高脂血症 の遺伝 的要 因の解 析
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(2) 表1脂. 質 代謝 に関 与 す るアポ蛋 白,リ ポ 蛋 白 レセ プタ ー,酵 素,転 送 蛋 白の遺伝 子. 腫,結 節 性 黄 色 腫 で あ る が,特 に 腱 黄 色 腫 は. 者 らが 経 験 し たFH症. FHに 特 徴 的 で あ る 。 この よ う な特 徴 に基 づ. 例,ヘ テ ロFHが62例. 死 亡 した 。 そ の 死 因 は. い て筆 者 らはFHの. ホ モFHで. 臓 死"で. 診 断 基 準 を次 の よ うに設. 亡 年 齢 は26歳,平. 定 した8)。 (1)腱黄 色 腫 を伴 う高CHOL血. 症(230mg/dl. 以上) (2)その家 系 で 高CHOL血. 症 を示 す 例. 動脈 硬 化,特 に冠 動 脈 硬化 症 につ い て は,筆 80. は 全 例"心. 例 の う ち,ホ モFHが6. あ り,平. 均死. 均 血 清CHOLは772mg/dlで. あ っ た 。 ヘ テ ロFH62例 中41例(66%)は "心 臓 死"で あ っ た(表2)6)。 男 性FHの 平 均 死 亡 年 齢 は55歳 で,女 性FH(68歳)よ り 若 死 に で あ っ た 。 平 均 血 清CHOLは.
(3) 図1脂. 360mg/dlで (8%)で. 質 代謝 に関与す る物 質の 遺伝 子の 染色体 上 の局在. あ っ た 。 脳 卒 中 は わ ず か5例 あ り,高CHOL血. 症 は脳卒 中で は. 1251‑LDLの 代 謝 は 低 下 し る 。LDLレ. な く心 筋 梗 塞 に 関 係 が あ る こ とが 明 らか で あ. GoldsteinとBrownの. る6)。 ヘ テ ロFHで. 士 で あ る 。LDLレ. 心 筋 梗 塞 を起 こ した患 者. 128名 の 性 別 ・年 齢 別 分 布 を 図4に 男 性FHで. 示 した。. は30歳 以 降 何 歳 で 心 筋 梗 塞 を 起 こ. して も不 思 議 で は な い 。 女 性FHで. は50歳 以. セ プ タ ー 遺 伝 子 は 第19染. 色 体 の 短 腕 に あ り,全 長 約45Kbで18個 ソ ン か ら成 っ て い る(図5)。LDLレ. る 。LDLレ. の 障 害 か に よ っ て4つ. FHの. よ り解. さ れ た10),. セ プ タ ー合 成 過 程 の 何 れ の 段 階 の ク ラ ス に大 別 さ れ. セ プ タ ー前 駆 体 の 合 成 が 障 害 さ. 遺 伝 的 にLDLレ. 低 下 し,ホ. (2)前駆 体 の 細 胞 内 移 動 が 障 害 さ れ て い る も の(Transport. deficient),. (3)細 胞 表 面 で のLDLと セ プ ター 活性 が低 下. し て い る 疾 患 で あ る 。 ヘ テ ロFHで 約50%に. 生ず. れ て い る もの(Null), 成 因 はGoldsteinとBrownに. 明 さ れ,そ の 業 績 に 対 し て ノ ー ベ ル 賞 が 授 与. FHは. セプター. る。 (1)LDLレ. 因. のエ ク. 遺 伝 子 の い ず れ の 部 分 が 異 常 で もFHが. 前 は ほ と ん ど み ら れ ず,閉 経 期 以 後 急 速 に 増. 族 性 高 コ レステ ロール 血症 の 成. 増加 す. グ ル ー プの 山 本 徳 男 博. 加 す る 分 布 と な っ て い る9)。 3.家. ,血 中LDLは. セ プ タ ー の構 造 を解 明 した の は. モFHで. 下 し て い る 。 そ の 結 果,生. は10%以. は正 常 の 下 に低. 体 に お け る. て い る も の(Binding (4)結 合 し たLDLを. の結合 が障害 され. deficient), 細 胞 内 に 取 り込 む 過 程. が 障 害 さ れ て い る も の(Internalization fect) 臨 床 化 学 第19巻 第2号1990年6月81. de‑.
(4) 図2正. 表2ヘ. 82. 常者,ヘ テ ロ接合体性FH,ホ. モ接合 体性FH患. テ ロ接 合体性 家族性 高 コ レステ ロー ル血症 患 者の死 因. 者 の血清 コ レス テロ ール値 の分 布.
