1216 感 染 症学 雑 誌 第60巻 第11号
HAPA-B点
滴 静 注 の 基 礎 的 ・臨 床 的 検 討
HAPA-B点
滴静注研究会
国立霞 ケ浦病院 勝 正 孝*,** 東に京慈恵会医科大学第2内 科 斎 藤 篤*,** 神奈川県立長浜病院呼吸器科 小 田 切 繁 樹 ** 東京大学医学部泌尿器科 岸 洋 一** 北海道大学医療技術短期大学部 斎 藤 玲 札幌鉄道病院内科 中 山 一 朗 弘前大学医学部第3内 科 武 部 和 夫 北秋中央病院内科 田 村 豊一 遠 藤 勝 実 米 田 政 志 井 戸 康 夫 国立霞 ケ浦病院内科 佐 藤 実 山 縣 元 奥 井 津 二 国立療養所東埼玉病院内科 青 柳 昭 雄 東京都済生会中央病院内科 北 原 光 夫 高 橋 幸 則 慶応義塾大学医学部 内科 外 山 圭 助 木 崎 昌 弘 東京女子医科大学内科 清 水 喜 八 郎 杏林大学第1内 科 小 林 宏 行 押 谷 浩 吉 田 雅 彦 東京慈恵会医科大学 上 田 泰 東京都老人医療センター感染症科 稲 松 孝 思 東京電力病院内科 船 津 雄 三 束 冬 彦 川崎市立川崎病院内科 小 林 芳 夫 藤 森 一 平 神奈川県衛生看護専門学校附属病院内科 松 本 文 夫 神奈川県立長浜病院呼吸器科 松 村 正 典 鈴 木 周 男 室 橋 光 宇 鈴 木 尚子 吉 池 保 博 木 内 充 世 福 田 勉 富山県立 中央病院内科 大 山 馨 関西医科大学第1内 科 岡 本 緩 子 米 津 精 文 安 永 幸 二 郎 関西医科大学附属洛西 ニュータ ウン病院内科 上 田 良 弘 大 久 保 滉 奈 良県立医科大学第2内 科 澤 木 政 好 三 笠 桂 一 三 上 理 一 郎 川崎医科大学呼吸器内科 副 島 林 造 川 根 博 司 二 木 芳 人 安 達 倫 文 岸 本 寿 男 角 優 九州大学医学部第1内 科,医 療技術短期大学部 澤 江 義 郎 岡 田 薫 熊 谷 幸 雄 長崎大学医学部第2内 科 原 耕 平 斎 藤 厚 山 口 恵 三 鈴 山 洋 司 重 野 芳 輝 河 野 茂 国立嬉野病院内科 木 谷 崇 和 五島中央病院内科 石 崎 驍 道 津 安 正 長崎大学熱帯医学研究所 内科 松 本 慶 蔵 吉 田 俊 昭 大 石 和 徳 札幌医科大学泌尿器科 田仲 紀 明 水 戸 部 勝 幸 熊 本 悦 明 獨協医科大学泌尿器科 村 橋 勲 高 崎 悦 司 東京大学医学部泌尿器科 富 永 登 志 新 島 端 夫 東京共済病院泌尿器科 斉 藤 功 別刷 請 求 先: (〒105) 東 京 都港 区西 新 橋3-25-8 東 京 慈 恵会 医 科 大学 第2内 科 斎藤 篤昭 和61年11月20日 1217 社会保険埼玉 中央病院泌尿器科 石 井 泰 憲 東京慈恵会医科大学泌尿器科 町 田 豊 平 小 野 寺 昭一 清 田 浩 国立大蔵病院泌尿器科 斉 藤 賢 一 平塚市民病院泌尿器科 鈴 木 恵 三 高 梨 勝 男 岐阜大学医学部泌尿器科 竹 内 敏 視 坂 義 人 西 浦 常 雄 神戸大学 医学部泌尿器科(*** 現 国立神戸病院) 石 神 嚢 次 *** 藤 井 明 守 殿 貞 夫 兵庫県立加古川病院泌尿器科 大 島 秀 夫 赤穂市民病院泌尿器科 中 野 康 治 岡山大学医学部泌尿器科 大 森 弘 之 公 文 裕 巳 那 須 良 次 岡山赤十字病院泌尿器科 近 藤 淳 近 藤 捷 嘉 岡山市民病院泌尿器科 難 波 克 一 岡山中央病院泌尿器科 金 重 哲 三 九州大学医学部泌尿器科 加 治 慎 一 松 本 哲 朗 熊 澤 浄 一 *: 世 話 人 , **: 執 筆 者 (昭 和61年6月10日 受 付) (昭 和61年7月15日 受 理)
Key words: HAPA-B, Intravenous drip infusion, Fundamental and clinical investigation
要 旨 新 しい ア ミ ノ グ リ コ シ ド系 抗 生 剤HAPA-Bの 点 滴 静 注 投 与 に お け る 有 効 性 お よ び 安 全 性 に つ い て 基 礎 的 ・臨 床 的 検 討 を 行 っ た. 内 科 領 域,泌 尿 器 科 領 域 に お け る諸 感 染 症 を 対 象 と し た.HAPA法Bは 原 則 と して1回200mgを1日2 回,1時 間 を 中 心 と して0.5時 間 か ら2時 間 か け て 点 滴 静 注 し,以 下 の 成 績 を 得 た. 1) HAPA-B200mg,1時 間 点 滴 に お け る血 中 濃 度 の ピ ー ク は 点 滴 終 了 時 に あ り,ピ ー ク値 の平 均 濃 度 は14.13±4.44μg/mlで あ っ た が,患 者 に よ りバ ラ ツ キ が み られ た.腎 機 能 障 害 者 で は,正 常 者 に 比 べ て HAPA法Bの 排 泄 が 遅 れ,血 中 濃 度 の 遷 延 す る傾 向 が み られ た. 2) 内 科 領 域 に お け る臨 床 効 果 は 呼 吸 器 感 染 症61例 中43例(70.5%),尿 路 感 染 症6例,敗 血 症4例, そ の 他 の 疾 患3例 で は いず れ も全 例 著 効 な い し は 有 効 で,全 体 で は75.7%(56/74)の 有 効 率 で あ っ た. 細 菌 学 的 効 果 は62.5%の 菌 消 失 率 で あ った. 3) 泌 尿 器 科 領 域 に お け る臨 床 効 果 はUTI薬 効 評 価 基 準 に よ る判 定 で は54.9%(50/91),主 治 医 判 定 で は61.2%(60/98)の 有 効 率 で あ った.菌 消 失 率 は68.3%で あ っ た. 4) 副 作 用 の 発 現 例 は182例 中 食 欲 不 振1例,発 熱1例,皮 疹1例 の 計3例(1.6%),臨 床 検 査 値 異 常 の発 現 例 は9例 で,そ の 多 くは トラ ン ス ア ミナ ー ゼ の 一 過 性 の 上 昇 で あ った.こ れ ら の 副 作 用 ・臨 床 検 査 値 異 常 は,い ず れ も軽 度 で,重 篤 な もの は み られ な か っ た. 5) 以 上 の 結 果 よ り,HAPA-Bを 点 滴 静 注 投 与 し た 際 の 有 効 性,安 全 性 は 筋 注 投 与 時 の そ れ とほ ぼ 同 等 と考 え ら れ,点 滴 静 注 は 有 用 な投 与 方 法 と考 え ら れ た. 緒 言 ア ミ ノ グ リ コ シ ド系 抗 生 剤(以 下AGs剤 と略 記)は グ ラ ム陽 性菌 お よ び グ ラ ム陰 性 菌 に 対 し て 幅 広 い 抗 菌 作 用 を 示 し,特 に 緑 膿 菌 を は じめ とす る グ ラム陰 性桿 菌 に よ る難 治 の呼 吸器 感 染 症,尿 路 感 染 症 に は β-ラク タ ム系 抗 生 剤 と同 様 に 重 要 な 位 置 を 占 め て い る. HAPA-Bは 新 し いAGs剤 の 一 つ で,
1218 感 染症 学 雑 誌 第60巻 第11号
Fig. 1 Chemical structure of HAPA-B
GentamicinBの1位 ア ミノ基 がhydroxyamino-propionyl化 され たGentamicin B誘 導 体1)で,そ の 構 造 式 はFig. 1に 示 す とお りで あ る.HAPA-Bは グ ラ ム陽 性 菌 や グ ラ ム陰 性 菌 に 対 し 幅広 い 抗 菌 力 を 有 し,AAC(6')-4を 除 く種 々のAGs剤 不 活 化 酵 素 に対 し て安 定 で 耐 性 菌 が 少 な いAGs剤 と考 え られ て い る2)3).ま た,腎 毒 性,耳 毒 性,神 経 筋 伝 達 抑 制 作 用 はGentamicin(以 下GMと 略 記)は 勿 論 の こ と,Amikacin(以 下AMKと 略 記) よ り低 い こ とが 報 告 さ れ て い る2).本 剤 に 関 して は,筋 注 投 与 にお け る基 礎 的,臨 床 的 研 究 が 現 在 まで に数 多 く実 施 さ れ,第31回 日本 化 学 療 法 学 会 東 日本 支 部 総 会 に お い て 総 合 的 に 検 討 評 価 さ れ た2).そ の結 果,内 科 領 域 に お い て は67.9%(190/ 280),泌 尿 器 科 領 域 に お い て はUTI薬 効 評 価 基 準 に よ る 判 定 で57.0%(159/279),主 治 医 判 定 で 59.9%(208/347)の 有 効 率 で あ り,副 作 用 に つ い て は0.9%(7/745)の 発 現 率 で あ った. AGs剤 は 腎 毒 性,耳 毒 性,神 経-筋 伝 達 抑 制 作 用 に よ る呼 吸抑 制 作 用 な どが 知 られ て お り,ま た 薬 剤 の 有 効 量 と中 毒 量 の幅 が 狭 いた め に 使 用 しに く い 薬 剤 とさ れ,従 来 主 と して 筋 注 で投 与 され て き た. 一 方,筋 注 時 の 疼 痛,出 血 傾 向 の あ る患 者 お よ び 小 児 科 領 域 に お け る大 腿 四 頭 筋障 害 の 問 題,ま た 輸 液 中 です で に 血 管 が確 保 され て い る患 者 で は 筋 注 時 の苦 痛 軽 減 を 目的 と して,点 滴 静 注 は極 め て有 用 と 考 え られ る.さ ら に点 滴 静 注 は 近 年,AGs 剤 の 血 中濃 度 モ ニ タ リン グ の 改 良4),毒 性 の 軽 減 な どで,そ の使 用 法 が 増 加 す る傾 向 に あ る5). 