接効果判定基準」を満たし、再治療の場合は先行治療終了後 4週間以上の期間があり、かつ前治療の影響がまったく認められない子宮頸癌44例、 卵巣癌患者40例の84例 症 例 数： 子宮頸癌患者は対象病変を有しない1例を除く43例が適格例で副作用による投薬中 止例2例、用量違反、他薬剤服用、患者の希望による中止などの脱落例4例、観測不備 の3例を除く34例が完全例とされた。卵巣癌患者は40例で前治療薬からの休薬不足 3例、年齢が81歳であった1例を除く36例が適格例で、副作用による投薬中止1例、 用量違反2例、治療開始後の早期死亡2例の脱落例4例を除く31例を完全例とした。 投与方法： 5’-DFUR100mgカプセル（1カプセル 中 ドキシフルリジンと し て100mg含 有 ）と 同200mgカプセル（1カプセル中ドキシフルリジンとして200mg含有）を使用し、1日 800〜1,200mgを分3〜4にて連日経口投与、投与期間は8週間以上可能な限り継続 評価項目： 総合臨床効果と副作用 評価方法： 「婦人科がん化学療法の直接効果判定基準」 副作用の程度については「固形がん化学療法効果増強の判定基準」中の「副作用の記載 様式」に基づいて判定 安 全 性： 副作用評価可能な74例中32例（43.2％）に何らかの副作用が発現した。 最も頻度の高かったのは下痢22例（29.7％）で、次いで食欲不振10例（13.5％）、 悪心・嘔吐10例（13.5％）、胃痛2例（2.7％）であった。消化器系症状のうち、7例は休 薬、1例は減量により改善したが、8例は投薬を中止した。 子宮頸癌・卵巣癌における効果 癌 腫 症例数 CR PR MR NC PD （CR+PR／症例数）奏効率 （％） 奏効例の50％以上 腫瘍縮小までの日数： median（range） 子 宮 頸 癌 34 2 5 2 17 8 20.6 56（15〜204） 卵 巣 癌 31 5 3 11 12 16.1 61（15〜72）
（11） 膀胱癌に対する5’-DFUR（フルツロン）カプセルのPhase Ⅱ Study 11） 11） 承認時評価資料：窪田吉信ほか：膀胱癌に対する5'-DFUR（フルツロン）カプセルのPhase Ⅱ Study. 癌と化学療法 18:2301,1991. 目 的： 膀胱癌患者を対象に5’-DFURを投与し抗腫瘍効果と副作用を検討した。 対 象： 組織学的に膀胱癌であることが確認、測定可能または評価可能病変がある、活動性の 重複癌がない、Performance Status (P.S.)が0〜3、腎機能、肝機能、骨髄機能に高度 の障害がない、原則として年齢75歳以下、重篤な合併症がない、先行治療（薬物療法 および放射線治療）終了後4週間以上の期間があり、前治療の影響がまったく認め られない患者18例 症 例 数： 18症例のうち先行治療のwash out期間が不足の不適格例と判断された3例を除く 15例を適格例とし、副作用による早期に投与中止された2例を除く13例を完全例と した。 投与方法： 1カプセル 中 に5’-DFUR200mgを 含 有 す る も の を 使 用、投 与 は 原 則 と し て 1,200mg/dayを3分割経口投与により8週間以上投与し、可能な限り継続とした。な お、この間、他の抗癌剤、免疫療法剤および放射線療法の併用は行わないこととした。 評価項目： 総合臨床効果と副作用 評価方法： 「固形がん化学療法直接効果判定基準」にて判定 副作用については「固形がん化学療法効果増強の判定基準」中の「副作用の記載様式」 によって判定しGrade1以上を発現例とした 安 全 性： 副作用については評価可能例15例中3例（20％）に認められた。食欲不振、悪心・嘔吐、 下痢が主な副作用で3例中2例はこのため投与を中止した。 臨床効果 登録症例 不適格例 不完全例 完全例 臨床効果 奏効率（％）＊ CR PR MR NC PD 18 3 2 13 0 3 1 6 3 23.1（3/13） ＊CR＋PR/完全例
副作用
