Ⅰ はじめに サルコペニアは Rosenberg IH により提唱され た比較的新しい造語である1）．Rosenberg はヒト の最大臓器である骨格筋が老化により減少し，そ れがもとで転倒しやすくなることに注目した．こ のことは別に目新しい発見ではない．以前より高 齢者は徐々に痩せてきて，足が細くなり，ヨボヨ ボし，ヨタヨタして転びやすいのは，当たり前の 現象であり，みな知っていた．65 歳以上の高齢 者が高々数％の時代，高齢者はマイノリティーで あり，医療上，社会的にも大きな問題ではなかっ た．しかし，現在日本では 65 歳以上の人口は全 国民の 1/4 を超し，75 歳以上（後期高齢者）の 総人口に対する割合も平成 26 年度では 18.7％ に も及んでいる．さらに，2025 年問題と言われる ように，団塊の世代が後期高齢者（75 歳以上） に到達するときには高齢化率 30％を超すと想定 されている．驚くべきことに今後日本では 75 歳 以上の人口しか増えないこともわかっている．こ のように人口の高齢化に伴い，明らかに医療が関 わる対象者も高齢化してきているのは当然のこと である．超高齢社会では，医療のターゲットにな る年齢層も上昇し，健康問題も生活習慣病予防だ けではなく，寝たきり予防，健康寿命延長，自立 した生活の維持，介護予防などの重要度が増して 来ている．このような背景を抱える超高齢社会を 迎えている，または迎えつつある先進国では，高 齢者はもはやマイノリティーではなくなり，この 筋肉減少という加齢現象が無視できなくなってき た．これが原因で転倒骨折を起こし，またはフレ イル状態を経由して要介護状態，寝たきり状態に なる高齢者が増加し，それによる医療費も介護費 用も急増しているからである．Rosenberg のサル
「外科領域におけるサルコペニア」
サルコペニアと栄養管理
葛谷 雅文
サルコペニアには本来，加齢に伴う四肢骨格筋量の減少が存在し，筋力・身体機能の 低下が惹起されている状態をさす（原発性）．しかし，骨格筋減少を伴う病態は広範に存 在し，いずれも対象者の身体機能低下に直結しており，サルコペニアは原発性以外に二 次性サルコペニアとして多くの臨床領域で使用されるタームとなった．それに伴い，サ ルコペニアの臨床的重要度はさらに高まり，サルコペニアの研究に参入する研究者も増 加しており，大変な盛り上がりをみせている．しかし，なおそのメカニズムは十分解明 されたとは言えず，早急なその解明ならびに，介入方法の確立が期待されるところであ る．本総説は，そのメカニズム，介入法の一つとして，栄養を取り上げた．本総説が少 しでもサルコペニアの臨床，研究の一助になれば幸いである． サルコペニア，骨格筋，栄養，たんぱく質，アミノ酸特 集
名古屋大学大学院医学系研究科（地域在宅医療学・老年科 学） 〒466-8550 愛知県名古屋市昭和区鶴舞町 65葛谷：サルコペニアと栄養管理 2 -コペニアという言葉の提案はまさに，それを見越 したものであり，先見の明があった．しかし， Rosenbergはこの言葉を 1989 年に提案したが， 実際にこのサルコペニアが世界的に注目され始め たのは，この 10 年ほど前ではないか． サルコペニアとは サルコペニアは「加齢に伴う筋力の低下，また は老化に伴う筋肉量の減少」を指し，上記のよう に Rosenberg IH により提唱された比較的新しい 造語である1）．一般的に 70 歳までに 20 歳台に比 較すると骨格筋面積は 25-30％，筋力は 30-40％ 減少し，50 歳以降毎年 1-2％程度筋肉量は減少す ると一般に言われている2）．上記のようにサルコ ペニアの存在は，高齢者では「ふらつき」，「転 倒」，さらには「フレイル」に密接に関連し，そ の先には要介護状態が待ち受けている2）．従って サルコペニアの原因を究明し，それに沿った介入 法を開発，導入することは介護予防の観点からも 超高齢社会に突入したわが国においては，医療・ 介護政策上の観点からも極めて重要であること は，上で述べた通りである．