本 剤 に 関 して は,点 滴 静 注 に お け る 臨 床 第 一 相 試 験 が 実 施 され て お り,本 剤 は1時 間 点 滴 静 注 に お い て 筋 注 とほ ぼ 同 様 の体 内 動 態 を 示 し,0.5時 間 か ら2時 間 点滴 静 注 に お い て 忍 容 性 に 問 題 の な い こ とが 確 認 され た6). 今 回,我 々は 点 滴 静 注 に お け るHAPA-Bの 有 効 性,安 全 性 を 検 討 す る 目的 で,内 科 領 域 お よ び 泌 尿 器 科 領 域 感 染 症 を 対 象 と して 基 礎 的 ・臨 床 的 研 究 を行 った の で,以 下 にそ の成 績 を 報 告 す る. 1. 方 法 1. 体 液 内 濃 度 測 定 1) 血 中 濃 度 HAPA-B200mgを 年 齢42∼74歳(平 均66.0± 11.1歳)の 臨 床 検 討 患 者7例 に,0.5時 間 か け て 点 滴 静 注 し,初 回 投 与 時 に お け るHAPA-Bの 血 中 濃 度 の推 移 を 検 討 した.そ の うち の1例 はCcr84 m,/min.の 腎機 能 正 常 者 で あ っ た. 同 様 に,HAPA-B 200mgを 年 齢45∼85歳(平 均 69.0±10.6歳)の 臨 床 検 討 患 者23例,年 齢18∼87 歳(平 均61.7±21.7歳)の 臨 床 検 討 患 者15例 に, そ れ ぞ れ1時 間 か け て 点 滴 静 注 し,初 回投 与 時 お よ び連 続 投 与 時 に お け る,HAPA-Bの 血 中 濃 度 推 移 を 検 討 した.初 回投 与23例 の うち,Ccrが 明 ら か な の はTable 1に 示 す9例 で あ った. 採 血 は,点 滴 静 注 終 了 時 お よび 次 回 点 滴 静 注 直 前 の2ポ イ ン トの 他,可 能 な 限 り経 時 的 に 行 った. 2)腎 機 能 障 害 者 に 対 す る血 中 お よ び 尿 中 濃 度 腎 機 能 障 害 患 者(Ccr 30.6∼62.6ml/min.)6例 にHAPA-B 200mgを1回1時 間 を か け て 点 滴 静 注 した の ち 経 時 的 に採 血 お よ び採 尿 し,血 中 お よ び 尿 中 のHAPA-B濃 度 を 測 定 し た. また,腎 機 能 の正 常 な 患 者(Ccr 81.7∼95.4ml/ min.)3例 に 対 して も同 様 に血 中,尿 中
昭和61年11月20日 1219 B濃 度 を測 定 し,HAPA-Bに お け る血 中 お よ び尿 中濃 度 の推 移 とCcrの 関 係 を検 討 した. 3)血 中,尿 中 お よ び喀 痰 中 濃 度 慢 性 気 管 支 炎 患 者1例 にHAPA-B 200mgを1 時 間 か け て 点 滴 静 注 投 与 し,経 時 的 に 採 血,採 尿, 蓄 痰 してHAPA-B濃 度 を 測 定 した. 4) 方 法
HAPA-B濃 度 はBacillus subtilis ATCC6 633
株 を 検 定 菌 とす る二 層Agar well法 で 測 定 した. 培 地 に は基 層 にAgar 1.5%,NaCl 0.4%,種 層 に普 通 寒 天 培 地(栄 研)を 使 用 した.標 準 曲 線 の 作 製 お よ び検 体 の 希 釈 に は ヒ ト血 漿,尿 あ る い は 0.1Mリ ン酸 緩 衝 液(pH8.0)を 用 い た. 喀 痰 は1g当 りTrypsin40mgを 加 え,37℃,60 分 間 処 理 し て測 定 に 供 した. 2. 臨 床 的検 討 1) 対 象 臨 床 評 価 の検 討 はTable 2, 3の ご と く,内 科 領 域19施 設,泌 尿 器 科 領 域9施 設 お よ び そ れ ら の関 連 施 設 に お い て1985年2月 か ら1985年11月 に わ た って 実 施 した.内 科 領 域 に お いて は 呼 吸 器 感 染 症,尿 路 感 染 症,敗 血 症 な どを,泌 尿 器 科 領 域 に お い て は 複 雑 性 尿 路 感 染 症 を 主 な 対 象 疾 患 と し た.対 象 患 者 は原 則 と して成 人 の 入 院 患 者 と し, 下 記 患 者 は対 象 よ り除 外 した. (1) 極 め て重 篤 な 患 者 (2) 腎 あ る い は 肝 機 能 障 害 を 有 す る患 者 (3) AGs剤 あ る い は バ シ ト ラ シ ン に 過 敏 症 の
Table 2 Collaborating Clinics Internal field
The Second Department of Internal Medicine, Hokkaido University, School of Medicine The Third Internal Medicine, Hirosaki University, School of Medicine
Department of Internal Medicine, National Kasumigaura Hospital Department of Internal Medicine, School of Medicine, Keio University Department of Internal Medicine, Tokyo Women's Medical Collage
The First Department of Internal Medicine, Kyorin University, School of Medicine The Second Department of Internal Medicine, The Jikei University School of Medicine Infectious Disease Section, Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital
Department of Internal Medicine, Tokyo Denryoku Hospital Department of Internal Medicine, Kawasaki Municipal Hospital
Department of Internal Medicine, Kanagawa Prefectural Nursing and Hygienic School Hospital Department of the Chest, Kanagawa Prefectural Nagahama Hospital
Department of Internal Medicine, Toyama Prefectural Hospital The First Department of Internal Medicine, Kansai Medical University The Second Department of Internal Medicine, Nara Medical University
Division of Respiratory Diseases Department of Medicine, Kawasaki Medical School
The First Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine and School of Health Sciences, Kyushu University The Second Department of Internal Medicine, Nagasaki University, School of Medicine
Department of Internal Medicine, Institute of Tropical Medicine, Nagasaki University
Table 3 Collaborating Clinics Urological field
Department of Urology, Sapporo Medical College
Department of Urology, Dokkyo University School of Medicine Department of Urology, Faculty of Medicine, University of Tokyo Department of Urology, The Jikei University School of Medicine Department of Urology, Hiratsuka Municipal Hospital
Department of Urology, Gifu University School of Medicine Department of Urology, Kobe University School of Medicine Department of Urology, Okayama University, Medical School Department of Urology, Faculty of Medicine, Kyushu University
