質 射 す向精神薬 影 響 投 系 及 慢性ネ け 行性網様体賦活系 よ 汎性視床皮

金沢大学十全医 学会雑 誌 第9 3巻 第2号 2 4 7 ⁻2

7 4

く

1

98

4

1

慢 性 ネ^{コ にお}ける 上行 性 網 様 体 賦 活系 およ^び汎性 視 床 皮質投射系 ^に及 ぼす 向精 神 薬 ^の影響

金 沢 大学医 学 部 神経精 神 医学 教 室 く主任

^こ

山

^口

成良教 授1

伊 藤 達 彦

川開口

^{5 9}

年

²

月

⁶

日受付1

2

4

7

体重 2 ^．5−

⁴

^{．O k}

^{g の}

^，脳 内

^に

慢 性

^に

電 極を植え 込 ん だ成 熟ネ^コ

1

2 匹 を 用

^い

，向精 神 薬

の

上行性 網様 体 賦活 系く^{a s c e n}d in

g

r e

t

ic ula r a c

t

iv a

t

in

g

s

y

s

t

e m， A R A Sl

^お

よ び汎性 視 床 皮 質投 射 系 くd ifEu s e

t

hala m o

−^{C O r}

^{t i}

^{c al}

^p

^{r oje c}

^t

^{io n s}

^y

^s

^t

^{e mJ へ及 ぼ す 影響}

^{に つ い}

^{て検 討し た． A R A S}

^の

機 能

^の

指 標と し て， 中脳 網様 体 く^mid br ain r e

t

ic ula rfo r m a

t

io n， M R Fl

^の

高頻 度 刺 激

^で

皮 質脳 波上

^に

誘 発さ れ る低 電位 速 波活 動，

い

わ ゆ る 脳波 覚醒 反応 ほ E G a r o u s alr e a c

t

io n， E E G A Rl を用

^い

た． ま た， 汎性 視床 皮 質 投射 系

^{に つ い}

て は，

視 床 非 特殊 核

^の

外 側 中心核くN ^． c e n

t

r alis la

t

e r alisl の低 頻 度 刺 激

^に

よ り皮 質

^に

誘 発さ れ る漸 増 反 応 くr e c r ui

t

in

g

r e s

p

o n s el を 8 0 発平均 加算し て得ら れ る長 潜 時 陰相 波の変化を指 標と し た． さ ら

に

，

こ

の両 系

^の

機 能と関連す る と考え ら れ る E E G A R 後

^に

紡 錘 波 群発が再 出現 す る ま

^{で に}

要す る時間 くr e a

p p

e a r a n c e

t

im e of s

p

indle⁻bu r s

t

af

t

_{e r} E E G A Rl

の

変 化

に つ い

て も検 討し た^． た だ し， 刺激は そ

の

条件を ^一 定

^に

す る た め

に

紡錘 波^． 徐 波睡 眠期

^の

特

^に

紡錘 波が規則 的

^に

出現す る時 期

^に

行っ た， そ し て， 各 向精神 薬

^お

^{よ び} 対照 と し

^{て の}

生 理食塩 水

に

つ

い

て

の

投与 前，投与 後0⁻2 時間と 2−

⁴

時 間の 3 群

^に

わ け て 比較 検 討を加え た^． そ

の

結 果， イ

ミ

プ

ラ ミ ン

く

¹

m

g

lk

_g

l は， E E G A R を顕著

に

抑制し， そ

の

後

^の

紡 錘波 群 発再 出 現

^に

要す る時 間は投 与 後0−² 時 間

^で

短 縮傾 向

^に

あ り， 逆

^に

， 2−

⁴

時 間

^で

は有意

^に

延長せ し め た． ク^{ロ ー}

^ル

プ^{ロ マ} ジ

ン

く1

m

g

ノk

_g

l も， E E G A R を 明 ら

か に

抑え， 皮質 脳 波

に

徐 波 成分を増 大せ し め た が，

一九 ^ハ ロ

ペ

リ ド^ー

^ル

く1

m

g

J

，k

g

l で は， E E G A R は む し ろ促通 さ れ る傾 向

に

あ り， 皮 質脳 波で も徐 波 成 分が余り目立 な

い

と

い

う 正 反対

の

結果

で

あっ た． し か し， E E G A R 後

^の

紡錘 波 群 発 再 出現

^に

要す る時 間は， 両 薬 物くク^{ロ ー}

^ル

プ^{ロ マ} ジ

ン

， ハ ロ ペリ ド^ー

ル

う

の

投 与

^に

よ り全 経 過

に

わ た り有意

に

延 長^{さ れ た． そ}

^の

延長 効果は，

ハ ロ

ペ

リ ド^ー

^ル

が

最も強 力

^で

あ^った． ジ ア ゼ

パ ム

く0．5 m

g

ノk

_g

l は， 丘E G A R を抑 制す る傾 向

^に

あ り， そ

の

後

^の

紡 錘 波群 発再 出現

^に

要す る時 間を投 与後

4

時 間

^に

わ た り 短縮す る傾 向

^に

あ^った． 漸増反応

の

特

に

振 幅

に つ い

