高 尿 酸 血 症 は 痛 風 発 作 の 危 険 因 子 の み な ら ず 慢 性 腎 臓 病

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フ ェ ブ キ ソ ス タ ッ ト の 尿 酸 低 下 効 果 を 腎 機 能 と 高 尿 酸 血 症 の 個 人 差 を 考 慮 に い れ て 予 測 す る モ デ ル ＆ シ ミ ュ レ ー シ ョ ン 法 の 検 討

M o d e l i n g a n d S i m u l a t i o n f o r E s t i m a t i n g t h e In fl u e n c e o f R e n a l D ys f u n c t i o n o n t h e H yp o u r i c e m i c E ff e c t o f F e b u x o s t a t i n

H yp e r u r i c e m i c P a t i e n t s D u e t o O v e r p r o d u c t i o n o r U n d e r e x c r e t i o n o f U r i c A c i d

平 成

2 4

年 度 入 学 平 井 利 典

(H i ra i , To shi no ri )

指 導 教 員 越 前 宏 俊

高 尿 酸 血 症 は 痛 風 発 作 の 危 険 因 子 の み な ら ず 慢 性 腎 臓 病

( CK D )

や 心 血 管 系 イ ベ ン ト の 危 険 因 子 と し て 注 目 を 集 め て い る 。 し か し 、

CK D

患 者 の 高 尿 酸 血 症 治 療 は 正 常 腎 機 能 患 者 よ り も 困 難 で あ る こ

と が 多 い 。尿 酸 合 成 に 関 わ る キ サ ン チ ン 酸 化 酵 素（

XO

）阻 害 薬 で あ

る ア ロ プ リ ノ ー ル は 活 性 代 謝 物 の オ キ シ プ リ ノ ー ル が

CK D

患 者 で

蓄 積 す る た め 副 作 用 発 現 リ ス ク が 高 く 、尿 酸 排 泄 促 進 薬 の プ ロ ベ ネ

シ ド は 、腎 機 能 低 下 に 伴 い 治 療 効 果 が 低 下 す る た め 効 果 が 不 十 分 と

な り が ち で あ る 。一 方 、新 規

XO

阻 害 薬 の フ ェ ブ キ ソ ス タ ッ ト

( F X )

は 、 代 謝 消 失 が 主 体 で あ る 薬 物 で あ る た め 重 度

CK D

患 者 に お い て

血 中 薬 物 濃 度 時 間 下 面 積

(AU C )

が

7 6

％ 程 度 増 加 す る も の の 投 与 量

補 正 は 不 要 と さ れ て い る た め 今 後 は

CK D

患 者 の 高 尿 酸 治 療 の 中 心

と な る と 推 測 さ れ る 。ま た 、高 尿 酸 血 症 の 病 態 は 尿 酸 合 成 過 剰 型 と

排 泄 低 下 型 に 分 類 さ れ

XO

阻 害 薬 は 作 用 機 序 か ら 前 者 に 良 い 適 応 で

あ る と さ れ る 。し か し 、尿 酸 は 主 に 腎 消 失 で あ る た め 高 尿 酸 血 症 を

有 す る

CK D

患 者 の 尿 酸

P K

は 正 常 人 患 者 と 異 な っ て お り 、CK D 患

2

者 に お け る

XO

阻 害 薬 の 効 果 に 影 響 す る と 予 測 さ れ る 。以 上 の 議 論 を 背 景 と し て 、 本 研 究 で は

CK D

に と も な う

F X

お よ び 尿 酸 の 薬 物 体 内 動 態

( P K )

変 化 と 高 尿 酸 血 症 病 態 へ の 影 響 を 統 合 的 に 解 析 で き る

P K -

薬 力 学

(P D )

モ デ ル を 構 築 し 、そ の 妥 当 性 を 腎 機 能 正 常 者 お よ び

CK D

患 者 で 報 告 さ れ た

F X

の 尿 酸 低 下 効 果 と 比 較 し て 検 討 し た 。

【 方 法 】

1 . F X

の

P K

モ デ ル の 構 築

F X

の

P K -P D

情 報 は

Me dl i ne

を 用 い て 収 集 し た 。重 症

CK D

患 者 を 含 む

P K

研 究 で 報 告 さ れ た

F X

の 時 間

-

血 中 濃 度 デ ー タ は 文 献 中 の 画 像 デ ー タ を

U nG ra ph® 5

で 数 値 化 し 、Wi nN o nl i n® を 用 い て

CK D

患 者 の

F X

濃 度 時 間 デ ー タ 予 測 に 必 要 な

P K

パ ラ メ ー タ を 算 出 し た 。経 口 投 与 後 の

F X

の 血 中 濃 度 推 移 は

2 -

コ ン パ ー ト メ ン ト モ デ ル

(C M)