1220 感 染症 学 雑誌 第60巻 第11号 既 往 の あ る患 者 (4) 本 人 ま た は そ の血 族 が ス トレ プ トマ イ シ ン 難聴 また は そ の 他 の 難 聴 で あ る患 者 (5) 妊 婦 お よび 授 乳 中 の 患 者 (6) そ の他 主 治 医 が本 剤 の 投 与 を不 適 当 と判 断 した 患 者 な お,臨 床 検 討 の 実 施 に あ た っ て は,各 施 設 の 実 情 に 合 わ せ た 方 法 で患 者 の 承 諾 を得 る こ と と し た. 2) 投 与 方 法 原 則 と し て1回200mgを 生 理 食 塩 液,電 解 質 溶 液,糖 液 な ど100∼500m1に 溶 解 して1日2回,1 時 間 を 中 心 と して0.5時 間 か ら2時 間 か け て 点 滴 静 注 す る こ と と した.投 与 期 間 は原 則 と して14日 間 を 限 度 とし,病 態 に応 じて 主 治 医 が決 定 した. 3) 効 果 判 定 臨 床 効 果 の判 定 は,内 科 領 域 の 呼 吸器 感 染 症 で は発 熱,咳 漱,喀 痰(量 ・性 状),呼 吸 困難 胸 部 ラ音 な どの 自 ・他 覚 所 見 の ほ か,胸 部 レ線 像,血 沈,CRP,白 血 球 数 な どの 検 査 成 績,尿 路 感 染 症 で は頻 尿,残 尿 感,腰 部 叩 打 痛 な どの ほ か,CRP, 白血 球 数,尿 所 見 な どの 検 査 成 績,そ の他 の 内 科 領 域 の感 染 症 で は発 熱 な どの 自覚 症 状 の ほ か,血 沈,CRP,白 血 球 数 な どの 検 査 成 績 と,そ れ ぞ れ の 細 菌 学 的 効 果 を 勘 案 し て総 合 的 に 主 治 医 が 行 っ た.細 菌学 的 効 果 は 消 失,減 少,不 変,菌 交 代,不 明 に 分 類 した.泌 尿 器 科 領 域 で は,UTI薬 効 評 価 基 準7)に よ る判 定 と発 熱,頻 尿,排 尿 痛 な ど の 自覚 症 状 お よ びCRP,血 沈,白 血 球 数,尿 所 見 な どの検 査 成 績 を加 味 した 主 治 医 判 定 の 双方 で 判 定 した. 主 治 医 判 定 は 内 科 領 域,泌 尿 器 科 領 域 と もに 著 効, 有 効,や や 有 効,無 効 の4段 階 で判 定 し,有 効 率 は 著 効 例 と有 効 例 を含 め,効 果 判 定 不 明 例 を除 い た全 症 例 に対 す る割 合 で示 した. 4) 副作 用 お よ び 臨 床 検 査 値 の 異 常 副 作 用 に つ い て は 発 疹 な どの ア レル ギ ー症 状, 下 痢 な ど の 消化 器 症 状,浮 腫 な どの循 環 器 症 状 お よ び聴 力 な どに つ い て注 意 深 く観 察 した.副 作 用 と考 え られ る症 状 の 発 現 時 に は,本 剤 との関 連 性, そ の症 状,程 度,出 現 の時 期,本 剤 継 続 投 与 の可 否, 処 置,そ の後 の 経 過 な どを 詳 細 に記 録 した. 臨 症 検 査 値 につ い て は 本 剤 使 用 前 後 の末 梢 血, 血 清 生 化 学,尿 所 見 な ど を検 索 した.異 常 変 動 が み ら れ た 際 に は,そ の 後 の経 過 お よ び異 常 変 動 の 推 定 原 因 に つ い て 主 治 医 の コ メ ン トを記 録 した. II. 成 績 1. 体 液 内 濃度 測 定 1) 血 中 濃 度
Fig. 2 Serum and plasma concentration of HAPA-B after intravenous drip infusion of 200mg. (Initial administration, n: 7)
Fig. 3 Serum and plasma concentration of HAPA-B after intravenous drip infusion of 200mg. (Initial administration, n: 23)
昭和61年11月20日 1221 HAPA-B 200mgを7例 の 患 者 に 対 し,0.5時 間 か け て 点 滴 静 注 し た と き の 初 回 投 与 時 の 血 中 濃 度 をFig.2に 示 し た.血 中 濃 度 の ピ ー ク は0.5時 間 に あ り,そ の 値 は12.05∼16.59μg/ml(平 均14.57 ±1.54μg/m,)で,以 後 は 比 較 的 す み や か に 低 下 し た. HAPA-B200mgを23例 の 患 者 に1時 間 点 滴 静 注 し た と き の 初 回 投 与 時 の 血 中 濃 度 推 移 をFig.
Fig. 4 Serum and plasma concentration of HAPA-B after intravenous drip infusion of 200mg. (3-14 times administration, n: 15)
Fig. 5 Plasma concentration of HAPA-B after intravenous drip infusion of 200mg in patients with impaired renal function.
3に,ま た 同 様 に15例 の 患 者 で の 連 投 中 の 血 中 濃 度 をFig.4に 示 し た.血 中 濃 度 の ピ ー ク は い ず れ も1時 間 に あ り,初 回 投 与 時 で は8.64∼22.54μg/ ml(平 均14.13±4.44μg/ml),連 投 中 で は7.18∼ 16.76μg/ml(平 均13.13±3.03μg/ml)で,0.5時 間 点 滴 静 注 同 様 に 以 後 は 比 較 的 す み や か に 低 下 し た.ま た,Fig.3に 示 し た よ うにCcrの 明 ら か な 患 者9例 で は,Ccr50.7m1/min.以 下 の 患 者(n= 5)とCcr 69.7ml/min.以 上 の 患 者(n=4)を 比 較 す る と,ピ ー ク値 の 平 均 濃 度 は そ れ ぞ れ13.95± 2.91μg/ml,14.14±2.40μg/mlで ほ ぼ 同 等 で あ っ た が,Ccr50.7ml/min.以 下 の 患 者 で は 血 中 濃 度 の 持 続 遷 延 す る 傾 向 が み ら れ た. 2) 腎 機 能 障 害 者 に 対 す る 血 中 お よ び 尿 中 濃 度 HAPA-B200mgを 腎 機 能 正 常 者3例 お よ び 障 害 者6例 に1時 間 か け て 点 滴 静 注 した と き の 血 中 濃 度 推 移 をFig.5に 示 し た.Ccr81.7∼95.4m1/ min.の 腎 機 能 正 常 群 に お け る 血 中 濃 度 は 点 滴 終 了 時 に 平 均 ピ ー ク 値14.88μg/mlを 示 し,以 後 は 比 較 的 す み や か に 低 下 し た.Ccr48.1∼62.6ml/ min.の 軽 度 障 害 群(n=4),Ccr30.6∼33.9ml/ min.の 中 等 度 障 害 群(n=2)で は 腎 機 能 正 常 群 と 同 様 に 点 滴 終 了 時 に ピ ー ク 値 を 示 し,そ の 平 均 濃 度 は16.33μg/mlお よ び16.93μg/m,で あ っ た.以
Fig. 6 Urinary excretion of HAPA-B after intravenous drip infusion of 200mg in patients with impaired renal function
1222 感染 症 学 雑誌 第60巻 第11号 後 は両 群 と もに 漸減 した が,腎 機 能 の 低 下 に従 い 血 中 濃 度 の 持 続 遷 延 す る傾 向 が 認 め られ た. 同 様 に,HAPA-B 200mgを1時 間 か け て 点 滴 静 注 した と きの 尿 中 濃 度 推 移 お よび 尿 中 回収 率 を Fig.6に 示 した.腎 機能 正 常 群 で は12時 間 ま で に 74.5%が 尿 中 に 回 収 され た が,腎 機 能 障 害 群 で は 回 収 率 の低 下傾 向 が み られ,12時 間 まで に軽 度 障 害 群 で は66.6%,中 等 度 障 害 群 で は38.4%で あ っ た. また,各 症 例 の 血 中濃 度 か ら最 小 二 乗 法 に よ り β 相 で の血 中 半 減 期T、/2(β)を 求 め,Fig.7に CcrとT、/2(β)の 関 係 を示 した.Ccrの 減 少 す る に 従 い,T、/2(β)の 延 長 す る傾 向 が認 め られ た . 3)血 中,尿 中 お よび 喀 痰 中濃 度 慢 性 気 管 支 炎 患 者(64歳,女 性,33kg)にHAPA-B 200mgを1時 間 か け て 点 滴 静 注 し た と き の HAPA.Bの 血 中,尿 中,喀 痰 中 濃 度 お よび 尿 中 回 収 率 の 経 時 的 変 化 はFig.8に 示 す と お りで あ る. 血 中濃 度 の ピー クは 点 滴 終 了 時 に あ り(18.12μg/ ml),以 後 漸 減 した.ま た,8時 間 ま で に71.7%が 尿 中 に 回 収 さ れ た. 一 方,喀 痰 中濃 度 の ピ ー ク は1∼3時 間 で1.03 μg/gで あ り,最 高 喀 痰 中濃 度 の 血 中 ピ ー ク値 に 対 す る割 合 は5.7%で あ った. 2. 臨 床 的 検 討 1) 内 科 領 域 内 科 領 域 に お い てHAPA-Bが 投 与 され た 総 症
Fig. 7 Correlation between Ccr and T1/2 (ƒÀ)
Fig. 8 Plasma, urinary and sputum concentration of HAPA-B after intravenous drip infusion of 200mg.