て は， ジ ア ゼ

パ ム の

投 与

^に

よ り 全経過を通じ

て

有 意

に

減 少し た．他

の

薬物

^で

は，投 与 後0⁻2 時 間は有 意

^に

減 少した が，

2−

⁴

^{時 間}

^で

^は減 少傾 向を 示 す

^の

み で あ^っ た^． 以 上

の

結 果は， 意識， 睡眠^．覚酉臥 注 急 全般 的警 戒状 態な ど と関 連す る網 様体一視 床一皮質 系^へ及 ぼ す各 向精 神 薬

^の

影 響な ら び

^に

そ れ ら

の

薬物 間

の

差 異を示 す も

の

と考 え ら れ る．

K

e

y ^w

^{o r}

d

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P

s

y

^c

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r o

p^l

^{C S}

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n

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g

^S

y

^S

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_， E E G

a

r

o

u

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l r

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ti

o n

， D iffu

s e

th

a

l

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⁻

C O r

ti

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l _p

r o

j

^{e c}

^ti

^{o n s}

y

^s

t

e m

_，

R

e a

p p

^{e a r a}

ⁿ

^{c e}

ti

m e o

f

s

pi

n

dl

e

⁻b

u

r

s

t^．

M o r u z zi ら^りは， 非 勧 化し た ネ^コ

^の

脳 幹 網 様体を直 振幅 速 波が出現 す る

こ

と 把E G a r o u s alr e a c

ti

_{o n}， 以

接電 気 的

^に

高 頻 度

^で

刺 激す る

こ

と

に

よ り， 脳 波上 陸 眠 下E E G A R と

貯

削 を見 出し， 覚醒状 態^を鯉 持す る 上行 中

^に

出現す る高振幅徐 波が廃 絶さ れ そ れ

に

代わっ

て

低 性 網 様 体 賦 活 系 く^{a s c e nd in}

g

r e

t

ic ula r a c

t

iv a

t

in

g

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A

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ti

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ti

n

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l

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⁻C

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l P

r o

j

^{e c}

^ti

^{o n}

^Sy

^s

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e m

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n c

h

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It

o

， D

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p

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_{e u r o}

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y

^c

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t

r

yく^{D ir}

^{e c}

^t

^{o r}

^．P

^{r o}

^{f． N ． Y}

^{a m a}

g

^{u c}

hil，S

c

h

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l

o

f M

e

di

c

in