承認時迄の調査及び承認時以降の調査6,232例において、副作用は1,180例（18.9％）に認められた。 主な副作用は下痢502件（8.1％）、白血球減少256件（4.1％）、食欲不振216件（3.5％）等であった。 （再評価時） なお、本剤の重大な副作用として脱水症状、急性腎不全、骨髄機能抑制、溶血性貧血、重篤な腸炎（出血 性腸炎、虚血性腸炎、壊死性腸炎等）、重篤な精神神経障害（白質脳症等）、間質性肺炎、心不全、肝障害、 黄疸、急性膵炎、嗅覚脱失が、また類薬の重大な副作用として中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis:TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、肝硬変（長期投与時）、安静狭心症、 心筋梗塞、不整脈（心室性頻拍等を含む）、ネフローゼ症候群、ショック、アナフィラキシー（フルオロウラ シル静脈内投与時）が報告されている。 承認時迄の調査 使用成績調査の 累計 （1987.6.30〜 1993.6.29） 合 計 従来効能 追加効能 （胃癌、結腸・ 直腸癌、乳癌）（子宮頸癌、膀胱癌） 安全性評価対象例数 571 133 5528 6232 副作用発現例数（％） 249（43.61） 52（39.10） 879（15.90） 1180（18.93） 副作用の種類 副作用発現件数（％） 皮膚・皮膚付属器障害 色素沈着 7（1.23） 1（0.75） 24（0.43） 32（0.51） 発疹 2（0.35） 23（0.42） 25（0.40） 脱毛（症） 2（0.35） 13（0.24） 15（0.24） 瘙痒感 2（0.35） 7（0.13） 9（0.14） 湿疹 3（0.05） 3（0.05） 蕁麻疹 2（0.04） 2（0.03） 爪変色 1（0.02） 1（0.02） 皮膚亀裂 1（0.02） 1（0.02） 皮膚剥離 1（0.02） 1（0.02） 手掌角化性紅斑 1（0.02） 1（0.02） 中枢・末梢神経系障害 ふらつき（感） 2（0.35） 1（0.75） 12（0.22） 15（0.24） 舌しびれ 2（0.04） 2（0.03） 構音障害 1（0.18） 1（0.02） 指南力低下 1（0.18） 1（0.02） 末梢神経炎 1（0.02） 1（0.02） 下肢しびれ（感） 1（0.02） 1（0.02） 自律神経系障害 多汗 1（0.02） 1（0.02） 聴覚・前庭障害 耳鳴 2（0.04） 2（0.03） その他の特殊感覚障害 味覚低下 1（0.18） 8（0.14） 9（0.14） 嗅覚変化 1（0.02） 1（0.02） 精神障害 不眠（症） 1（0.02） 1（0.02） 頭がボーっとする 1（0.02） 1（0.02） 消化管障害 下痢 149（26.09） 29（21.80） 324（5.86） 502（8.06） 食欲不振 65（11.38） 15（11.28） 136（2.46） 216（3.47） 悪心・嘔吐 76（13.31） 13（9.77） 59（1.07） 148（2.37） 腹痛 21（3.68） 36（0.65） 57（0.91） 嘔気 38（0.69） 38（0.61） 腹部不快感 4（0.70） 20（0.36） 24（0.39） 口内炎 5（0.88） 18（0.33） 23（0.37） 胃痛 3（0.53） 2（1.50） 15（0.27） 20（0.32） 心窩部痛 1（0.18） 3（2.26） 15（0.27） 19（0.30） 腹部膨満感 2（0.35） 9（0.16） 11（0.18）承認時迄の調査 使用成績調査の 累計 （1987.6.30〜 1993.6.29） 合 計 従来効能 追加効能 （胃癌、結腸・ 直腸癌、乳癌）（子宮頸癌、膀胱癌） 副作用の種類 副作用発現件数（％） 嘔吐 8（0.14） 8（0.13） 麻痺性イレウス 2（0.35） 4（0.07） 6（0.10） 口唇炎 1（0.18） 3（0.05） 4（0.06） 口渇 2（0.35） 2（0.04） 4（0.06） 便秘 1（0.18） 3（0.05） 4（0.06） 胃炎 3（0.05） 3（0.05） 舌炎 3（0.05） 3（0.05） 胃潰瘍 2（0.04） 2（0.03） 胸やけ 2（0.04） 2（0.03） 鼓腸 1（0.18） 1（0.02） 2（0.03） 大腸炎 1（0.02） 1（0.02） 