Male, 64 y.o., 33kg, Chronic bronchitis 1) Plasma concentration 2) Urinary concentration 3) Sputum concentration 例 数 は81例 で あ った.そ の うち,感 染 症 状 が 不 明 確 の た め 判 定 不 能 と した3例,対 象 外 疾 患2例, 他 の抗 生 剤 を 併 用 した1例,副 作 用 で 中 止 した1 例 の 計7例 を 除 外 ま た は 脱 落 例 と し,74例 に 対 し て 有 効 性 の解 析 を 行 っ た.疾 患 群 の 内 訳 は 呼 吸 器 感 染 症61例,尿 路 感 染 症6例,敗 血 症4例,そ の 他3例 で あ った(Table 4).
昭和61年11月20日 1223
Table 4 Case distribution
Reasons for exclusions or drop-outs; Symptoms of infection unclear 3 Combined administration with other antibiotics 1 Diseases out of the object 2 Discontinued treatment due to side effect 1
(1) 患 者 背 景 因 子 a) 性 別,年 齢(Table 5) 74例 の 内 訳 は 男 性50例,女 性24例 で,男 性2対 女 性1の 比 率 で あ っ た.年 齢 は14∼86歳(平 均 56.4±19.2歳)で,60歳 以 上 の 症 例 が 全 体 の 約50% を 占 め た. b) 点 滴 時 間 と 溶 解 液 量(Table 6)
Table 5 Background of patients (Age, Sex)
点 滴 時 間 は1時 間 が 全 体 の90.5%を,ま た 溶 解 液 量 は100∼250m1が87.8%を 占 め た.す な わ ち, 点 滴 時 間1時 間,溶 解 液 量100∼250m1の 症 例 が ほ と ん ど で あ っ た. c) 投 与 量,投 与 日数(Table 7) 1日400mgを2回 に 分 け て 投 与 し た 症 例 が 全 体 の97.3%を 占 め た.そ の 他 で は,わ ず か に2例 が1日600mgを3回 に 分 割 投 与 さ れ た. 投 与 日数 は7∼14日 間 が 最 も 多 く,全 体 の70.3%
Table 6 Background of patients (Infusion time and volume)
1224 感 染症 学 雑 誌 第60巻 第11号 を 占め た.15日 間 以 上 の長 期 間 投 与 症 例 は12例 に認 め られ,最 高 投 与 日数 は35日 間,総 投 与 量 は14.0g で あ っ た. d) 基 礎 疾 患 ・合 併 症,感 染 症 の重 症 度(Table 8) 基 礎 疾 患 ・合 併 症 を有 す る症 例 が51例(68.9%) 含 まれ て い た.ま た,感 染症 の 重 症 度 を 主 治 医 判 定 で 軽 症 ・中 等 症 ・重 症 の3段 階 に分 類 す る と, 軽 症16例(21.6%),中 等 症50例(67.6%),重 症 8例(10.8%)で あ った.全 体 と し て基 礎 疾 患 を 有 し,中 等 症 以 上 の 症 例 が 多 く,AGs剤 と して の HAPA-Bの 臨 床 的 評 価 に た え う る症 例 構 成 と考 え られ た.
Table 8 Background of patients (Severity, Un-derlying diseases and complications)
(2) 臨 床 効 果 全 症 例 の 臨 床 効 果 は74例 中,著 効13例,有 効43 例,や や 有 効9例,無 効9例 で,有 効 率75.7%の 成 績 で あ った. a) 疾 患 別 臨 床 効 果(Table 9) 疾 患 群 別 の 臨 床 効 果 は 呼 吸器 感 染 症 で は70.5% (43/61)の 有 効 率 で あ り,尿 路 感 染 症 の6例,敗 血 症 の4例,そ の他 の 疾 患 の3例 で は全 例 が 著 効 な い し有 効 で あ っ た. 疾 患 別 有 効 率 は肺 炎 で81.5% (22/27)の 優 れ た 成 績 が得 られ た.一 方,慢 性 気 管 支 炎 で は64.3% (9/14),気 管 支 拡 張 症 で は50.0%(4/8),気 管 支 喘 息 ・肺 線 維 症 ・陳 旧 性 肺 結 核 な どに 合 併 した 感 染 で は75.0%(3/4)の 成 績 で あ った. 尿 路 感 染 症 は 少 数 例 で は あ った が,急 性 腎 盂 腎 炎 に 対 して 全 例 有 効(6/6)の 優 れ た成 績 が 得 られ た. b) 分 離 菌 別 臨 床 効 果(Table 10) 起 炎 菌 が 分 離 さ れ た42例 の 分 離 菌 別 臨 床 効 果 は,グ ラム陽 性 菌 の単 独 感 染10例 で は80.0%の 有 効 率 で あ り,そ の うちS. aureusの 分 離)され た5 Table 9 Clinical effects of HAPA-B classified by diagnosis
昭 和61年11月20日 1225
Table 10 Clinical effects of HAPA-B classified by causative organisms
例 に 対 し て は60.0%で あ っ た.一 方,グ ラ ム 陰 性 菌 の 単 独 感 染27例 で は66.7%(18/27)の 有 効 率 が 得 ら れ,そ の 内 訳 はE.coli 100%(7/7), H.influ-enzae 55.6%(5/9)で あ っ た が,P.aeruginosaに は33.3%(2/6)の 低 い 有 効 率 で あ っ た.二 菌 種 に よ る 混 合 感 染 の5症 例 は80.0%の 有 効 率 で あ っ た. c) 基 礎 疾 患 ・合 併 症 有 無 別,重 症 度 別 臨 床 効 果 基 礎 疾 患 ・合 併 症 有 無 別 の臨 症 効 果 をTable 11
Table 11 Clinical effects of HAPA-B classified by presence of underlying diseases and complications
1226 感 染 症 学 雑誌 第60巻 第11号 に示 した.基 礎 疾 患 ・合 併 症 を 有 す る群 で は64.7% (33/51)と,有 し な い群 の100%(23/23)に 比 し て低 い 有 効 率 に と どま った. 感 染 症 の 重 症 度 別 臨 床 効 果 はTable 12に 示 す とお りで あ る.軽 症 群 の 有 効 率 は87.5%(14/16) で 最 も優 れ,中 等 症,重 症 群 で は そ れ ぞ れ72.0% (36/50),75.0%(6/8)の 有 効 率 で あ った. (3) 分 離 菌 別 細 菌 学 的 効 果(Table 13) 単 独 感 染 の うち グ ラ ム陽 性 菌 の 分 離 され た10例 の細 菌 学 的 効 果 は75.0%の 除 菌 率 で,そ の うちS.
Table 13 Bacteriological effects of HAPA-B classified by causative organisms
昭和61年11月20日 1227 aureusの 分 離 され た5例 中 判 定 可 能 な4例 で は 50.0%の 成 績 で あ っ た. 同 様 に,グ ラ ム陰 性 菌 の 分 離 され た27例 の 除 菌 率 は59.3%で,そ の うちE.coliの 分 離 さ れ た7 例,H.influenzaeの 分 離 され た9例 は そ れ ぞ れ 100%,55.6%の 成 績 で あ った が,P.aeruginosaの 分 離 され た6例 で は菌 の 消 失 は得 られ な か っ た. 2菌 種 に よ る混 合 感 染5例 は,60.0%の 除 菌 率 で あ っ た. 以 上,起 炎 菌 の 分 離 され た42症 例 の うち25症 例 で 起 炎 菌 の 消 失 が み られ,2症 例 が不 明 で,細 菌 学 的 効 果 は62.5%の 成 績 で あ った. 2) 泌 尿 器 科 領 域 泌 尿 器 科 領 域 に お け るHAPA-Bの 総 症 例 数 は 101例 で あ った.そ の うち,感 染 症 状 が不 明 確 の た め 判 定 不 能 と した2例,対 象 外 菌 種1例 を 除 いた 98例 の疾 患 別 内 訳 は,複 雑 性 尿 路 感 染 症96例,単 純 性 腎盂 腎 炎1例,前 立 腺 炎1例 で あ った(Table 14). 複 雑 性 尿 路 感 染 症96例 の うち,UTI薬 効 評 価 基 準 で の評 価 可 能 症 例 は91例 で あ った.以 下,こ れ ら の91例 を 対 象 に 有 効 性 の 解 析 を行 った. (1) 患 者 背 景 因 子 a) 性 別,年 齢(Table 15) 91例 の 内 訳 は 男 性76例,女 性15例 で,男 性5対 女 性1の 比 率 で あ っ た.年 齢 は15∼90歳(平 均 69。6±12.4歳)で,60歳 以 上 の 高 齢 者 が 全 体 の 81.3%を 占 め た. b) 点 滴 時 間 と溶 解 液 量(Table 16) 1時 間 点 滴 静 注 例 が73例 と全 体 の80.2%を 占 め,そ の 他0.5時 間 が9例(9.9%),2時 間 が9例 (9.9%)含 ま れ て いた.溶 解 液 量 は100∼250mlが 大 部 分 で 全 体 の80.2%を 占 め た が,300mlが4例
Table 15 Background of patients (Age, Sex)
(15∼90y.o.) (Mean±S.D.: 69.6±12.4y.o.)
