アリムタとシスプラチンの話

第７回

福岡大学病院と院外薬局との がん治療連携勉強会

福岡大学病院 薬剤部 上田 裕

ペメトレキセド / プラチナ

本日の内容

ペメトレキセドについて

プラチナ（シスプラチン・カルボプラチン）について

悪心・嘔吐について（制吐薬ガイドライン）

ペメトレキセド（ PEM ）の作用機序

ペメトレキセド（商品名：アリムタ

）

チミジル酸合成酵素（ＴＳ）、ジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）、グリシンアミドリボヌクレオチド

ホルミルトランスフェラーゼ（ＧＡＲＦＴ）などの複数の葉酸代謝酵素を同時に阻害することにより、

ＤＮＡ・ＲＮＡ合成を阻害し抗腫瘍活性を示す。

服薬指導のためのくすりの効き方と作用 じほうより引用

ペメトレキセド ペメトレキセド

＜用法・用量に関連する使用上の注意＞

本剤による重篤な副作用の発現を軽減するために、

以下のように葉酸及びビタミンＢ

を投与すること。

（１）葉酸：本剤初回投与の７日以上前から葉酸として１日１回０．５ｍｇを連日経口 投与する。なお、本剤の投与を中止又は終了する場合には、本剤最終投与日 から 22 日まで可能な限り葉酸を投与する。

（２）ビタミンＢ

：本剤初回投与の尐なくとも７日前に、ビタミンＢ

として１回１ｍｇ

を筋肉内投与する。その後、本剤投与期間中及び投与中止後２２日目まで９

週ごと（３コースごと）に 1 回投与する。

アリムタ® 添付文書より引用

パンビタン

末（葉酸０．５ｍｇ / ｇ） １ｇ １×朝食後

メチコバール

注射液５００ μ ｇ ２ A 筋肉注射

葉酸・ビタミン B ₁₂ が補給されないと

C Niyikiza, et al. Mol Cancer Ther 2002; 1: 545-552 アリムタ^® 適正使用ガイド Q&A集より引用

血中濃度 高い

低い

血中のホモシステイン濃度 ↑ メチルマロン酸濃度 ↑

PEM の副作用増強

ペメトレキセド（単独）の副作用

血液およびリンパ系障害 ヘモグロビン減尐 19.2%

白血球減尐 12.1%

好中球・顆粒球減尐 10.9%

胃腸障害 悪心 30.9%

食欲不振 21.9%

嘔吐 16.2%

口内炎・咽頭炎 14.7%

下痢 12.8%

全身障害 疲労・倦怠感 34%

皮膚および皮下組織障害 発疹 14%

アリムタ^® 使用上の注意より引用

本日の内容

ペメトレキセドについて

プラチナ（シスプラチン・カルボプラチン）について

悪心・嘔吐について（制吐薬ガイドライン）

シスプラチンの作用機序

ＤＮＡ鎖上のグアニン残基Ｎ７位と結合し、ＤＮＡ鎖内、ＤＮＡ鎖間などに架橋を 形成することによって細胞致死作用を有する

服薬指導のためのくすりの効き方と作用 じほうより引用

シスプラチンの副作用

腎毒性（ 14.1% ）

悪心・嘔吐（急性 90% 、遅延・遅発性 30 ～ 50% ）

その他の主な副作用

・高音域聴力低下（３%）：４,０００～８,０００Ｈｚ域の聴力低下なので日常生活に支障 をきたすことが尐ない。

１回投与量８０ｍｇ/ｍ^２、総投与量３００ｍｇ/ｍ^２を超えるとみられる。

・神経毒性：末梢神経障害（１～１０%）総投与量２００ｍｇ/ｍ^２から発現し始め、１０００ ｍｇ/ｍ^２で５０％、１０００ｍｇ/ｍ^２を超えると全例にみられる。

・抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）

・電解質異常

・治療回数の多い例でアナフィラキシーの報告あり

シスプラチンによる腎毒性

【特徴】

・発生頻度１４．１％

・用量依存性に腎毒性が増す

・腎障害は一度起こると重症な場合が多く、治療を継続出来ないことがある

【機序】

・腎血管を障害しGFRを低下させることもあるが，尿細管上皮細胞内に移行後 蓄積し，主に近位尿細管終末部を障害する^１）。

・尿細管上皮のアポトーシスが，フリーラジカルスカベンジャーにより軽減されるこ とが報告されており、腎障害の発現には活性酸素が関与する^２）。

【予防・対策】

・１日の尿量が２０００～３０００ｍＬ以上になるように化学療法開始前日から飲水 を促し、水分補給を行う。in / outバランスの確認。

・血清クレアチニン、クレアチニン・クリアランスの確認。

・投与後数日は水分を出来るだけ多く取り、尿量を増やすことによって腎障害の発 現を軽減できる。

1）Daugaard G，et al Clin Pharmacol Ther 44：164-72，1988． 2）Kim YK，et al J Appl Toxicol 25：374-82，2005．