肝臓・胆管系障害 AST（GOT）上昇 2（0.35） 4（3.01） 35（0.63） 41（0.66） ALT（GPT）上昇 4（0.70） 2（1.50） 28（0.51） 34（0.55） 血清ビリルビン上昇 1（0.18） 8（6.02） 9（0.16） 18（0.29） 肝機能障害 7（0.13） 7（0.11） 肝障害 2（0.04） 2（0.03） 黄疸 1（0.02） 1（0.02） 代謝・栄養障害 血清アルカリフォスファターゼ上昇 1（0.18） 13（0.24） 14（0.22） 内分泌障害 女性型乳房 1（0.02） 1（0.02） 心・血管障害（一般） 低血圧 2（0.04） 2（0.03） 心電図異常 1（0.02） 1（0.02） 胸部圧迫感 1（0.18） 1（0.02） 赤血球障害 貧血 3（0.53） 48（0.87） 51（0.82） 赤血球減少 3（0.53） 7（5.26） 34（0.62） 44（0.71） ヘモグロビン減少 3（2.26） 3（0.05） 6（0.10） ヘマトクリット値減少 2（1.50） 2（0.03） 汎血球減少（症） 1（0.02） 1（0.02） 白血球・網内系障害 白血球減少（症） 30（5.25） 3（2.26） 223（4.03） 256（4.11） 血小板・出血凝血障害 血小板減少（症） 12（2.10） 2（1.50） 74（1.34） 88（1.41） 泌尿器系障害 BUN上昇 1（0.18） 8（0.14） 9（0.14） 血尿 2（0.35） 2（0.03） 蛋白尿 1（0.18） 1（0.02） 2（0.03） 腎不全 1（0.02） 1（0.02）
5. 薬物動態
❶
吸収
12） 悪性腫瘍患者4例にドキシフルリジンとして800mgを単回経口投与したとき、速やかに吸収され、 未変化体の血清中濃度は1〜2時間後に最高値約1μg/mLに達し、以後速やかに低下した。また、 5-FU濃度も1〜2時間後に最高値に達したが、その濃度は未変化体の約1/10と低値であった。 単回投与後の 血清中濃度 5'-DFUR 5-FU （μg/mL） 0.5 1 2 3 4 5 6 3 2 1.0 0.5 0.1 0.05 0.01 時 間 血清中濃度 （時間）❷
組織内濃度
13） 悪性腫瘍患者16例にドキシフルリジンとして300mg又は600mgを単回経口投与し、摘出した腫 瘍組織内5-FU濃度を測定した。その結果、腫瘍組織内5-FU濃度は投与後2〜3時間に高値を示し、 4〜6時間後に低下したが、投与後12時間でも0.05μg/gの濃度が維持された。 腫瘍組織内 5-FU濃度（胃癌） ドキシフルリジン300mg ドキシフルリジン600mg 平均 （μg/g） 1.0 0.5 0.1 0.05 0.01 2 4 6 8 12（時間） 時 間 5-FU濃度❸
排泄
尿中排泄14〜15） 悪性腫瘍患者6例にドキシフルリジンとして800mgを単回経口投与したとき、投与後12時間ま での主な尿中排泄物は、未変化体、5-FU及びその代謝物、5-デオキシ-Ｄ-リビトールであった。 ※※ 承認された用法・用量は通常、1日量としてドキシフルリジン800〜1200mgを3〜4回に分けて経口投与する。 なお、年齢、症状により適宜増減する。6. 薬効薬理
❶
作用機序
16〜19） ドキシフルリジン（5'-DFUR）は腫瘍組織で高い活性を有すると考えら れる酵素、ピリミジンヌクレオシドホスホリラーゼ（PyNPase）により 5-FUに変換され、抗腫瘍効果を発揮する。 5-FUはFdUMPに代謝され、ウラシル由来のdUMPと拮抗し、チミジル 酸合成酵素によるDNA合成経路を阻害する。また、5-FUはFUTPに変換 され、ウラシルと同じくRNAにも取り込まれてF-RNAを生成し、RNAの 機能を障害すると考えられている。 消化管吸収 肝 臓 （概念図）参考
ピリミジンヌクレオシドホスホリラーゼ（PyNPase）とは 16、17、20、21） ピリミジン系ヌクレオシドを加リン酸分解する酵素の総称で、核酸合成系に関与している。癌細胞 では増殖が盛んなため、核酸の合成能が高まっており、PyNPaseの活性が高くなっていると考えられ ている。ピリミジンヌクレオシドホスホリラーゼにはチミジンホスホリラーゼとウリジンホスホリラー ゼがあり、マウスでは主としてウリジンホスホリラーゼが、ヒトでは主としてチミジンホスホリラー ゼが体内組織に多く分布している。ドキシフルリジンは構造式がウリジン、チミジンに類似している ため、両方の酵素によって5-FUに変換される。（概念図） 腫瘍組織