Table 16 Background of patients (Infusion time and volume) (4.4%),500m1が14例(15.4%)含 ま れ て い た. 従 っ て,泌 尿 器 科 領 域 に お い て も 内 科 領 域 と 同 様 に 点 滴 時 間1時 間,溶 解 液 量100∼250mlの 症 例 が 大 部 分 で あ っ た. c) 投 与 量,投 与 日数(Table 17) 1日400mgを2回 に 分 け て 投 与 し た 例 が ほ と ん ど で,わ ず か2例 に の み1日200mgを1回 投 与 し た.投 与 日数 は5日 間 が 全 体 の95.6%を 占 め た が,7日 間 投 与 が2例(2.2%),10日 間 投 与 が2 例(2.2%)に 認 め ら れ た.
1228 感染 症 学 雑誌 第60巻 第11号 (2) 臨 床 効 果 a) UTI薬 効 評 価 基 準 に よ る 臨 床 効 果 91症 例 をUTI薬 効 評 価 基 準 の 疾 患 病 態 別 に 従 っ て 分 類 し,そ の 総 合 臨 床 効 果 をTable 18に 示 し た. 単 独 感 染 群69例(75.8%)の う ち,著 効+有 効 は39例 で,有 効 率 は56.5%で あ っ た.そ の う ち 第 1群 は33例(36.3%),第2群 は21例(23.1%), 第3群 は5例(5.5%),第4群 は10例(11.0%) で,有 効 率 は そ れ ぞ れ54.5%, 47.6%, 40.0%, 90.0%で あ っ た.第4群 は 症 例 数 が 少 な い も の の, 90.0%と 良 好 な 結 果 が 得 ら れ た.一 方,混 合 感 染 群22例(24.2%)の う ち 著 効+有 効 は11例 で,有 効 率 は50.0%で あ っ た.そ の う ち 第5群 が8例 (8.8%),第6群 が14例(15.4%)で,有 効 率 は そ れ ぞ れ37.5%,57.1%で あ っ た.ま た,カ テ ー テ ル 留 置 群41例(45.1%)の 有 効 率 は51.2%,カ テ ー テ ル 非 留 置 群50例(54.9%)の そ れ は58.0%で あ っ た. Table 19に 膿 尿 と細 菌 尿 に 関 す る 効 果 を 示 した .
Table 18 Overall clinical efficacy of HAPA-B classified by type of infection
昭和61年11月20日 1229 膿 尿 に 関 し て は 正 常 化,改 善,不 変 が そ れ ぞ れ24 例(26.4%), 16例(17.6%), 51例(56.0%)で, 細 菌 尿 に 関 し て は 陰 性 化,減 少,菌 交 代,不 変 が そ れ ぞ れ41例(45.1%), 4例(4.4%), 16例 (17.6%), 30例(33.0%)で あ っ た. 以 上,UTI薬 効 評 価 基 準 に 基 づ く91症 例 に 対 す る 総 合 臨 床 効 果 は 著 効16例,有 効34例,無 効41例 で,総 合 有 効 率 は54.9%で あ っ た. b) 分 離 菌 別 臨 床 効 果(UTI薬 効 評 価 基 準) 分 離 菌 別 臨 床 効 果 をTable 20に 示 し た.グ ラ ム陽 性 菌 単 独 感 染 群 で は 有 効 率45.5%(5/11)と や や 劣 る 成 績 で あ っ た.と く にE.faecalis 5例 の 有 効 率 は40.0%に と ど ま っ た. グ ラ ム 陰 性 菌 単 独 感 染 群 で の 全 体 の 有 効 率 は 58.6%(34/58)で,グ ラ ム 陽 性 菌 群 に 比 し て 優 れ て お り,P.aeruginosa 25例 に は56.0%(14/25) の 有 効 率 を 示 し た.一 方,混 合 感 染 群22例 の 有 効 率 は50.0%で あ っ た. c) 点 滴 時 間 別 臨 床 効 果(UTI薬 効 評 価 基 準) Table 21に 点 滴 時 間 別 臨 床 効 果 の 成 績 を 示 し た.症 例 数 の 多 い 点 滴 時 間1時 間 の 有 効 率 は 56.2% (41/73)で あ っ た.ま た,少 数 例 で は あ る が0.5時 間 の 有 効 率 は55.6%(5/9)で,1時 間 の 成 績 と ほ ぼ 同 等 で あ っ た.し か し,点 滴 時 間2時 間 の 有 効 率 は44.4%(4/9)で,0.5時 間,1時 間 の 成 績 に 比 べ て や や 低 い 有 効 率 で あ っ た.
1230 感 染 症 学 雑誌 第60巻 第11号
Table 21 Clinical efficacy of HAPA-B classified by infusion time
Table 22 Doctor's evaluation of HAPA-B classified by diagnosis
昭 和61年11月20日 1231 d) 疾 患 別 主 治 医 判 定 HAPA-Bが 投 与 さ れ た 総 症 例101例 の うち,主 治 医判 定 の 可 能 な98例 に対 す る疾 患 別 主 治 医 判 定 の成 績 をTable 22に 示 した.主 治 医 判 定 で は 著 効21例,有 効39例,や や 有 効15例,無 効23例 とな り,有 効 率 は61.2%で あ っ た.そ の うち 複 雑 性 膀 胱 炎 に 対 して は55.3%(42/76)の 有 効 率 で あ っ た が,複 雑 性 腎 盂 腎 炎 に は80.0%(16/20)と 優 れ た 成 績 で あ っ た. (3) 分 離 菌 別 細 菌 学 的 効 果(UTI薬 効 評 価 基 準) 分 離 菌 別 細 菌 学 的 効 果 をTable 23に 示 した. 起 炎 菌 と して 分離 され た 株 は120株 で,そ の うち グ ラ ム陽 性 菌 は28株(23.3%)中17株 が 消 失 し,消 失 率 は60.7%で あ った.グ ラ ム 陰 性 菌 は92株 (76.7%)が 分 離 され,そ の うち の65株 が 消 失 し,
Table 24 Strains appearing after HAPA-B treatment in complicated U.T.I.