e

_，K

a n a z a w a

U

n

i

v e r s

i_{t y，} K

a n a

z

a w a

，9 20，J

^a

p

^{a n}

^．

2

4

8 伊

S

y

S

t

e m ， 以下A R A S と略1

^の

存 在を 示 し た．

一 九

H e s s^{2 1}は ネ^コ視床の中 間質 くm a s s ain

t

e r m ed iaJ

^の

低 電圧低 頻度 刺 激

に

て睡 眠 状態が惹 起さ れ る

こ

と を 既

に

報 告し

て い

た^． そ の後， M o ris o n ら³りま， 視 床 内側 部を

刺 激す る

こ

と

に

よ り自発性 紡 錘 波と類 似^{す る}漸増反応 くr e c r ui

t

in

g

r e s

p

o n s el が皮 質

^に

誘 発さ れ る

こ

と を見 出し， そ

の

反応が誘 発さ れ る部 位を既 知

^の

特 殊 投 射 系 くs

p

e ciBc

p

r oj^{e c}

^t

io n s

y

s

t

e ml

に

対し非特 殊 投 射 系 くn o n−S

p

e C摘c

p

r oje c

t

io n s

y

^s

t

_{e m}Iと称し た^．

^つ

^い

で

，

H u n

t

e r ら^4Jが無 麻 酔ネ^コ の視 床

^の

髄 坂 内核と中 間 質 付 近

の

刺激を行

^い

自 発活 動の停止， 睡眠反応， て ん か ん様発 作な ど を観 察し た． そ し て， そ れ ら

の

部位を含 め た汎性 祝 床皮 質 投 射系 edi ffu s e

t

hala m o⁻C O r

t

ic al

p

r oj^{e c}

^t

io n s

y

s

t

e ml と

い

う概 念が想 定さ れ た^5I．

こ の

よ う

に

，網 様体^一視 床L皮 質 系く^{r e}

^t

^{ic ul}o−

t

hala m o⁻C O r

t

i^．

cal s

y

s

t

e ml は意 識， 睡 眠^．覚醒， 注意， 全 般 的警 戒 状 態な ど

に

重要な役割を果た し て

^い

る と考え ら れ

て い

る^6I． し

か

し，

こ の

A R A S

お

よ び 汎性 視 床 皮 質投 射 系 の両系

^{に つ い}

^て， 同 時

^に

比較 的 生理的な状況下

^で

ある 無 麻酔 ^■無 拘束 状 態で薬物を投 与し， 観 察し た報 告は 少な

い

．

そ

^こ

で本 報 告

^で

は， 無麻 酔^． 無拘 束ネ^コ を 用

い

て中 脳網 様 体 くmid br ain r e

t

ic ula rfo r m a

t

io n， 以 下M R F と

旺

削 お よ び視 床 非 特 殊 核

に

属す る 正中外 側 核 くN ．

C e n

t

r alisla

t

e r alis， 以下C L と略I

^に

慢 性 的

に

電 極を 植え 込 み， M R F を任 意

の

時 期

^に

刺 激す る

^こ

と

に

よ り 得ら れ る E E G A R， そ

の

後

^に

紡錘波群 発が再 出現 す る ま

で に

要す る時間お よ び C L 刺 激

^に

よ る漸 増反応

に

つ

い

て観 察し， 現 在， 臨 床上汎用 さ れ て

^い

る向精 神薬

の

網 様体^一視床^一皮 質 系

^に

及 ぼ す影 響

^{に つ}

^い

て

検 討し た．

対 象

^お

よ び方法

実験

に

は 比較 的よ く馴れ た体重 2 J

ト4

^．O k

g の

成 熟 ネコ1 2 匹 を 用

^い

た．ポ リ グ ラ

ム

用電 極 植え 込

^み

手 術

^お

よ び実 験手 技

^の

概 要

^{に つ い}

て は， Ya ma

g

u chi ら^7I， 竹 島^8I， 武 内

叫の

論文

に

記 載さ れ た方法

^に

従って行った．

電 極 植え込 み手術は， ネ

^ン

ブ タ ^ー

^ル

くNe mbu

t

aり3 0−3 5

m

g

ノk

g

の腹 腔 内 注射

^に

^{よ る}麻 酔下で行った^．頭 蓋冠 を 露 出し た後， 記 録用皮 質 電極と し て 2 m m 径

の ス テ ン

レ

ス

鋼の ね じ を 用

^い

， 頭 蓋 骨を 通 し

て

直接 硬 膜上

に

接 す る よ う

に

植え 込 ん だ． 植え 込 み部 位は， 両側

の

運動 鋭 くa n

t

e rio r si

_g

m oid

g y

r u sl お よ び体 性 感 覚 領 く

p

o s

t

e rio r si

_g

m oid

_{g y}

r u sl，

つ い で

不 閃電 極^{と し て} は前頭 洞 内^へ正中線上 か ら， さ ら

に

接地用電 極と し て は後頭 結 節

^の

直 前 付近

に

植え込 ん だ．