血 管
正常組織 骨 髄
dUMP Thymidylate synthetase TMP DNA DNA合成阻害 Ternary complex CH2THF FdUMP FdUDP FUTP FUDP FUMP FUrd Phosphatase Ribonucleotide reductase Thymidine kinase Thymidine phosphorylase Uridine phosphorylase Pyrimidine phospho-ribosyltransferase F-RNA RNA機能障害
5'-DFUR
Pyrimidine nucleoside phosphorylase5-FU
FdUrd O OH OH HN O O N F H3C O HN O N F H O OH OH HN O O N F HOH2C O OH OH HN O O N F OH2C P O OH OH HN O O N F OH2C P P O OH OH HN O O N F OH2C P P P O OH H HN O O N F HOH2C O OH H HN O O N F OH2C P P O OH H HN O O N F OH2C P ● 5-FUの同化系代謝（Anabolic pathway of 5-FU） 5-FUの作用にはDNA合成阻害とRNA機能障害の2つの機序が考えられている。5-FUから代謝され たFdUMPはチミジル酸合成酵素（Thymidylate synthetase）および活性型葉酸（CH2THF）との間で 三者結合（Ternary complex）を形成し、チミジル酸合成酵素を失活させる。その結果、チミジル酸 （TMP）の産生が低下し、DNA合成が阻害される。また、5-FUはFUTPに変換され、ウラシルと同じ くRNAにも取り込まれてF-RNAを生成し、RNAの機能を障害すると考えられている。dUMP Thymidylate synthetase TMP DNA DNA合成阻害 Ternary complex CH2THF FdUMP FdUDP FUTP FUDP FUMP
5-FUH2 FUPA FBAL
FUrd Phosphatase Ribonucleotide reductase Thymidine kinase Thymidine phosphorylase Uridine phosphorylase Pyrimidine phospho-ribosyltransferase
Uridine kinase Uridylate kinase RNA polymerase
F-RNA RNA機能障害
5'-DFUR
Pyrimidine nucleoside phosphorylase5-FU
FdUrd O OH OH HN O O N F H3C O HN O N F H O OH OH HN O O N F HOH2C O OH OH HN O O N F OH2C P O OH OH HN O O N F OH2C P P O OH OH HN O O N F OH2C P P P O HO F C H2N O HO H2N O N F H C O HN O N F H O OH H HN O O N F HOH2C O OH H HN O O N F OH2C P P O OH H HN O O N F OH2C PDPD
❷
薬効・薬理