1232 感 染 症 学雑 誌 第60巻 第11号 消 失 率 は70.7%で あ っ た. 分 離 菌 別 臨 床 効 果 の 成 績 と 同 様,グ ラ ム 陰 性 菌 の 消 失 率 が グ ラ ム 陽 性 菌 に 比 べ て や や 良 好 な 成 績 で あ っ た.全 体 で は82株 が 消 失 し,消 失 率 は68.3% で あ っ た.32株(26.7%)が 分 離 さ れ たP. aeru-ginosaの 消 失 率 は65.6%(21/32)と 優 れ て い た が,E.faecalisは42.9%(6/14), Acinetobacterは 33.3%(2/6)と や や 劣 る 成 績 で あ っ た. (4) 投 与 後 出 現 菌 HAPA-B投 与 後 出 現 し た 菌 種 と 株 数 をTable 24に 示 し た.症 例91例 中34例(37.4%)に お い て 46株 が 出 現 し た.そ の 内 訳 は グ ラ ム 陽 性 菌 が17株 (37.0%),グ ラ ム陰 性 菌20株(43.5%)で あ った が,Candida,酵 母 様 真 菌(YLO)が9株(19.6%) み られ た. 3. 副 作 用 の検 討 HAPA-Bが 投 与 さ れ た 内 科 領 域81例,泌 尿 器 科 領 域101例 の 計182例 につ い て 副 作 用,臨 床 検 査 値 な どの 安 全 性 に 関 して 検 討 を 行 った. 自 ・他 覚 的 副 作 用 の 認 め ら れ た 症 例 は3例 (1.6%)で,そ の 内 訳 は 食 欲 不 振1例,発 熱1例, 皮 疹1例 で あ った(Table 25).食 欲 不 振 の1例 は 本 剤 投 与1日 目に 出 現 した が,未 処 置 の ま ま5日 間 投 与 を 継 続 し,投 与 終 了後 次 第 に 消失 した.発
昭 和61年11月20日 1233 熱 の1例 は投 与8日 目に 出 現 し,本 剤 に起 因 す る drug feverと し て疑 わ れ,本 剤 の投 与 中 止 に よ り 解 熱 を み た.し か し,そ の 後 に お い て も原 因 不 明 の 発 熱 が み られ た こ とか ら,本 剤 との 因 果 関 係 は 明 らか で は な い と判 定 さ れ た.皮 疹 の1例 は 投 与 4日 目に 出 現 し,本 剤 に起 因 す る も の と疑 わ れ て 投 与 を 中 止 した.そ の 後 処 置 を す る こ とな く3日 目に は消 失 した. 臨 床 検 査 値 の 異 常 はTable 26に 示 した とお り で あ る.そ の 内 訳 はGOT, GPT, LDH, ALPな ど肝 機 能 異 常7例,顕 微 鏡 的 血 尿 の 軽 度 増 加1例, 血 清K+の 軽 度 低 下1例 の 計9例 で あ っ た.GOT・ GPT上 昇 の4例, GPT・ALP上 昇, ALP・LDH 上 昇 の 各1例 は い ず れ も一 過 性 の 変 動 で,投 与 後 (5日 ∼19日)正 常 に復 した.GOT・GPT・ALP 上 昇 の1例 も一 過 性 の 変 動 で,本 剤 に起 因 す る と 考 え られ た が,本 例 は 慢 性 肝 炎 を 合 併 して お り, そ れ に よ る 可 能 性 も考 え られ た.顕 微 鏡 的 血 尿 の 増 加 例 お よ び 血 清K+の 低 下 例 は 他 に 要 因 が な く,本 剤 との 因 果 関 係 が疑 わ れ た が,と も に軽 微 な変 動 で あ った. 聴 力 検 査 と して4症 例 に 対 し て本 剤 投 与 前 後 に オ ー ジ オ グ ラ ムを,38症 例 に 対 して音 叉 ・ス ト ッ プ ウオ ッチ ・医 師 の 問 診 に よ る検 査 を 施 行 した が, いず れ も異 常 変 動 は認 め られ な か った(Table 27). III. 総 括 並 び に考 察 HAPA-Bに 関 し て は 筋 注 投 与 に お け る 基 礎 的 ・臨 床 的 研 究 が 現 在 ま で に数 多 く実 施 され,第 31回 日本 化 学 療 法 学 会 東 日本支 部 総 会 に お い て 総 合 的 に 評 価 さ れ た2).HAPA-BはAAC(6')-4 を 除 く各 種AGs剤 不 活 化 酵 素 に安 定 で,グ ラ ム陽 性 菌 お よび グ ラ ム陰 性 菌 に対 して 幅 広 く,か つ 殺 菌 的 に作 用 す る.安 全 性 に 関 して は ラ ッ ト ・モ ル モ ッ トな どを 用 いた 動 物 実 験 よ り,GMは 勿 論 の こ とAMKよ り腎 毒 性,耳 毒 性,神 経 一筋 伝 達 抑 制 Table 27 Audiometry 作 用 な どが 低 い と報 告 さ れ て い る.臨 床 成 績 に関 して は 内 科 領 域 で は 肺 炎 で75.5%(74/98),慢 性 気 管 支 炎 で54.8%(23/42),呼 吸 器 感 染 症 全 体 で は62.5%(130/208)の 有 効 率 で あ った.一 方,泌 尿 器 科 領 域 で は主 治 医 判 定 で59.9%(208/347), UTI薬 効 評 価 基 準 に よ る 判 定 で は57.0%(159/ 279)の 有 効 率 で あ った.副 作 用 は745例 中7例 に み られ,発 現 率 は0.9%で あ った. 今 回,我 々は 全 国28施 設 お よ び そ の 関 連 施 設 に お い て,内 科 領 域,泌 尿 器 科 領 域 の諸 感 染 症 に対 す るHAPA-B点 滴 静 注 の 有 効 性 お よ び安 全 性 に つ い て 基 礎 的 ・臨 床 的 研 究 を 行 った. 本 剤200mgを 患 者 に0.5時 間 な い し は1時 間 か け て 点滴 静 注 した場 合 の初 回 投 与 時 の血 中濃 度 の ピー クは,い ず れ も点 滴 終 了 時 に あ り,そ の 値 は そ れ ぞ れ12.05∼16.59μg/ml,8.64∼22.54μg/ml で,平 均 濃 度 は14.57±1.54μg/ml,14.13±4.44 μg/mlで あ った.1時 間 点 滴 に 比 べ て0.5時 間 点 滴 時 の平 均 濃 度 がや や 高 値 を示 した が,1時 間 点 滴 静 注 の場 合 は バ ラ ツキ が 大 き く,20μg/ml以 上 の 症 例 が3例 経 験 され た.3例 は,そ れ ぞ れ 脳 梗 塞 を 基 礎 疾 患 とす る気 管 支 肺 炎 の患 者(男 性,66 歳,58kg),前 立 腺 癌 を基 礎 疾 患 とす る膀 胱 炎 の患 者(男 性,79歳,41kg),神 経 因 性 膀 胱 を 基礎 疾 患 とす る膀 胱 炎 の 患 者(女 性,45歳,38kg)で あ り, この原 因 と して,高 齢,低 体 重,腎 機 能 障 害 な ど の患 者 背 景 に基 づ く可 能 性 が考 え られ た.本 剤 と ほ ぼ 同 様 の 体 内 動 態 を 示 すAMK2)で も患 者 の 血 中 濃 度 測 定 に お い て200mg 1時 間 点 滴 静 注 で20 μg/ml以 上 の 高 値 を示 した 例 が み られ8)9),患者 背 景 に よ り血 中 濃 度 が 高 値 に な り うる こ とが示 唆 さ れ た.Barza M.等10)は,AMKの 毒 性 領 域 は ピ ー ク 値 で30∼35μg/ml以 上 と 報 告 し て い る. HAPA-Bは 動 物 を 用 いた 基 礎 実 験 の結 果 か ら,一 般 毒 性,腎 毒 性 お よ び耳 毒 性 はAMKよ り弱 い と 報 告 さ れ て い る こ と2)よ り,本 剤 の 毒 性 領 域 は AMKと 同等 あ るい は そ れ 以 上 と考 え られ る.今 回 の ピ ー ク値 は い ず れ も30μg/ml以 下 で あ り,ほ ぼ安 全 域 内 の変 動 と考 え られ た.事 実,血 中 濃 度 が20μg/ml以 上(20.85,22.33,22.54)を 呈 した 患 者 に お い て も,本 剤 に基 づ く副 作 用 や 臨床 検 査
1234 感 染 症学 雑 誌 第60巻 第11号 値 異 常 は 認 め られ な か った. ま た,1時 間 点 滴 静 注 で 連 続 投 与(3∼14回 投 与)し た 際 の 血 中 濃 度 の ピー クは 点 滴 終 了 時 に あ り,そ の 値 は7.18∼16.76μg/mlで,平 均 濃 度 は 13.13±3.03μg/mlで あ った.ピ ー ク値 の 平 均 血 中 濃 度,血 中 濃 度 推 移 は と もに 初 回 投 与 時 とほ ぼ 同様 の 成 績 で あ った.血 中 濃 度 推 移 は0.5時 間,1 時 間 点 滴 静 注 いず れ の 投 与 で も点 滴 静 注 終 了 後 比 較 的 す み や か に減 少 した が,Ccr 69.7ml/min.以 上 の 患 者 に比 べ て,Ccr 50.7ml/min.以 下 の 患 者 で は血 中 濃 度 の 持続 遷 延 す る傾 向 が認 め られ た. こ の 成 績 は 腎 機 能 正 常 者 お よ び 障 害 者(Ccr 30.6 ∼62 .6ml/min.)に 対 し て 本 剤 を1時 間 点 滴 静 注 した と きの 成 績 と一 致 し,血 中 濃 度 に 関 して は 腎 機 能 低 下 に従 い 明 らか に血 中 濃 度 の持 続 遷 延 傾 向 が 認 め られ た.投 与8時 間 後 に お け る 腎機 能 正 常 群,軽 度 障 害 群,中 等 度 障 害 群 の平 均 血 中 濃 度 は, そ れ ぞ れ1.81,3.10,4.87μg/mlで あ った.Ccrと T1/2(β)の 間 に も関 連 性 が み られ,Ccrの 低 下 に 従 っ てT1/2(β)が 延 長 した.ま た12時 間 累 積 尿 中 回 収 率 も腎 機 能 障 害 者 で は正 常 者 に比 して 低 下 し た.従 来 よ り,AGs剤 は薬 効 量 の 幅 が狭 い とい う 難 点 が あ り,点 滴 静 注 投 与 に あ た っ て も筋 注 の 際 と 同様 に 腎 機 能,年 齢,体 重 な ど の患 者 背 景 を 充 分 に考 慮 し な が ら投 与 す べ きで あ る と考 え る. 