ランダ^®ＩＦより引用

シスプラチン併用レジメンを施行された患者に

退院後も飲水を促すべきか？

排泄はほとんど糸球体濾過による腎排泄 CL＝GFR＋25（mL／min）

用量＝AUC×CL

Calvert AH et al：J．Clin．Oncol．7：1748-1756，1989 Jodrell DI et al：J．Clin．Oncol．10：520-528，1992

カルボプラチンの投与規制因子は血小板減尐

カルボプラチンの副作用

ＣＤＤＰとの比較

 腎毒性：約８０％糸球体濾過されて尿中排泄され、尿細管か らの再吸収はほとんどない。 → 軽度

 悪心・嘔吐（５０．５％）

 食欲不振（４５．４％）

 造血器障害

白血球減尐（５６．４％）

血小板減尐（４２．７％）

 プラチナアレルギーの報告あり。蓄積性と考えられ回数を重 ねるほど頻度が高くなる。

ＣＤＤＰに比べると軽度

カルボプラチン^®使用上の注意より引用

ＣＤＤＰ＜ＣＢＤＣＡ

投与３週間後に最低値を示し、回復するまでに約１～２週間要する

本日の内容

ペメトレキセドについて

プラチナ（シスプラチン・カルボプラチン）について

悪心・嘔吐について（制吐薬ガイドライン）

悪心・嘔吐のメカニズム

① CTZ を直接刺激する経路

抗がん剤が第4脳室最後野のCTZを直接 刺激し、嘔吐中枢に伝達される

※CTZには、 5-HT₃受容体、 NK₁受容体、ドパ ミン受容体などが存在する

②末梢性経路（消化管）

抗がん剤の投与により、消化管の腸クロ ム親和性細胞からセロトニンの分泌が亢 進し、これが消化管の5-HT₃受容体に結合 し、求心性に嘔吐中枢を刺激する

③中枢性経路

抗がん剤の投与により、サブスタンスPの 分泌が亢進し、中枢神経系に多く存在す るNK₁受容体に結合し、嘔吐中枢を刺激

④大脳皮質からの刺激

過去に経験した悪心・嘔吐による不快な 感情などが、大脳皮質を介して嘔吐中枢 を刺激

延髄 嘔吐中枢

悪 吐

・ 嘔 吐

大脳皮質

第４脳室最後野 CTZ

消化管 迷走神経

抗がん剤投与による 不快な感情など

抗がん剤

抗がん薬による直接障害 セロトニン→５HT３受容体 サブスタンスＰ→ＮＫ_１受容体

発現時期による悪心・嘔吐の分類

1. 急性の悪心・嘔吐

抗がん剤投与後２４時間以内 セロトニンが大きく関与

2. 遅発性の悪心・嘔吐

抗がん剤投与後２４時間以降に発症し数日間持続 機序は不明であるが、セロトニンの関与は低い

3. 予測性の悪心・嘔吐

抗がん剤投与前から認める

発症には精神的要因が関与（頻度２０～３０％）

抗がん剤の催吐性リスク分類

日本癌治療学会分類 海外のガイドラインに

おける分類 薬剤・レジメン 高度（催吐性）リスク High emetic risk

（催吐頻度＞９０％） シスプラチンなど 中等度（催吐性）リスク Moderate emetic risk

（催吐頻度 ３０～９０％）

軽度（催吐性）リスク Low emetic risk

（催吐頻度 １０～３０％） ペメトレキセドなど 最小度（催吐性）リスク Minimal emetic risk

（催吐頻度＜１０％）

制吐薬適正使用ガイドライン2010 一般社団法人 日本癌治療学会/編

遅発期（２４時間以降）

急性期

化学療法に起因する悪心・嘔吐の発現パターン

嘔 吐 の頻 度

０ １ ２ ３ ４ ５（日）

２４時間以内

Wllder-Smith OHG et al. Cancer,72:2239-2241,1993 Hesketh PJ et al. Eur J Cancer,39:1074-1080,2003 セロトニン