（1） ピリミジンヌクレオシドホスホリラーゼの組織分布 1） 動物 24、25）（ラット、マウス、ハムスター） 各種担癌動物における主要臓器内のピリミジンヌクレオシドホスホリラーゼ（PyNPase）活性 をドキシフルリジン（5'-DFUR）を基質として測定した。その結果、サルコーマ180肉腫担癌 マウス、Walker256癌担癌ラット、結腸癌26担癌マウス、DMBA誘発舌癌ハムスターにおいて、 正常組織（消化管を除く）よりも腫瘍組織で高い酵素活性が認められた。 1.0 2.0 1.0 2.0 腫瘍 脳 心臓 胸腺 脾臓 腎臓 肝臓 肺 骨髄 胃 小腸 腫瘍 脳 心臓 胸腺 脾臓 腎臓 肝臓 肺 骨髄 胃 小腸PyNPase活性（nmolFU/mgタンパク/分） PyNPase活性（nmolFU/mgタンパク/分） ※検出限界（0.02nmol/mgタンパク/分）以下 Walker256癌担癌ラット サルコーマ180肉腫担癌マウス ※ 腫瘍 脳 心臓 胸腺 脾臓 腎臓 肝臓 肺 胃 舌癌 舌正常組織 口唇 頬粘膜 唾液腺 脳 心臓 肺 肝臓 脾臓 腎臓 胃 小腸 ※ ※ ※ ※ ※ ※ ※
2） 癌患者 手術時に摘出した、腫瘍組織ならびに隣接正常組織のピリミジンヌクレオシドホスホリラーゼ （PyNPase）活性を、ドキシフルリジン（5'-DFUR）を基質として測定した。いずれの癌腫に おいても、隣接正常組織に比べ、腫瘍組織で高い酵素活性が認められた。 ●胃癌、大腸癌、乳癌 26） ＃＃ ＃＃ ＃＃ 36.4±21.5 47.6±64.9 13.8±6.7 17.8±9.7 91.5±152.2 7.5±6.9 0 20 40 60 80 100 PyNPase活性120 140 160 180 200（μgFU/mgタンパク/時）220 240 胃 癌（20） 隣 接 正 常 組 織（17） 大 腸 癌（24） 隣 接 正 常 組 織（24） 乳 癌（17） 隣 接 正 常 組 織（17） 隣接正常組織との有意差検定 ＃＃：Ｐ＜0.01 mean±S.D.（1 標本 Wilcoxon 検定） 例数 ●子宮頸癌 27） （μgFU/mgタンパク/時） PyNPase活性 0 100 200 300 ＃＃ 正常子宮傍組織との有意差検定 ＃＃：Ｐ＜0.01 220.0±90.7 22.6±23.2 40.2±35.8 18.0±33.4 41.3±66.7 子 宮 頸 癌 正 常 子 宮 体 部 筋 層 正 常 子 宮 内 膜 正 常 子 宮 傍 組 織 正 常 卵 巣 （ 8 ） （ 6 ） （ 2 ） （17） （11） mean±S.D. t 検定 例数
（2） 腫瘍組織における5-FUへの効率的変換 1） 動物：組織内5-FU濃度 25）（マウス） ルイス肺癌担癌マウスにドキシフルリジン（5'-DFUR）100mg/kgを経口投与し、1時間及び 6時間後の腫瘍組織及び主要臓器内の5-FU濃度を測定した。その結果、ドキシフルリジンか ら変換された5-FUの濃度は正常組織より腫瘍組織で高い値を示した。 1時間後 6時間後 脳 心 臓 肺 肝 臓 脾 臓 腎 臓 胃 小 腸 筋 肉 皮 膚 腫 瘍 血 清 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10（μg/g) 5-FU濃度 ルイス肺癌担癌マウス
2） 癌患者：組織内5-FU濃度 ●胃癌、大腸癌、乳癌 26） 癌患者にフルツロン（ドキシフルリジンとして）1200mg/日（分3）を3〜7日間、連日経口 投与し、手術3時間前に400mgの最終投与を行い、腫瘍組織、隣接正常組織および血中の 5-FU濃度を測定した。腫瘍組織内5-FU濃度は、隣接正常組織および血中に比べ、高い値を 示した。 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 （ng/g or mL） 5-FU濃度 123.9±124.1 72.9±68.9 132.2±314.0 58.9±119.9 65.9±75.9 30.0±28.5 9.2±11.4 9.2±3.4 11.7±17.7 ＃＃ ＃＃ ＃＃ 隣接正常組織との有意差検定 ＃＃：Ｐ＜0.01 mean±S.D.（1 標本 Wilcoxon 検定） （20） （18） （21） （25） （25） （25） （18） （17） （16） 乳 癌 隣 接 正 常 組 織 血 液 胃 癌 隣 接 正 常 組 織 血 液 大 腸 癌 隣 接 正 常 組 織 血 液 例数 ●子宮頸癌 27） 子宮頸癌患者にフルツロン（ドキシフルリジンとして）1200mg/日（分3）を7日間、連続経口 投与し、手術2時間前に400mgの最終投与を行い、腫瘍組織、正常組織および血中の5-FU 濃度を測定した。