慢 性 気 管 支 炎 患 者1例(64歳,女 性,33kg)に 本 剤200mgを1時 間 か け て 点 滴 静 注 し た と き の 血 中,尿 中,喀 痰 中濃 度 お よび 尿 中 回 収 率 を検 討 した と ころ,喀 痰 中濃 度 の ピ ー ク値 は1∼3時 間 後 に み られ1.03μg/gで,筋 注 で の 喀 痰 中 移 行 性 と ほ ぼ 同 等 と考 え られ た11). 臨 床 的 検 討 で は 内 科 領 域 に お い て本 剤 が81例 の 患 者 に 投 与 さ れ た が,7例 が 除 外 ・脱 落 例 のた め 74例 に 対 し て有 効 性 の 評 価 を 行 った.74例 の 患 者 背 景 を み る と,60歳 以 上 の 高 齢 者 が 約50%を 占 め, 男 性 対 女 性 の比 率 は2対1で あ った.投 与 方 法 は 本 剤200mgを1日2回,100∼250m1の 生 理 食 塩 液,糖 液,電 解 質 液 な どに溶 解 し,1時 間 か け て 点 滴 静 注 す る例 が全 体 の83.8%を 占め た.投 与 日 数 は7∼14日 間 が 多 か った が,尿 路 感 染 症 で は7 日以 内 が 多 く,呼 吸 器 感 染 症 で は15日 以 上 の 長 期 投 与 例 が12例(16.2%)に み られ た.臨 床 成 績 は 内科 領 域 全 体 で75.7%(56/74)の 有 効 率 で,ほ ぼ 満 足 の い く結 果 で あ った.そ の うち 呼 吸 器 感 染 症 で は肺 炎 が81.5%(22/27)と 優 れ た 成 績 で あ っ た が,肺 炎 と ほ ぼ 同数 で 呼 吸器 感 染 症 全 体 の4割 強 を 占 め た 慢 性 気 道 感 染 症 で は52.0%(13/25)と 劣 り,全 体 で は70.5%(43/61)の 有 効 率 で あ った. 慢 性 気 道 感 染 は一 般 に呼 吸器 感 染 症 の な か で は難 治 群 の 中 心 を 占 め る も の で あ り,こ れ は 気 道 の解 剖 学 的 変 化 を基 盤 に 感 染 が続 発 性 に反 復 し,こ の 修 復 に よ る線 維 化 の 進 展 に よ り,全 身 投 与 で は有 効 な病 巣 内 濃 度 が得 られ 難 い疾 患 背 景 が あ る こ と も一 因 と考 え られ る.こ の よ うな症 例 群 に 対 す る 本 剤 の有 効 率52.0%はAGs単 剤 の 効 果 と し て は む しろ評 価 され る べ き とい え よ う.一 方,尿 路 感 染 症6例,敗 血 症4例 に対 して は,い ず れ も全 例 著 効 な い し有 効 の優 れ た 成 績 で あ った.起 炎 菌 が 検 出 され た42例 の細 菌 学 的 効 果 は62.5%の 菌 消 失 率 が 得 ら れ,筋 注 で の63.9%2)と ほ ぼ 同 等 の 結 果 で あ っ た. 泌 尿 器 科 領 域 に お い て は,101例 に 本 剤 が 投 与 さ れ,98例 が 主 治 医 判 定 の 可 能 な症 例 で あ った.ま た,そ の うち の96例 が複 雑 性 尿 路 感 染 症 例 で,91 例 がUTI薬 効 評 価 基 準 合 致 症 例 で あ った.91例 の 患 者 背 景 を み る と男 性 が83.5%と 多 か った.60歳 以 上 の高 齢 者 が 全 体 の81.3%,カ テ ー テ ル 留 置 例 が45.1%を 占 め て お り,難 治 症 例 が 多 く含 ま れ て い た.投 与 方 法 は 本 剤200mgを1日2回, 100∼250mlの 生 理 食 塩 液,糖 液,電 解 質 液 な どに 溶 解 し,1時 間 か け て点 滴 静 注 した例 が 多 か った が,0.5時 間,2時 間 か け て 点 滴 静 注 した 症 例 が そ れ ぞ れ9例 み られ た.投 与 日数 は5日 間 が ほ とん ど(95.6%)を 占 め た.臨 床 成 績 は,UTI薬 効 評 価 基 準 に よ る判 定 で は 著 効16例,有 効34例,無 効 41例 で 総 合 有 効 率 は54.9%で,筋 注 で の57.0% (159/279)と ほ ぼ 同等 の 結 果 で あ った.UTI群 別 で は4群(10例)の 有 効 率 が90.0%と 優 れ た 成 績 で あ った が,5群(8例)で は37.5%に と ど ま っ た.従 来 のAGs剤 の 筋 注 ・点滴静注12)13)14), HAPA-Bの 筋 注2)での 群 別 の 成 績 で も 同 様 の 傾 向 が み られ て い る.一 方,分 離 菌 別 に は 臨 床 効 果,
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Table 28 Clinical efficacy of HAPA-B classified by infusion time (Doctor's evaluation of HAPA-B in internal and urological fields)
細 菌 学 的 効 果 に お い て グ ラ ム陽 性 菌 に 比 べ グ ラ ム 陰 性 菌 に対 して や や 良好 の 成 績 で あ った.と くに 症 例 全 体 の27.5%を 占 め,最 も分 離 頻 度 の 高 か っ たP.aeruginosaに 対 して は、,分離 菌 別 臨 床 効 果 で56.0%の 有 効 率,細 菌 学 的 効 果 で65.6%の 消 失 率 で,と くに 良 好 な成 績 で あ っ た. 98症 例 に対 す る主 治 医 判 定 で は著 効21例,有 効 39例,や や 有 効15例,無 効23例,有 効 率 は61.2% で,UTI薬 効 評 価 基 準 に よ る判 定 よ りや や 優 れ た 成 績 で あ った. 内 科 領 域,泌 尿 器 科 領 域 全 体 で の主 治 医 判 定 に よ る 点滴 時 間 別 臨 床 効 果(Table 28)を み る と, 0.5時 間,1時 間 の 有 効 率 は,そ れ ぞ れ70.0%, 67.3%と ほ ぼ 同 等 で あ った が,2時 間 の 有 効 率 は 58.3%と や や 劣 る結 果 で あ り,こ の傾 向 は 泌 尿 器 科 領 域 に お け る点滴 時 間 別 臨 床 効 果 の 成 績 で も同 様 で あ った.今 回 の 体 液 内 濃 度 の測 定 に お い て, 0.5時 間,1時 間 点 滴 時 の血 中 濃 度 は ピ ー ク値 の平 均 濃 度 が そ れ ぞ れ14.57±1.54μg/ml,14.13±4.44 μg/mlで,前 者 が や や 高 値 を と った もの の,類 似 の血 中 濃 度 推 移 を 示 した.こ の こ と よ り,点 滴 時 間 別 臨 床 効 果 に お い て0.5時 間,1時 間 点 滴 の有 効 率 が 同 等 で あ った の は妥 当 と考 え られ た. 副 作 用 につ い て は 内 科 領 域81例,泌 尿 器 科 領 域 101例 の 計182例 に つ い て 検 討 し た が,何 ら か の 自 ・他 覚 的 副 作 用 の認 め られ た 症 例 は3例(1.6%) で,そ の 内 訳 は食 欲 不 振1例,発 熱1例,皮 疹1 例 で あ った.と くに,AGs剤 使 用 の際 に 最 も危 惧 され る腎 毒 性,耳 毒 性,神 経-筋 伝 達 抑 制 作 用 の増 強 に よ る呼 吸抑 制 作 用 な どに 関 す る異 常 反 応 は認 め られ な か った.臨 床 検 査 値 の 異 常 に つ い て は肝 機 能 異 常7例,顕 微 鏡 的 血 尿 の 軽 度 増 加1例,血 清K+の 軽 度 低 下1例 の 計9例 で あ った.こ れ ら の 副 作 用,臨 床 検 査 値 異 常 は い ず れ も軽 度 で,ほ とん どが 投 薬 中 止,治 療 終 了 後 速 や か に 回復 した. ま た,4例 の患 者 に本 剤 投 与 前 後 に オ ー ジ オ グ ラ ム,38症 例 の患 者 に 対 して音 叉 ・ス ト ップ ウ オ ッ チ ・医 師 の問 診 に よ る聴 力 検 査 を 施 行 した が,全 例 に 異 常 変 動 は認 め られ な か った. 今 回,内 科 領 域 に お い て は1回200mg,1日3回 投 与 例 が2例(8日,10日 間 投 与),1回200mg, 1日2回,20日 間 以 上 の長 期 投 与 例 が3例(29日 間2例,35日 間1例)経 験 され た が,本 剤 に 基 づ く 自 ・他 覚 症 状 や 臨 床 検 査 値 な どの 異 常 反 応 は 認 め られ な か った. ま た,Ccrの 低 下 した 患 者(Ccr 30.6∼50.7ml/ min.)が5例 含 ま れ て いた が,同 様 に本 剤 に 基 づ く 自 ・他 覚 症 状 や 臨 床 検 査 値 な どの 異 常 反 応 は み られ な か った. 一 方,本 剤 の 筋 注 で の 副 作 用 の発 現 例 は749例 中 7例(0.9%)で,そ の 内 容 は 皮 疹 ・発 疹 が3例, 足 先 端 の し びれ1例,脱 力 感 ・耳 鳴 増 強1例,食 欲 不 振1例,下 痢1例 で あ った2).ま た,臨 床 検 査 値 異 常 の 発 現 例 は749例 中59例 で,そ の 内 容 は肝 機 能,腎 機 能,血 管 障 害 等 で 重 篤 な もの はみ られ な か っ た2). 副 作 用,臨 床 検 査 値 の 今 回 の 検 討 結 果 か ら, HAPA-B点 滴 静 注 に お い て も筋 注 時 と 同様 に 安 全 性 は高 い もの と推 察 され た. 以 上 よ り,本剤 の0.5∼1時 間 の 点滴 静 注 投 与 は
1236 感 染 症 学 雑誌 第60巻 第11号
有 効 性 ・安 全 性 で 筋 注 投 与 とほ ぼ 同 等 の成 績 で あ り,臨 床 上 有 用 な投 与 方 法 に な る もの と考 え られ た.