サ ル コ ペ ニ ア は 現 在 The European Working Group on Sarcopenia in Older People（EWGSOP） の提唱した表 1 のような診断が使用されること が多い3）．測定は二重エネルギー X 線吸収測定法 や体組成計を用いて基本的には総四肢骨格筋量を 身長（m）の二乗で除した四肢骨格筋指数で評価 し，若年成人の平均値から 2SD（標準偏差）を 引いた値をカットオフ値として，それ未満を筋量 低下と判断する．さらには筋力，身体機能（歩行 速度）のどちらかを満たしていればサルコペニア と診断することが多いが，実際，複数の団体が診 断法を提案している．しかし，Rosenberg が提案 したのはあくまでも骨格筋量の減少であり，筋力 とか歩行速度などがオリジナルに組み込まれてい たわけではない．しかし，近年筋肉量自体よりも 筋肉の質を表していると思われる，筋力ならびに 身体機能（歩行速度など）のほうが，種々のイベ ント発生などに強く関与していることが指摘さ れ，上記のように診断に組み込まれるようになっ てきた背景がある．筋肉量の評価は四肢骨格筋量 定量が原則ではあるが，外科領域では腹部 CT （3 椎体レベルの筋肉）を使用した筋肉量の定量 も研究によく使用されている． Ⅱ サルコペニアのメカニズム，特に栄養との関連 サルコペニアには EWGSOP が提唱した表 2 の ような原発性と二次性に分けることができる3）． それぞれのサルコペニアにはそれぞれの発症メカ ニズムが存在するが，栄養に関してはそれぞれの メカニズムの根底にあり，共通に重要である． 1．サルコペニアの要因 原発性サルコペニアの要因候補は多彩であり， 多因子が複雑に関与していることが想定されてい る（表 3）．加齢とともに骨格筋は筋線維数の減 少だけではなく，一つ一つの筋線維自体も萎縮す る．主に減少する筋線維はタイプ II 筋線維で， 速筋と言われるものである．しかし，最近ではタ イプ II だけではなく，80 歳を超えるとタイプ I 筋線維も同様に減少してくるとする報告も多い． 興味あることに四肢骨格筋の加齢に伴う減少は上 肢よりも下肢でより著しいと報告されている4）． 筋肉自体の減少に伴い，脂肪や細胞間質が増加 する．実際 CT や MRI 検査では筋肉組織の減少 に伴い，脂肪や細胞外線維などが筋肉間に浸潤し ているのが観察される．さらに近年筋肉萎縮と筋 肉内脂肪との関連も注目されている．筋肉間なら びに筋肉内の脂肪の沈着は炎症の引き金になる可 能性もあり，さらに骨格筋萎縮を加速する可能性 表 1 サルコペニアの診断 1．筋肉量の低下 2．筋力低下 3．運動機能の低下 項目 1 に加え項目 2 あるいは 3 を併せ持つ場合サルコペニ アとする 文献3）より
もある．筋線維を支配している運動神経細胞（運 動ニューロン）は脊髄にあって，ここから出た神 経線維は幾重にも分枝して筋線維に到達する．運 動ニューロンとそれが支配している筋線維をまと めて運動単位というが，加齢とともに，この運動 単位が減少することが知られている5）．また骨格 筋再生に重要で骨格筋細胞周囲に存在する筋芽細 胞に分化する衛星細胞自体の数も減少すると報告 され，さらには加齢により筋衛星細胞の筋芽細胞 への分化が抑制されているとの報告が多い6）． 筋線維の萎縮または肥大はそのたんぱく質量に 依存している．実際筋肉の dry weight の 88％が たんぱく質で構成されている．すなわち，筋肉た んぱく質の合成が増加し，分解が抑制されれば理 論上筋肉は肥大し，逆に分解が亢進し，合成が抑 制されれば筋肉は萎縮する．