腫瘍組織内5-FU濃度は、正常組織および血中に比べ、高い値を示した。 ＃＃ 例数0 50 100 150 （ng/g or mL） 5-FU濃度 85.4±46.8 60.3±36.4 66.2±33.8 28.2±6.9 45.7±17.5 12.3±15.2 （7） （5） （5） （7） （6） （6） 子 宮 頸 癌 正常子宮体部筋層 正常子宮内膜 正常子宮傍組織 正 常 卵 巣 血 液 正常子宮傍組織との有意差検定 ＃＃：Ｐ＜0.01 mean±S.D. t 検定 ※※ 承認された用法・用量は通常、1日量としてドキシフルリジン800〜1200mgを3〜4回に分けて経口投与する。 なお、年齢、症状により適宜増減する。
（3） 動物腫瘍に対する作用 1） 抗腫瘍効果 16）（マウス） 5〜6週 齢 の マ ウ ス を1群10匹 に 分 け 各 々62.5、125、250、500、1000、2000（mg/kg）の ドキシフルリジン（5'-DFUR）を経口投与。サルコーマ180肉腫に効果を示した。 サルコーマ180肉腫に対する効果 5 31 51 81 95 99 50 0 投与量 （mg/kg） 62.5 125 250 500 1000 2000 腫瘍増殖抑制率 ＃＃＃ ＃＃＃ ＃＃＃ ＃ 100（％） マウスにサルコーマ180肉腫細胞を2×106個皮下移植し、移植後1日、5日、9日目にドキシフルリジンを経口投与した。 移植後14日目に腫瘍重量を測定し、対照群と比較検定した。 ・腫瘍増殖抑制率（％）＝
（
1− ドキシフルリジン投与群の平均腫瘍重量）
×100 対照群の平均腫瘍重量 ・対照群との差：＃Ｐ＜0.05、＃＃＃Ｐ＜0.0012） ヒト悪性腫瘍移植動物に対する作用 各種ヒト悪性腫瘍移植動物に対する抗腫瘍効果：胃癌、結腸・直腸癌、乳癌 28）（マウス） 5〜8週齢の雌雄のヌードマウスを1群7匹に分け、皮下にヒト悪性腫瘍8株（胃癌4株、結腸・ 直腸癌1株、乳癌3株）を移植し、腫瘍の直径が5〜8mmに達した時点からドキシフルリジン （5'-DFUR）、テガフール、テガフール・ウラシル配合剤を連日経口投与し、腫瘍増殖抑制作 用を検討した。その結果、ドキシフルリジンは、以下のような腫瘍増殖抑制作用を示した。 増 殖 抑 制 率※ 100 50 薬 剤 株 癌 腫 胃 癌 結腸・ 直腸癌 乳 癌 H-23 H-30 H-106 H-81 H-26 H-31 H-62 H-71 ドキシフルリジンテ ガ フ ー ル ドキシフルリジン テ ガ フ ー ル ドキシフルリジン テ ガ フ ー ル ドキシフルリジン テ ガ フ ー ル ドキシフルリジン テ ガ フ ー ル ドキシフルリジン ドキシフルリジン ドキシフルリジン テガフール・ ウラシル配合剤 テガフール・ ウラシル配合剤 テガフール・ ウラシル配合剤 テガフール・ ウラシル配合剤 （％） 68 52 25＃＃ 28 44＃ 67 93 95 91 38＃＃ 99 95＃ 68 41 15 50＃ 0＃＃＃ ・投与量（1日量）は各薬剤の最大耐容量を用いた。 ドキシフルリジン：123mg/kg テガフール：100mg/kg テガフール・ウラシル配合剤：テガフール量として17.5mg/kg ・投与期間 25〜30日 ・※増殖抑制率（％）＝
（
1− 薬剤投与群の平均腫瘍重量）
×100 対照群の平均腫瘍重量 ・最大の効果を示す薬剤との有意差検定 ＃Ｐ＜0.05、＃＃Ｐ＜0.01、＃＃＃Ｐ＜0.001 t検定3） 各種ヒト悪性腫瘍移植動物に対する抗腫瘍作用：膀胱癌、子宮頸癌 29）（マウス） 1群5〜7匹のヌードマウスの皮下にヒト悪性腫瘍8株（膀胱癌4株、子宮頸癌4株）を皮下または 筋肉内に移植し、腫瘍体積が100〜300mm3に達した時点からドキシフルリジン（5'-DFUR）、 テガフール・ウラシル配合剤、5-FUを連日経口投与し、腫瘍増殖抑制作用を検討した。その 結果、ドキシフルリジンは、以下のような腫瘍増殖抑制作用を示した。 