(5) で あ る 。LDLレ. セ プ タ ー遺 伝 子 異 常 の う. ち 明 ら か に な っ て い る も の は 筆 者 らが 発 見 し た4種. を 含 め て33種 で あ る 。 こ の 遺 伝 子 異. 常 の 部 位 を 図5に. 示 し,ク. ラ ス 分 類 と対 比. させ た 。 わ れ わ れ は家 系 に つ な が り の な い 日本 人 の ヘ テ ロFH177家. 系 を 対 象 と してLDLレ. セプ. タ ー 遺 伝 子 異 常 を サ ザ ン ブ ロ ッテ ィ ン グ 法 を 用 い て 検 討 し た 。FH‑Tonami‑1は. 第15エ. ク. ソ ン お よ び 隣 接 の イ ン トロ ン に ま た が る 約 6Kbの. 部 分 欠 損 と 判 明 し た(図5)11)。. エ ク ソ ン はO‑linked して い る が,そ. sugar domainを. 第15 コー ド. の 欠 損 に よ り異 常 蛋 白 が 合 成. さ れ る が 速 や か に 分 解 さ れ る た めLDLレ. セ. プ タ ー 機 能 は ほ と ん ど認 め られ な い 。 現 在 ま 図3家. 族 性高 コ レス テロ ール血症 の血清 コ レステ ロ ー ル とVLDL‑,IDL‑,LDL‑,HDL‑コ テ ロールの相 関. 図4家. レス. で に5家. 系 のFHに. お い て この 異常 遺 伝 子 が. 見 い 出 され て い る。 これ らの家 系 は家 族歴 上 は 血 縁 が な い が,共. 通 の祖 先 を持 つ と考 え ら. 族性 高 コレステ ロ ール血 症 にお ける性別 ・年齢別 心筋梗 塞 患 者数. 臨 床 化 学 第19巻 第2号1990年6月83.
(6) 図5FHに. れ る 。 図6に (K.Y.)を. お け るLDLレ. セ プター遺伝 子の 異常 とそ れに よる レセプ ター蛋 白の変 異. はFH‑Tonami‑1の1家. 系. 示 し た 。 こ の 家 系 で は 高CHOL. エ ク ソ ン を 含 む 約10Kbの. 欠 損 に よ り結 合 領. 域 が 部 分 欠 損 し た 異 常LDLレ. セ プ タ ーが 生. 血 症 の発 現 と異 常 遺伝 子 断片 の 有 無 との 関係. じ て い る と考 え ら れ る(図5)12)。. は完 全 に一 致 して お り,腱 黄 色 腫 を 示 さ な い 若. 遺 伝 子 を2つ. 年 例 に お い て も確 定 診 断 が 可 能 で あ っ たnb. 結 婚 か ら生 ま れ て お り,こ. 遺 伝 子 診 断 は 臍 帯 血 を利 用 し た 新 生 児 に お い. つ 症 例 は現 在 まで に11家 系 見 い 出 さ れ て い る. て も可 能 で あ っ た 。 図7でM.T.の. が,祖. 子 供2人. で は 異 常 遺 伝 子 断 片 を 認 め る が,C.M.の 2人. で は 認 め ず,前. 者 はFH,後. と 診 断 さ れ た'1}。FH‑Tonami‑2は 84. 子供. 者 は 非FH 第2・3. 持 つ ホ モFH4例. この異常. はす べ て血 族. の 異 常 遺 伝 子 を持. 先 は 共 通 で あ る と考 え ら れ る 。 こ の 異. 常 遺 伝 子 を2つ. 持 つ ホ モFHのH.Y.例. 娠 中LDL‑CHOLの 縮 を 示 して お り,エ. は妊. 著 明 な 低 下 と黄 色 腫 の 退 ス トロ ゲ ン に よ るLDL.
(7) 図6FH‑Tonami‑1の. 家 系(K.Y.例). 様 の 現 象 が 観 察 さ れ る 。FH‑Tonami‑2の LDLレ. セ プ タ ー 異 常 は ご く軽 度 で あ り,LDL. レ セ プ タ ー 活 性 は 正 常 の40%で が っ て ホ モFH‑Tonami‑2は. あ る。 し た. ホ モFHと. は 軽 症 で あ り,比 較 的 長 命 で あ る し,ヘ FH‑Tonami‑2の. 血 清CHOLは. あ る(Normocholesterolemic zawaはFH‑Tonami‑2に. テロ. 正常 の こ と も FH)。FH‑Kana‑. 近 い 領 域 の 約11Kb. の 欠 損 で あ り,FH‑Okayamaは 近 辺 の 約8Kbの. して. エ ク ソ ン13. 部 分 欠 損 で あ る14)。. 上記 の よ う なサ ザ ンブ ロ ッテ ィ ングで遺 伝 子 異 常 が 明 ら か に さ れ る 頻 度 は 決 して 高 く な くFH全 FHで. 体 の11%に は1な. す ぎ ず,残. る約90%の. い し数 塩 基 の 遺 伝 子 異 常 が 考 え. られ る 。 こ の よ うな 例 に つ い て は 遺 伝 子 上 の 図7FH‑Tonami‑1の. 家 系(S.O.例). RFLPを. 組 み 合 わせ た ハ プ ロ タイ ピ ング を行. い 異 常alleleを. 同 定 す る こ と で,間 接 的 な 遺. レ セ プ タ ー 合 成 の 誘 導 が 考 え ら れ る13}。FH. 伝 子診 断 が 可 能 とな る。 わ れ わ れが検 討 した. の モ デ ル 動 物 で あ るWHHLラ. ホ モFHで. ビ ッ トで も 同. 少 な く と も7種. 類 の ハ プロ タイ プ. 臨 床化 学 第19巻 第2号1990年6月85.