それ以外に表 3 に 挙げたように複数の因子が関わっている可能性が 高い． 2．たんぱく質とサルコペニア 筋肉たんぱくはさまざまな状況下で分解するた め，筋肉量を維持するためには筋細胞内でのたん ぱく合成が必須である．筋肉たんぱくの合成には その原料となるアミノ酸が必須であり，さらにそ の上流にあるたんぱく質の摂取が必須である．ま た必須アミノ酸，特にロイシンは直接筋肉細胞に 働き，筋たんぱく合成シグナルを促進させる作用 があることも知られる．加齢とともに摂取したた んぱく質が効率的に吸収されないのではないか， との報告も以前は認められたが，現在では少なく とも多くの健康な高齢者では若年者と同様に摂取 されたたんぱく質は消化管で分解，吸収され加齢 の影響は疾病を合併していない限りあまりないこ とが報告されている．また，加齢と伴に筋肉での たんぱく合成能が低下するのではないかとの見解 もあり，実際，アミノ酸摂取に対しての筋肉のた んぱく同化反応の感受性が低下しているとの報告 がある7）． 摂取たんぱく質量が重要である証拠は多くの疫 学研究から明らかである．地域高齢者の観察研究 （the Health, Aging, and Body Composition （Health ABC）Study）では摂取カロリー当たり のたんぱく質量により 3 年後の除脂肪体重ならび に四肢除脂肪体重の低下率が変化したんぱく質摂 取が多いほどその低下率が低いことが報告され た8）． 「日本人の食事摂取基準 2015 年度版」では，高 齢者（70 歳以上）のたんぱく質推定平均必要量 は 0.85 g/kg 体重 / 日と成人の 0.72 g/kg 体重 / 表 3 Sarcopenia の要因候補 身体活動度↓ 栄養（たんぱく質）↓ 筋たんぱく質同化抵抗性 骨格筋幹細胞（衛星細胞）の減少・活性化不全 神経・筋接合不全（シナプス不全） 酸化ストレス 炎症 (TNF- α, IL-6 ↑） ホルモン（GH, IGF-1, DHEA）↓ インスリン抵抗性 ミトコンドリア機能↓ apoptosis ビタミン D ↓，副甲状腺ホルモン↑ 筋肉血流↓ 表 2 サルコペニアの分類 原発性サルコペニア 年齢が関与したサルコペニア 年齢以外明らかな原因なし 二次性サルコペニア 活動量に関連したサルコペニア ベッド上安静，不活発な生活習慣 体調不良，無重力状態 疾病が関与するサルコペニア 進行した臓器不全（心臓，肺，肝臓，腎臓，脳） 炎症性疾患，悪性腫瘍，内分泌疾患 栄養が関連するサルコペニア 摂食不良，吸収不良，食思不振 文献3）より
葛谷：サルコペニアと栄養管理 4 -日よりも高い値が設定されている9）．推定平均必 要量とは「特定の年齢層や特定の集団などに属す る人達の必要量の平均から求められる推定の平均 値」と定義され，言い換えると「その集団が，そ の栄養素を平均して，この量だけ摂取している場 合，集団に属する人の 50％がその栄養素の欠乏 状態になる量」ということになる．一方で「推奨 量」とは「ある母集団のほとんど（97-98％）の 人において，1 日の必要量を満たすと推定される 1日の摂取量」を指す．推定平均必要量から推奨 量を導き出すのには算定係数が存在し，高齢者の 推奨量算定係数を成人と同様に 1.25 とすると， 高齢者たんぱく質推奨量は 1.06 g/kg 体重 / 日 （0.85×1.25＝1.06）となる． 平成 22 年，23 年国民健康・栄養調査の結果で は，たんぱく質摂取量の平均値は男性 70 歳以上 では，71.9 g/ 日（標準偏差：23.4 g/ 日）となっ ている．女性では，70 歳以上で 61.5 g/ 日（標準 偏差：19.9 g/ 日）となっている．