を 採 用 し た 。遊 離 型 分 率

( fu )

は

CK D

の 腎 機 能 に 影 響 さ れ る た め

CK D

重 症 度 で 層 別 化 さ れ た 平 均 値（

0 . 9

～

1 . 2

％ ）を 用 い た 。 吸 収 速 度 定 数

( ka )

は

2 . 1 8 h^{- 1}

と 仮 定 し た 。 経 口 バ イ オ ア ベ イ ラ ビ リ テ ィ

( F )

は ヒ ト の マ ス バ ラ ン ス 試 験 の 結 果 か ら

6 5

％ と 仮 定 し 、

ka

と

F

は 腎 機 能 に よ ら ず 一 定 と し た 。

2 .

内 因 性 尿 酸 の

P K

モ デ ル の 構 築

内 因 性 尿 酸 の 体 内 動 態 パ ラ メ ー タ は 健 常 人 被 験 者 に

^{1 4}C

尿 酸 を

静 注 投 与 し て 得 た

P K

値 を 文 献 か ら 採 用 し た 。

CK D

患 者 に お け る

尿 酸 の 腎 ク リ ア ラ ン ス

( CLR ( U A ) )

は

Ty ka rski

の 報 告 に 基 づ き 作 成

し た 予 測 式

[𝐶𝐿_{𝑅(𝑈𝐴)} = 1.23 × 𝐶𝐿^0.433_𝑐𝑟 ]

を 用 い て 予 測 し た 。尿 酸 の 非 腎 ク リ

ア ラ ン ス

( C LN R ( U A ) )

は 腎 機 能 に よ ら ず 一 定 と 仮 定 し た 。 定 常 状 態

の 尿 酸 合 成 速 度

(U As y n)

は 、尿 酸 消 失 速 度 と 等 し い と 仮 定 し た 。文 献

3

的 に キ サ ン チ ン の

P K

デ ー タ は 得 ら れ な か っ た た め 、キ サ ン チ ン の 体 内 動 態 は

1 -C M

に 従 い 、分 布 容 積 は 尿 酸 の 分 布 容 積 と 等 し い と 仮 定 し た 。大 部 分 の キ サ ン チ ン は

XO

を 介 し て 尿 酸 に 代 謝 さ れ る の で 、 キ サ ン チ ン 合 成 速 度 は

U As y n

と 等 し い と 仮 定 し た 。

F X

投 与 前 の 平 均 キ サ ン チ ン 濃 度 は 文 献 値 の

0 . 2 9 m g / L

で

CK D

に よ ら ず 一 定 と し た 。

3 . F X

の

XO

阻 害 モ デ ル

ヒ ト

XO

に 対 す る

F X

の 阻 害 デ ー タ は 報 告 が な い た め 、

b o v i ne XO

阻 害 実 験 で 得 ら れ た 阻 害 様 式 と 阻 害 定 数 を 用 い て 阻 害 動 態 モ デ ル を 構 築 し た 。 血 漿 中 の

F X

遊 離 型 濃 度 は

XO

近 傍 と 平 衡 状 態 に あ る と 仮 定 し

F X

の 全 身

P K

モ デ ル と

XO

阻 害 モ デ ル を 統 合 し た 。 さ ら に

F X

投 与 後 に

X O

の 基 質 で あ る キ サ ン チ ン の 血 中 濃 度 が 投 与 前 値 か ら 約

5

倍 増 加 し

XO

の

Km

値 を 超 え る た め 後 述 の 方 法 で キ サ ン チ ン 濃 度 変 化 も

XO

阻 害 モ デ ル に 組 み 込 ん だ 。

4 . F X

の 尿 酸 低 下 効 果 の モ ン テ カ ル ロ ・ シ ミ ュ レ ー シ ョ ン

( MCS ) F X

の

P K -P D

モ デ ル は 上 記 の 説 明 に 基 づ き 構 築 し た

(

図

1 )

。 こ の モ デ ル を 用 い て 体 重 、

CL cr

、 治 療 前 血 清 尿 酸 値 を 患 者 変 動 因 子 と し 、 任 意 の

F X

投 与 量 に 対 す る

1 0

日 間 連 日 内 服 後 の 尿 酸 低 下 効 果 を

S T E L LA ® v e r. 9 . 0 . 3

を 用 い て M C S し 、 平 均

図 1 . P K - P D モ デ ル

4

値 と

9 5

％ 信 頼 区 間 を 算 出 し た 。予 測 に 際 し て 各

P K - P D

パ ラ メ ー タ の 変 動 係 数

( CV)