サブスタンスＰ

シスプラチンの投与後

制吐剤の種類

セロトニン

サブスタンスＰ

５－ＨＴ

（セロトニン）受容体拮抗薬 オンダンセトロン（ゾフラン ® ）

グラニセトロン（カイトリル ® ） ラモセトロン（ナゼア ® ）

アザセトロン（セロトーン ® ） トロピセトロン（ナボバン ® ） インジセトロン（シンセロン ® ）

パロノセトロン（アロキシ ® ）

半減期が長い（４０時間）→遅発性嘔吐への効果

アプレピタント（イメンド ® ）

①高度催吐性リスクに対する制吐療法

アプレピタント（ｍｇ）

５HT₃受容体拮抗薬

デキサメタゾン（ｍｇ）

急性 遅発性

（抗がん薬投与前）

1 2 3 4 5 （日）

１２５ ８０ ８０

9.9 8 8 8 8

制吐薬適正使用ガイドライン2010 一般社団法人 日本癌治療学会/編

*

* ：注射薬 ：経口薬

用量はデキサメタゾン換算で表記

②中度催吐性リスクに対する制吐療法

５HT₃受容体拮抗薬

デキサメタゾン（ｍｇ）

急性 遅発性

（抗がん薬投与前）

1 2 3 4 5 （日）

9.9 8 8 8

制吐薬適正使用ガイドライン2010 一般社団法人 日本癌治療学会/編

* (6.6)

デキサメタゾンを積極的に使用できない場合は、デキサメタゾン２～４日目の代わりに、

５HT₃受容体拮抗薬２～４日目追加する場合もある。

アプレピタント（ｍｇ）

５HT₃受容体拮抗薬

デキサメタゾン（ｍｇ）

急性 遅発性

（抗がん薬投与前）

1 2 3 4 5 （日）

１２５ ８０ ８０

4.95 4 4 4

②中等度催吐性リスクに対する制吐療法（オプション）

制吐薬適正使用ガイドライン2010 一般社団法人 日本癌治療学会/編

(3.3)

処方例

イメンド

カプセル８０ｍｇ １Ｃａｐ １×朝 ２日分

デカドロン ® 錠０．５ｍｇ ８錠 １×朝 （３）日分

③軽度催吐性リスクに対する制吐療法

デキサメタゾン（ｍｇ）

急性 遅発性

（抗がん薬投与前）

1 2 3 4 5 （日）

6.6

注）状況に応じてプロクロルペラジンまたはメトクロプラミド

制吐薬適正使用ガイドライン2010 一般社団法人 日本癌治療学会/編

④最小度催吐性リスクに対する制吐療法

(3.3)

予防的な制吐療法は通常推奨されない

悪心・嘔吐の危険因子

 年齢（５０歳未満＞５０歳以上） → 若年者

 性別（女性＞男性）

 飲酒歴（ほとんどアルコール飲まない）

 嘔吐の経験

前の化学療法治療で著しい悪心・嘔吐を経験 妊娠悪阻“つわり”の経験

 乗り物酔いしやすい

 全身状態が悪い

患者のリスクを考えて対応

予防投与を行っても悪心・嘔吐をきたす場合

• ドパミン受容体拮抗薬

メトクロプラミド（プリンペラン ® ） ドンペリドン（ナウゼリン ® ）

• ベンゾジアゼピン系抗不安薬

アルプラゾラム（ソラナックス ® ） ロラゼパム（ワイパックス ® ）

• フェノチアジン系抗精神病薬

クロルプロマジン（ウインタミン ® ） プロクロルペラジン（ノバミン ® ）

• ブチロフェノン系抗精神病薬

ハロペリドール（セレネース ® ）

• ペメトレキセドは副作用を軽減するために葉酸・ビタミン B

の服用は重要である。

• シスプラチンの主な副作用として腎毒性、悪心・嘔吐が ある。

• カルボプラチンの主な副作用として血小板減尐がある。

• 抗がん剤の副作用の悪心嘔吐は催吐リスクによって薬 剤を使い分ける。

福岡大学病院と院外薬局との がん治療連携勉強会

本日のテーマはペメトレキセド / プラチナ