脳 内の深 部電 極

^に

は，

ス

テ

^ン

^レ

^ス

鋼

^{ル ン バ}

^ー

^ル

針く直 径0^．8 m m ， 内 径0．5 m ml

^に

直 径0．2 m m

の

エナ

メ ル

藤

線を挿入 し， エポ キ

シ

ラ イ ト くE

p

o x

y

li

t

el _を焼き付け

て

絶 縁 処理 を し た同心針電 極_を使用 し た． そ

の

際， そ

の

電 極

の

外 針

^お

よ び内 針

^の

先 端 間 距 離は約

1

m m

で

あ り， それぞ れ

の

先端よ り約0^．5 m m

の

絶 縁 部 分

の

塗 料を剥離し た．

こ の

よ う

に

作製さ れ た同心針 電極を深 部 脳 波 導 出用

お

よ び刺 激用 と し て 用

^い

た^． 深部電極

の

植え込

み

部 位は， 刺 激な ら び

に

導 出 部位と し

て

脳幹網 様 体

^に

属す る 左側 中脳 網様 体 くL． M R FJ と視 床非特 殊 核

^の

右 側正中 外側 核 く^R．Cい

^に

植え 込 ん だ． ま た．

導 出

の み

の部位と し

て

右側背 側 海馬 く^r

i g

h

t

d。rS al hi

_{p p}

o c a m

p

u s， 以 下 R^．D H I P P と吼

に

植え 込 ん だ．

こ

れ ら

の

深 部 電 極

の

挿入

に

はJa s

p

e r ら^岬

お

よ び Snide r ら¹切 ア ト ラ

ス に

よ り計測を行い_， 東 大脳_研式 固 定装 置を 用

^い

て行^った． そ

の

際， 挿入部位

^の

正確さ を期す る た め

^に

， R．C L

で

は電気 刺 激

^に

よ り皮 質

^に

広 汎

^に

漸 増反応が誘 発さ れ る

こ

と を確 認し た． ま た， R^． D H I P P

で

は電 極 刺 激 時

に

損 傷 発 射 面j^{u r}

y

dis^． Cba r

g

eI が出現 す る

^こ

と を指 標と し た，

眼球 運 動 記録用

お

よ び筋 電 図記 録用電 極と し て は，

7 芯

の

細

^い

ビ^{ニ ー}

ル

被 覆 線

の

先 端を露 出し， そ

こ

を

ル

^ー プ状

^に

形づ くった電 極を 用

^い

， そ れ ぞ れ 両側後 頚 部お よ び 両側 外眠角部

の

筋 肉 内

^に

留 置し た．

以 上

の

全 て

の

電極を 7 芯

の

ビ^{ニ ー}

ル

被 覆線

^に

よ り ウ イ

^ン

チ^ェ

ス

タ^ー くW in che s

t

e rl プ ラ グ

に

^ハ

ン

ダ付け し，

プ

ラ

グ を歯 科用

^{セ メ ン}

トで頭 蓋

^に

固定し た． 以後， 実験

の

際

^に

は

こ の

プ ラ グ

に

脳 波 計と連 結さ れ

て い

る

ソ ケ

ッ

ト を族入 し た． ま た， 呼吸曲 線は飽和硫酸亜鉛 溶液を

み

た し た

ゴ ム

管を腹部

^に

巻き， そ

の

電 気抵 抗

^の

変化

に

よ り描 記し た^． な お， 心電 図は皿電極を動 物

^の

^左側前 肢上部

^に

固定し た も

の

よ り記 録し た．

無拘 束 状 態

で の

慢 性 実験は， 手 術

の

影響な ど

の

全身 状 態を考 慮し， 術 後2週 間以 上

の

経過

の

後

に

行った．

実験は， ほ ぼ遮 音さ れ， 薄暗く， 冷暖 房

の

調節

^の

効く 部屋

^で

な さ れ た． ま た， 動 物は

シ

^ー

ル

ド

^ル

^ー

ム

内

^の

観 察箱 内

^に

^{入 れ ら れ}， そ

の

前 面

に

は ^一方 向性

^の

ガ ラ

ス が

実験 中

の

動物

^の

行 動を観 察す る た め

に

設置^{さ れ た． な} お， 実験 中動 物は記録

お

よ び刺激

の

た め

の 1

本

に

た ば ね ら れ た リ ^ー ド線が 頭部

に

接 続さ れ ている が， 観 察箱 内を自 由

^に

移 動し う る状況

^{に お か}

れ た． ま た， 同^一 ネ

コ を繰り 返 し使用 す る際

^に

は， 少く と も 1 週間以 上

の

間 隔を お く よ う

に

し た．

実際

^の

開 始

^に

際し て は， ネ^コが観 察 箱 内^へ入 れ ら れ る

の

が初め

て

な ど

^の

た め 3−

⁴

時 間

^の

観察

^{に て}

も寝つ

か

な

^い

場 合

に

は， そ

の

時点で実験を中止 し た． ま た，

動物

^の

睡 眠^．覚醒 サ イ ク

^ル

^1釘を考慮し，常

^に

正午 前後

^に

実験を開 始す る よ う

^に

し， 同 時

に

充分 量

の

食 事を摂^っ

て い

る

こ

と を確 認し た．