は

3 0

％ と 設 定 し た 。た だ し 、F X の 吸 収 は 速 や か で あ る た め 、

F

と

ka

の

C V

は そ れ ぞ れ

7 . 7

％ と

1 0

％ と し た 。

F X

の 尿 酸 低 下 効 果 に 対 す る

CK D

お よ び 高 尿 酸 血 症 の 病 型 の 影 響 は 合 成 過 剰 ま た は 排 泄 低 下 の 病 型 を 有 す る 仮 想 の 正 常 お よ び

CK D

高 尿 酸 血 症 患 者 集 団 を 構 築 し て 検 討 し た 。 ま ず 、 典 型 的 な 体 重

6 0 kg

の 正 常 腎 機 能 と 尿 酸 値

(CL cr 1 0 0 m l / m i n , 6 .0 m g / dL )

の 内 因 性 尿 酸 の

P K

パ ラ メ ー タ を 算 出 し た 。 そ の 後 、 得 ら れ た

U As y n

を

1 . 5

倍 に 増 加 さ せ 、 さ ら に 治 療 前 血 清 尿 酸 値 が 典 型 的 な 高 尿 酸 血 症 の

9 . 0 m g / dL

と し て 仮 想 合 成 過 剰 型 患 者 を 、 尿 酸 消 失 速 度 を

2 / 3

と な る よ う

C LR ( U A )

を 低 下 さ せ て 排 泄 低 下 型 患 者 を 構 築 し た 。 さ ら に 同 様 の 方 法 で 重 度

CK D ( CL c r 3 0 m l / m i n )

に お い て も 合 成 過 剰 お よ び 排 泄 低 下 型 の 高 尿 酸 血 症 患 者 の 尿 酸

P K

モ デ ル を 作 成 し た 。こ れ ら の 仮 想 患 者 に 対 し て 低 用 量

F X( 1 0 m g / da y )

を

1 0

日 間 連 日 内 服 し た 場 合 の 血 清 尿 酸 値 の 時 間 経 過

MC S

し 、 多 く の 高 尿 酸 血 症 治 療 ガ イ ド ラ イ ン で 推 奨 し て い る 治 療 目 標 血 清 尿 酸 値

6 . 0 m g / dL

以 下 へ の 到 達 率 を 腎 機 能 お よ び 高 尿 酸 病 型 別 に 予 測 し た 。

本 研 究 で 構 築 し た

P K -P D

モ デ ル の 変 動 因 子 の 最 終 的 効 果 に 対 す

る 影 響 は 感 度 分 析 で 評 価 し た 。具 体 的 に は 前 述 の 仮 想 の 腎 機 能 正 常

か つ 合 成 過 剰 型 の 高 尿 酸 血 症 患 者 に 対 し て 低 用 量

F X( 1 0 m g / da y )

を

1 0

日 間 連 日 内 服 し た 場 合 の 尿 酸 低 下 効 果 が 患 者 変 数

Ki, Ki ’, Km, fu

そ れ ぞ れ の 標 準 値 か ら

0 . 5

～

2

倍 の 変 動 に 対 し て 生 じ る

効 果 を 評 価 し た 。 統 計 解 析 は

J MP ® P ro (v. 1 2 . 0 .1 , SAS I nst i t ut e I nc. )

を 用 い 、予 測 値 と 実 測 値 の 対 応 は 直 交 回 帰 分 析 を 用 い た 。統 計

5

検 定 は

p< 0 . 0 5

で 有 意 と 評 価 し た 。

【 結 果 と 考 察 】

1 . P K -P D

モ デ ル の 予 測 検 証 文 献 検 索 に よ り

F X

投 与 前 の 患 者 変 動 因 子 と 投 与 前 後 の 尿 酸 値 が

5

報 （

7 3 5

名 ） 得 ら れ た 。

F X

の 投 与 量 は

1 0 - 2 4 0 m g /

日 、腎 機 能 は

CL cr

で

1 9

か ら

11 2 m L /m i n

で あ っ

た 。本 研 究 で 構 築 し た

F X

の

P K -P D

モ デ ル は

CK D

の 重 症 度 に 応 じ た

F X

の 血 中 濃 度 推 移 を 正 確 に 予 測 し た 。 ま た 、

F X

濃 度 の 時 間 推 移 に 対 応 し た

XO

に お け る

U As y n

阻 害 と キ サ ン チ ン 血 中 濃 度 変 化 も 予 測 で き た 。 こ れ ら の 文 献 値 に 対 し て 本 研 究 の

P K -P D

モ デ ル を 適 応 し た と こ ろ 、F X に よ る 尿 酸 低 下 の 予 測 値 は 実 測 値 を

2 0

％ 程 度 過 大 評 価 す る も の の 上 記 の 患 者 変 数 の 変 動 範 囲 の 中 で

F X

の 尿 酸 低 下 効 果 を か な り 良 い 精 度 で 予 測 で き た

(

図

2 )