平均値でみる と比較的十分なたんぱく質量を摂取しているよう にみえるが，標準偏差が大きく，推奨量に満たな い対象者が相当数いることが想像できる ．ま た，この推奨量はあくまでも健康な高齢者が健康 を維持するために必要な最低量として捉えるべき であり，サルコペニアのリスクがある対象者，筋 肉たんぱくの分解が亢進している場合（炎症など の存在），すでにサルコペニアに陥っている対象 者はこのたんぱく質摂取量だけでは不足する可能 性が高い． 3．アミノ酸とサルコペニア 正常な筋肉たんぱく質代謝のためにはアミノ酸 の筋肉への供給が不可欠である．アミノ酸には体 内で合成できるか，できないかにより非必須アミ ノ酸と必須アミノ酸に分けるが，筋肉のたんぱく 同化作用は主に必須アミノ酸に依存していること が知られる．筋肉構成しているアミノ酸のうち 30-40％が必須アミノ酸であるとも言われてい る．必須アミノ酸がなぜ筋肉においてたんぱく同 化として機能するかはなお十分解明されていない が，必須アミノ酸の供給は単にたんぱく質合成の 原料として使用されるだけではなく筋肉細胞に直 接働いてたんぱく質合成を刺激している．上記の ごとく必須アミノ酸の中でも分枝鎖アミノ酸（ロ イシン，イソロイシン，バリン），さらにはその 中でもロイシンは筋たんぱく合成刺激が強いこと が知られる10）．分枝鎖アミノ酸はそれ以外に筋肉 エネルギー源となる唯一のアミノ酸でもある．必 須アミノ酸であるロイシンよる介入の多くは体た んぱく合成の増加や除脂肪体重の増加に成功して いる．ロイシンは 70-kDa ribosomal protein S6 ki-nase（p70S6K）や eukaryotic initiation factor 4E binding protein-1（4E-BP1）を含む the mamma-lian target of rapamycin（mTOR）pathway を介し
てたんぱく同化作用を示すことが知られる10）（図
1）．アミノ酸以外の筋たんぱく質合成を誘導す るホルモン（インスリン，insulin-like growth fac-tor：IGF-1）ならびに運動も全てこの mTOR を 経由して同化を促進する． 一方，高齢者では若年者と比較しロイシンのた んぱく同化作用が低下しているとの報告がある． これを，上でも述べたがたんぱく同化抵抗性と言 う．その機構としては諸説あり，確定的ではない が，高齢者の骨格筋では若年者と比較し mTOR ならびにその下流の S6K の経路の活性化が低下 していると言われている．これを説明する理論と してと，図のように筋肉内にアミノ酸の同化を開 始する閾値が存在し，高齢者ではこの閾値が上に シフトしているという考え方がある（anabolic threshold concept）11）（図 2）．高齢者の同化抵抗 性を払拭するにはこの閾値を下げる方法を開発す るか，この閾値を超えるだけの筋肉周囲のアミノ 酸濃度を上げてやる必要がある．閾値を下げる方 法に関しては十分な方法が今のところない．一 方，実際に高齢者においても十分量なロイシンに 対してはたんぱく同化が誘導され筋肉たんぱく質 の合成に傾く．このことは高齢者の骨格筋ではロ イシンが低濃度だとそのたんぱく質同化の刺激が
外科と代謝・栄養 50 巻 1 号 2016 年 2 月 5 -弱く，たんぱく合成に働かない可能性がある．し かし，十分量のロイシンが加えられれば若年者と 同様にたんぱく合成が増加することを意味する． Ⅲ 運動と栄養 栄養の補給だけでは骨格筋への効果は不十分で あることが指摘され，運動との併用が効果的と報 告されている12）．一方，運動，特にレジスタンス 運動のサルコペニアに対する効果がいくつか報告 されている．しかし，運動だけでも充分な効果は 得られないと言われている．