文 献
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昭 和61年11月20日 1237
Fundamental and Clinical Studies on Intravenous Drip Infusion of HAPA-B Intravenous Drip Infusion HAPA-B Research Group
Masataka KATSU National Kasumigaura Hospital
Atsushi SAITO
The Second Department of Internal Medicine, The Jikei University School of Medicine Shigeki ODAGIRI
Department of The Chest, Kanagawa Prefectural Nagahama Hospital Hiroichi KISHI
Department of Urology, Faculty of Medicine, University of Tokyo Akira SAITO
College of Medical Technology, Hokkaido University Ichiro NAKAYAMA
Department of Internal Medicine, Sapporo Tetsudo Hospital Kazuo TAKEBE
The Third Internal Medicine, Hirosaki University, School of Medicine Toyokazu TAMURA, Katsumi ENDO, Masashi YONEDA & Yasuo IDO
Department of Internal Medicine, Hokusyu Central Hospital Minoru SATOH, Hajime YAMAGATA & Shinji OKUI Department of Internal Medicine, National Kasumigaura Hospital
Akio AOYAGI
Department of Internal Medicine, National Higashi-Saitama Hospital Mitsuo KITAHARA & Yukinori TAKAHASHI Department of Internal Medicine, Saiseikai Central Hospital
Keisuke TOYAMA & Masahiro KIZAKI
Department of Internal Medicine, School of Medicine, Keio University Kihachiro SHIMIZU
Department of Internal Medicine, Tokyo Women's Medical College Hiroyuki KOBAYASHI, Hiroshi OSHITANI & Masahiko YOSHIDA The First Department of Internal Medicine, Kyorin University, School of Medicine
Yasushi UEDA
The Jikei University School of Medicine Takashi INAMATSU
Infectious Disease Section, Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital Yuzo FUNATSU & Fuyuhiko HIGASHI
Department of Internal Medicine, Tokyo Denryoku Hospital Yoshio KOBAYASHI & Ippei FUJIMORI
Department of Internal Medicine, Kawasaki Municipal Hospital Fumio MATSUMOTO
Department of Internal Medicine, Kanagawa Prefectural Nursing and Hygienic School Hospital Masanori MATSUMURA, Kaneo SUZUKI, Koou MUROHASHI, Hisako SUZUKI,
Yasuhiro YOSHIIKE, Mitsuyo KIUCHI & Tsutomu FUKUDA Department of The Chest, Kanagawa Prefectural Nagahama Hospital
Kaoru OYAMA
Department of Internal Medicine, Toyama Prefectural Hospital Yuruko OKAMOTO, Seibun YONEZU & Kojiro YASUNAGA The First Department of Internal Medicine, Kansai Medical University
1238 感染 症 学 雑 誌 第60巻 第11号
Yoshihiro UEDA & Hiroshi OKUBO
Department of Internal Medicine, Rakusai New Town Hospital, Kansai Medical University Masayoshi SAWAKI, Keiichi MIKASA & Riichiro MIKAMI
Department of Internal Medicine, The Second Department of Internal Medicine, Nara Medical University Rinzo SOEJIMA, Hiroshi KAWANE, Yoshihito NIKI, Michifumi ADACHI,
Toshio KISHIMOTO & Masaru SUMI
Division of Respiratory Diseases Department of Medicine, Kawasaki Medical School Yoshiro SAWAE, Kaoru OKADA & Yukio KUMAGAI
The First Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine and School of Health Sciences, Kyushu University
Kohei HARA, Atsushi SAITO, Keizo YAMAGUCHI, Yoji SUZUYAMA Yoshiteru SHIGENO & Shigeru KOHNO
The Second Department of Internal Medicine, Nagasaki University, School of Medicine Takakazu KIYA
Department of Internal Medicine, Ureshino National Hospital Takeshi ISHIZAKI & Yasumasa DOHTSU Department of Internal Medicine, Goto Chuo Hospital Keizo MATSUMOTO, Toshiaki YOSHIDA & Kazunori OISHI Department of Internal Medicine, Institute of Tropical Medicine, Nagasaki University
Noriaki TANAKA, Katsuyuki MITOBE & Yoshiaki KUMAMOTO Department of Urology, Sapporo Medical College
(Director: Prof. Yoshiaki KUMAMOTO) Isao MURAHASHI & Etsuji TAKASAKI Department of Urology, Dokkyo University School of Medicine
Takashi TOMINAGA & Tadao NIIJIMA
Department of Urology, Faculty of Medicine, University of Tokyo Isao SAITO
Department of Urology, Tokyo Kyosai Hospital Yasunori ISHII
Department of Urology, Saitama Central Hospital Social Health Insurance Toyohei MACHIDA, Shoichi ONODERA & Hiroshi KIYOTA
Department of Urology, The Jikei University School of Medicine Kenichi SAITO
Department of Urology, National Okura Hospital Keizo SUZUKI & Katsuo TAKANASHI Department of Urology, Hiratsuka Municipal Hospital Toshimi TAKEUCHI, Yoshito BAN & Tsuneo NISHIURA
Department of Urology, Gifu University School of Medicine Joji ISHIGAMI*, Akira FUJII & Sadao KAMIDONO
Department of Urology, Kobe University, School of Medicine (*National Kobe Hospital) Hideo OOSHIMA
Department of Urology, Hyogo Prefectural Kakogawa Hospital Yasuharu NAKANO
Department of Urology, Akoh City Hospital
Hiroyuki OHMORI, Hiromi KUMON & Yoshitsugu NASU Department of Urology, Okayama University, Medical School
Atsushi KONDO & Katsuyoshi KONDO Department of Urology, Okayama Red Cross Hospital
Katsuichi NANBA
昭 和61年11月20日 1239
Tetsuzo KANESHIGE
Department of Urology, Okayama Central Hospital Shinichi KAJI, Tetsuro MATSUMOTO & Joichi KUMAZAWA
Department of Urology, Faculty of Medicine, Kyushu University
The clinical efficacy and safety of HAPA-B, a new aminoglycoside, was investigated fundamentally and clinically by intravenous drip infusion for internal (81 Cases) and urological (101 Cases) field in-fections. The following results were obtained.
1. After 1 hour infusion of 200 mg of HAPA-B, the mean value of peak serum and plasma con-centration was 14.13•}4.44ƒÊg/ml at the termination of infusion. In patients with impaired renal func-tion, the plasma concentration of HAPA-B tended to be maintained higher and urinary recovery rates after 12 hrs found decreased in parallel with the decreased value of creatinine clearance.
2. Clinical efficacy of HAPA-B on internal field infections were 70.5% (43/61) for respiratory tract infections, 100% (6/6) for urinary tract infections and 100% (7/7) for other infections, respectively, with a total effectiveness rate of 75.7%. Its bacteriological efficacy was 62.5%.
3. Clinical effectiveness rate of HAPA-B on urological field infections was 61.2% (60/98) by doc-tor's evaluation. According to the criteria of UTI committee, the effectiveness rate was 54.9% (50/91) and the bacteriological efficacy was 68.3%.
4. Clinical symptoms seemed to be side effects were observed in three cases (1.6%) of 182 cases and abnormal laboratory findings were observed in nine cases. But all of them were transient without severe reactions observed.
5. It was suggested from these investigations that intravenous drip infusion of HAPA-B was as effective and safe as intramuscular injection. Therefore, the intravenous drip infusion of HAPA-B will be useful for treatment of infections.