。 感 受 性 分 析 の 結 果 、 予 測 に 最 も 影 響 の 大 き か っ た

P K

因 子 は

fu

で あ っ た 。同 一 の

F X

総 血 中 濃 度 の も と で

fu

を 基 準 値 を 中 心 に

2

倍 増 減 さ せ る と 治 療 後 尿 酸 値 は

7 . 0 m g / dL

か ら

5 . 2 m g / dL

に 変 動 し た 。

P D

因 子 で は

XO

阻 害 の

Ki

の 影 響 が 最 も 大 き く 、 基 準 値 を 中 心 に

2

倍 増 減 さ せ る と 治 療 後 尿 酸 値 は

5 . 4 m g / dL

か ら

6 . 7 m g / dL

に 変 化 し た 。

2 .

腎 機 能 と 高 尿 酸 血 症 病 型 の

F X

の 治 療 効 果 に 対 す る 影 響

典 型 的 な 尿 酸 合 成 過 剰 お よ び 排 泄 低 下 病 態 の 高 尿 酸 血 症 患 者 に

y = 0.73 x + 0.19 r = 0.89, p<0.001

0 2 4 6 8

0 2 4 6 8

Estimated UA level (mg/dL)

Observed UA level (mg/dL)

C i r c l e ’ s s i z e d e p i c t s s a m p l e s i z e

図 2 .予 測 尿 酸 値 と 文 献 値 の 相 関 関 係

6

対 し て 低 用 量

F X ( 1 0 m g / da y )

を 繰 り 返 し 服 用 し た 際 の 血 清 尿 酸 濃 度 を

MCS

し た 結 果

F X

の

CK D

患 者 に お け る 尿 酸 低 下 効 果 は 腎 機 能 正 常 者 よ り 大 き か っ た 。 治 療 目 標 値

6 . 0 m g / dL

以 下 の 到 達 率 は 仮 想 の 重 度

CK D

と 腎 機 能 正 常 者 で そ れ ぞ れ

9 0

％ と

5 5

％ で あ っ た 。 こ の 理 由 は 感 度 分 析 の 結 果 か ら

CK D

患 者 に お け る

F X

蓄 積 が 原 因 と 想 定 さ れ た 。 一 方 、 同 等 の 腎 機 能 患 者 に お け る

F X

の 尿 酸 低 下 効 果 は 高 尿 酸 血 症 の 病 型 に 影 響 さ れ な か っ た 。 こ の 理 由 は

F X

濃 度 が 腎 機 能 に 規 定 さ れ 、

XO

阻 害 率 は

F X

濃 度 に 規 定 さ れ る た め 高 尿 酸 血 症 の 病 態 に よ り 異 な る 治 療 前 の

XO

活 性 を 有 し て い て も

XO

の 阻 害 率 は 同 一 で あ る た

め で あ る 。 結 論 と し て 、 今 後 の 観 察 研 究 で モ デ ル の 妥 当 性 検 証 が 必 要 で あ る も の の 、 本 研 究 で 構 築 し た 腎 機 能 と 尿 酸 の 体 内 動 態 を 考 慮 し た

F X

の

P K -P D

モ デ ル は 高 尿 酸 血 症 病 態 に よ る 治 療 効 果

へ の 影 響 と

CK D

患 者 で の 低 用 量

F X

投 与 の 妥 当 性 を 示 唆 す る な ど 、 臨 床 上 意 義 の あ る 結 果 を 見 い だ し た と 考 え る 。

《 参 考 文 献 》

H i r a i T. , K i m u r a T. , E c h i z e n H . , B i o l . P h a r m . B u l l. ,3 9, 1 0 1 3 - 1 0 2 1 ( 2 0 1 6 ) .

0 2 4 6 8 10

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240

Serum UA levels (mg/dL)

time (hr)

Overproduction Undersecretion

Normal renal function

CKD

図. 3 F X 1 0 m g / d a y 連 日 内 服 時 の 尿 酸 の 経 時 的 変 化