100 50 71＃ （％） 増 殖 抑 制 率※ 46＃ 44＃ 42 27 30＃ 52＃ 40＃ 42 30 64＃ 87＃ 30 46＃ 80＃ 30 4 55 0 65＃ 0 投与量 （mg/kg） 薬 剤 株 癌 腫 膀 胱 癌 子宮頸癌 Yumoto ME-180 C-33A SIHA Scaber RT-4 5637 T-24 185 15 13 185 15 13 123 15 26 123 15 26 246 30 13 246 15 185 15 246 15 ドキシフルリジン テガフール・ ウラシル配合剤 5-FU ドキシフルリジン テガフール・ ウラシル配合剤 5-FU ドキシフルリジン テガフール・ ウラシル配合剤 ドキシフルリジン テガフール・ ウラシル配合剤 5-FU ドキシフルリジン テガフール・ ウラシル配合剤 5-FU ドキシフルリジン テガフール・ ウラシル配合剤 5-FU ドキシフルリジン テガフール・ ウラシル配合剤 ドキシフルリジン テガフール・ ウラシル配合剤 ・投与量（1日量）は最大耐容量を用いた。テガフール・ウラシル配合剤はテガフール量として表記した。 ・投与期間 18〜31日 ・※増殖抑制率（％）＝
（
1− 薬剤投与群の平均腫瘍体積）
×100 対照群の平均腫瘍体積 ・薬剤との有意差検定 ＃Ｐ＜0.05 Wilcoxon検定7. 安全性薬理試験及び毒性試験
❶
安全性薬理試験
30）（マウス、ラット、モルモット、ネコ、イヌ）
マウス、ラット、モルモット、ネコ及びイヌを用いて中枢及び末梢神経系、呼吸循環器系、平滑 筋及び骨格筋系、腎機能などに及ぼす影響を検討した。その結果、イヌ（30mg/kg 経口投与）で 他のフッ化ピリミジン系薬剤と同様の中枢作用（一般行動の異常等）が認められたが、その他、特 記すべき影響は認められなかった。❷
毒性試験
（1）急性毒性 31）（マウス、ラット）（LD50、㎎/㎏） 動物 性 経 口 静脈内 皮 下 マウス （ICR系） ♂ ＞5000 ＞1000 ＞2000 ♀ ＞5000 ＞1000 ＞2000 ラット （SD系） ♂ 3471 ＞1000 ＞2000 ♀ 3390 ＞1000 ＞2000 （2）亜急性毒性 32）（ラット） ラット（SD系）に15、35、85、200㎎/㎏/日を13週間連続経口投与したとき、死亡例はなく、85㎎/ ㎏以上で胸腺重量減少が、200㎎/㎏で体重増加抑制、赤芽球の出現、Al-P・グルコースの低下、尿 蛋白強陽性、胸腺・精巣の縮小が認められた。 （3）慢性毒性 33）（ラット） ラット（SD系）に15、35、85、200㎎/㎏/日を26週間連続経口投与したとき、死亡例はなく、35㎎/ ㎏以上に赤血球数の減少、Al-Pの低下が、85㎎/㎏以上に被毛の薄化と脱毛、尿蛋白強陽性が、200 ㎎/㎏では体重増加抑制、足裏の角質化・出血・腫脹、ヘモグロビン量・PCV値・骨髄有核細胞数 の低下、胸腺の縮小、肝臓の辺縁部腫脹が認められた。 （4）生殖試験（ラット、ウサギ） 1） 妊娠前・妊娠初期投与試験 34） ラット（SD系）に25、50、100㎎/㎏/日を連続経口投与したとき、50㎎/㎏以上で胎児に吸収胚 数の増加、骨格変異、化骨遅延等が認められた。 2） 器官形成期投与試験 35, 36） ラット（SD系）に25、50、100、200㎎/㎏/日を連続経口投与したとき、母体に重篤な異常所見 は認められなかったが、胎児に50㎎/㎏以上で外形異常、化骨遅延、骨格変異、骨格異常等が、 100㎎/㎏以上で生存率の低下が認められた。 ウサギ（日本白色在来種）に2.5、５、10㎎/㎏/日を連続経口投与したとき、母体に５㎎/㎏以上 で体重増加抑制、10㎎/㎏で死亡例がみられたが、胎児には本薬によると考えられる異常所見 は認められなかった。 3） 周産期・授乳期投与試験 37） ラット（SD系）に25、50、100㎎/㎏/日を連続経口投与したとき、母体、新生児ともに本薬による と考えられる異常所見は認められなかった。8. 製剤学的事項
9. 取扱い上の注意
10. 包 装
11. 関連情報
製剤の各種条件下における安定性