実際，空腹時での運 動では筋肉でのたんぱく合成は誘導されるが，同 時に分解も促進されることが報告されており，十 分なたんぱく質の供給がレジスタンス運動にも必 要である13）．上でも述べたが，報告によると，高 齢者で運動とともに 1.6 g/kg/ 日のたんぱく質摂 取で筋肉量の増大を認め，最低限 1.0 g/kg/ 日の たんぱく質摂取が必要とされている． Ⅳ ビタミン D 高齢者ではビタミン D 欠乏に陥りやすい．ビ タミン D 血中濃度とサルコペニアとの関連は横 断的のみならず縦断的研究でも報告されている． 複数の観察研究で血中 25- ヒドロキシビタミン D （体内のビタミン D 量の指標となるビタミン D の代謝物）濃度が 50nmol/L 未満であると身体機 能の低下，筋力の減少，血中パラトルモン（副甲 状腺ホルモン）濃度の増加，転倒および骨折のリ スクが高いことが報告されている14）, 15）． しかし，介入研究の結果は必ずしも一致してい ない．いくつかの介入試験の結果，ビタミン D 欠乏に対する 10-20µg/ 日のビタミン D のサプリ メントは身体機能や筋力を向上させ，転倒のリス クを下げるが16）, 17），ビタミン D が不足していな い（血中 25- ヒドロキシビタミン D が 50nmol/L 以上）対象者や筋力が低下していない対象者に対 して，ビタミン D のサプリメントの効果はあま り期待できない18）,19）．いくつかのメタアナリシ スによる結果も，同様の結論を示している20）．今 後さらなるデータの蓄積が期待される． Ⅴ その他の栄養素 栄養素（ビタミン C，ビタミン E，カロテン 類，ポリフェノール類［フラボノイド類］，また スーパーオキシドジスムターゼやグルタチオンペ ルオキシダーゼの補助因子［亜鉛，セレン，マン ガン］など）は，活性酸素種の産生や脂質過酸化 反応，アポトーシス，たんぱく質の酸化，細胞膜 の損傷，また DNA およびベータアミロイドの毒 性や蓄積を阻害することで，酸化反応による筋 肉・神経細胞の損傷や細胞死を抑制すると思われ る．しかし，これらの栄養素のサルコペニアへの 効果は限定的であり，さらにいくつかの介入研究 が存在するがいずれもサルコペニアならびに身体 機能との関連に関してはなお十分な科学的根拠の 図 1 筋たんぱく合成経路 Leucine S6K1 4E-BP1 Insulin IGF-1 AKT タンパク合成 ↑ 筋細胞内 IRS1 FOXO MAFbx/ atrogin-1 MuRF1 ユビキチン・プロテオゾーム 系タンパク分解 rpS6 eIF4E オートファ ジーの抑制 図１．筋タンパク合成経路 PI3K Exercise 1 mTOR
図 2 anabolic threshold concept 文献11）より
図２．anabolic threshold concept
2 たんぱく 同化閾値 同化閾値が高く 設定されている 若年者 高齢者 筋肉での正常タンパ ク同化反応 たんぱく同化抵抗状態 若年者と同様の 同化反応 血 中 ア ミ ノ 酸 量 筋 肉 タ ン パ ク 合 成 量 時間 時間 時間 高齢者 血 中 ア ミ ノ 酸 量 血 中 ア ミ ノ 酸 量 筋 肉 タ ン パ ク 合 成 量 筋 肉 タ ン パ ク 合 成 量 同化閾値が高く 設定されている 血中アミノ酸 濃度を上げる 文献11) figure 1を改変
葛谷：サルコペニアと栄養管理 6 -蓄積があるとは言えない． 脂肪酸，特に多価不飽和脂肪酸，ホモシステイ ン関連ビタミンのサルコペニアへの影響に関して も，一部報告はあるものの，十分なデータの蓄積 がない．これらの詳細な文献などは他書を参考に されたい9）． 文献
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