(8) 表3わ. が国 の家 族性 高 コレス テ ロー ル血 症のLDL‑レ. が 明 らか と な っ た15)。他 の 研 究 者 の 報 告 と合 わ せ る と わ が 国 に は 少 な く と も17種 のFHが 確 実 で あ り,最 終 的 に は 数 十 種 のFHが. 予想. わ りに. 遺伝 性 高 脂 血 症 の診 断 と成 因 に関 して脂 質 代謝 に関与 す る分子 の遺 伝 子 解 析 が 必要 と な る 。 従 来 ま で 単 一 疾 患 と考 え ら れ て い た も の も遺 伝 子 解 析 に よ り細 分 化 さ れ 成 因 も解 明 さ れ る もの と 期 待 され る 。. ●文. 献. 1) 馬渕 宏: 分子生物学か らみた高脂血症 の成因 と動 脈硬化, 動脈硬化17: 403, 1989. 2) 馬渕 宏 ほか: 家族性高コ レステ ロール血症の基礎 と臨床, 日本 医事新報,No3396: 11, 1989. 3) 梶波康二 ほか: 家族性 高 コレステ ロール血症,代謝 ,26: 269, 1989. 4) Mabuchi .H, et al : Homozygous familial hyper cholesterolemia in Japan ,Am J Med ,65 : 290, 1978. 5) 馬 渕. 宏 ほ か:. 日本 人 の家 族 性 高 コ レステ ロ ール 血. 症, 医 学 の あ ゆ み, 104:. 229,. 1978.. 6) Mabuchi H, et al : Causes of death in patients with familial hypercholesterolemi a, Atherosclersosis, 61:1, 1986. 7) Mabuchi H, et al : Serum lipid and lipoprotein. 86. levels. in Japanese. cholesterolemia, 8) 馬 渕. 宏 ほ か:. patients. with. Atherosclerosis,. familial. hyper-. 32 : 435, 1979.. 日本 人 の 家 族 性 高 コ レ ス テ ロ ー ル 血. 症 の 診 断 基 準 に つ い て, 日 老 医 誌, 14:. 475,. 1977.. 9) Mabuchi H, et al : Development of coronary heart disease in familial hypercholesterolemia, Circulation 79 : 225, 1989. 10) Brown MS and Goldstein JL : A receptor-mediated. さ れ る(表3)。 4.お. セ プター遺伝 子 変 異. pathway for cholesterol 232: 134, 1986.. homeostasis, Science,. 11) Kajinami K, et al : New variant of low density lipoprotein receptor gene. FH-Tonami, Arteriosclerosis, 8 : 187, 1988. 12) Kajinami K, et al : Genetically-determined mildtype of familial hypercholesterolemia including normocholesterolemic patients : FH-Tonami-2 Circulation 80 : 11-278, 1989. 13) Mabuchi H, et al : Normalization of low-density lipoprotein levels and disappearance of xanthomas during pregnancy in a woman with heterozygous familial hypercholesterolemia, Metabolism, 34: 309, 1985. 14) Kajinami K, et al : Novel gene mutations at the low density lipoprotein receptor locus : FH-Kanazawa and FH-Okayama J Intern Med 227: 247,1990. 15) 梶 波 康 二 ほ か: 日本 人 の ホ モ 接 合 体 性 家 族性 高 コ レ ス テ ロ ー ル 血 症 に お け るLDLレ 常. (ハ プ ロ タ イ プ の 検 討),. 266, 1989.. セ プ ター 遺 伝 子 異 動 脈 硬 化17:.
(9) Analysis of Genetic Factors in Hyperlipidemia. Hiroshi Mabuchi*, Kouji Kajinami*, Hajime Fujita*, Yoshihide Uno*, Hideaki Itoh*, Mitsuaki Takeda*, Akihiro Inazu*, Junji Koizumi*. * The Second Department 13-1. of Internal. Medicine,. Takara-cho,. and Ryoyu Takeda*. Kanazawa University School of Medicine,. Kanazawa-city. 920, Japan. 臨 床 化 学 第19巻 第2号1990年6月87.
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[Publications] Taniguchi, K., Yonemura, Y., Nojima, N., Hirono, Y., Fushida, S., Fujimura, T., Miwa, K., Endo, Y., Yamamoto, H., Watanabe, H.: "The relation between the