本剤は、最終製品（PTP＋紙箱）の状態で保管すれば、室温で3年間は規格の範囲内であった。 フルツロンカプセル100 及びフルツロンカプセル200の安定性 保存条件 保存形態 保存期間 成 績 長 期 室温 最終製品 36ヵ月 変化なし 加 温 40℃ 最終製品 6ヵ月 変化なし 50℃ 最終製品 3ヵ月 変化なし 加 湿 25℃、RH75℃ 褐色ガラス瓶 開放 3ヵ月 変化なし 30℃、RH90℃ 最終製品 3ヵ月 変化なし 曝 光 室温、室内散乱光 PTP 3ヵ月 変化なし 室温、太陽光線 PTP 3ヵ月 変化なし 試験項目：性状、崩壊試験、定量試験 等 社内資料 規制区分： 劇薬、処方箋医薬品 注） 注）注意ー医師等の処方箋により使用すること 貯 法： 気密容器、室温保存 使用期限： 包装に表示の使用期限内に使用すること 誤飲を避けるため、子供の手の届かないところで保管するよう指導してください。 フルツロンカプセル100 ： 100カプセル（PTP10カプセル×10） フルツロンカプセル200 ： 100カプセル（PTP10カプセル×10） 500カプセル（PTP10カプセル×50）12. 主要文献
1） 承認時評価資料：大森弘之ほか：5'-DFURの膀胱癌・前立腺癌に対する臨床第Ⅱ相試験. 癌と 化学療法 18:2307,1991. 2） 承認時評価資料：冨永健ほか：消化器癌および乳癌に対する5'-DFURのphase Ⅱ stndy. 癌と化学療法 12：2172,1985. 3） 承認時評価資料：仁井谷久暢ほか：5'-deoxy-5-fluorouridine（5'-DFUR）の各種悪性腫瘍に 対する第2相多施設共同研究.癌と化学療法 12:2044,1985. 4） 承認時評価資料：漆崎一郎ほか：共同研究による5'-DFURの消化器癌に対するPhase Ⅱ Study. 癌と化学療法 12:2358,1985. 5） 承認時評価資料：村上 稔ほか：共同研究による悪性腫瘍に対する5'-DFURの臨床的検討 （Phase Ⅱ Study）. 日本癌治療学会誌 21:1026,1986. 6） 承認時評価資料：田口鐵男ほか：共同研究による5'-DFUR（5'-deoxy-5-fluorouridine）の各種 悪性腫瘍に対する臨床第2相試験. 癌と化学療法 12:2179,1985. 7） 承認時評価資料：星野 章ほか：フッ化ピリミジン系新抗癌剤5'-deoxy-5-fluorouridine（5'-DFUR）の使用経験. 癌と化学療法 13:1079,1986. 8） 承認時評価資料：奥村 堯：各種悪性腫瘍に対する5'-DFURの臨床経験. 癌と化学療法 12:2365,1985. 9） 承認時評価資料：入江一彦ほか：進行癌患者に対する5'-deoxy-5-fluorouridine（5'-DFUR）の 治療経験について. 癌と化学療法 12:2371,1985. 10） 承認時評価資料：野田起一郎ほか：子宮頸癌, 卵巣癌に対する5'-DFURのPhase Ⅱ Study. 癌と化学療法 18:2557,1991. 11） 承認時評価資料：窪田吉信ほか：膀胱癌に対する5'-DFUR（フルツロン）カプセルのPhase Ⅱ Study. 癌と化学療法 18:2301,1991. 12） 原 泰寛ほか：高速液体クロマトグラフィーによる5'-Deoxy-5-fluorouridine（5'-DFUR）の 測定法とヒトにおける静注時ならびに経口投与時の5'-DFUR, 5-fluorouracilの血中動態に ついて. 癌と化学療法 11:2261,1984. 13） 須賀昭二ほか：各種5-FU関連物質の臨床薬理動態と人胃癌に対する抗癌効果との相関. IRYO 39:505, 1985. 14） 小田切脩ほか：新規制癌剤5'-Deoxy-5-fluorouridine経口投薬後の尿中排泄. 薬理と治療 15:3257,1987. 15） 小田切脩ほか：5'-Deoxy-5-fluorouridineを経口投薬した癌患者における尿中フッ素含有代謝 物の定性定量. 応用薬理 33:91,1987.16） Ishitsuka, H.,et al. :Role of Uridine Phosphorylase for Antitumor Activity of 5'-Deoxy-5-fluorouridine. Gann 71:112,1980.
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