Genetic difference of alcohol metabolism. Correspondence address: Shoji Harada, Institute of Community Medicine, University of Tsukuba, 1-1-1, Tennoda
6
0
0
全文
(2) 生 物物理 化 学. 1997;. 41: 112 表1.. ヒ トADHの. 分 類.. 注) ‑は 不詳. 表2.. ご とにお け るエ タ ノール 消失 率. (β60値). ヒ トALDHの. と ア セ トア. あ る8). さ ら に 各 型 に お け る 月 平 均 の 飲 酒 量 を エ タ ノ ー ル に換 算 し た も の も示 し て あ る9). 表3か ら わ か る. 3部 の塩 基 置 換 が も と に な っ. よ う に, β60値 な らび に ア セ トア ル デ ヒ ドピ ー ク 値 と. ル デ ヒ ド ピー ク 値 を 調 べ る と よ い. ADH2の て い る の で, exon. 多 型 は exon. こ れ をRFLP法. 3近 傍 をPCR法. したPCR産. で 検 出 す る. 図1に. III (GTNAC). に よ り処 理. 物 の 電 気 泳 動 パ タ ー ン を 示 し て あ る. 一. 般 集 団 を 対 象 にADH2*1/ADH2*1型, ADH2*2型. は. で増 幅 した 後, 変 異 部 分 を 認 識. し切 断 す る制 限 酵 素 Mae. 分 類.. お よ びADH2*2/ADH2*2型. ADH2*1/. もADH2の3遺. か っ た. 次 にALDH2の す. 表2に. ご と に分. 伝 子 型 の間 で有 意差 は検 出 され な い. ば か りか, 平 均 飲 酒 量 に 関 し て も有 意 差 は認 め られ な. 多 型 の 面 か ら分 析 を 行 っ た 例 を 示. 示 し た よ う に, ALDHは. 多 くの ク ラス か. らな る ア イ ソザ イ ム を 形 成 す る が10), こ の う ち ア セ ト. 類 し, 各 型 に お け る β60値 とア セ トア ル デ ヒ ドピ ー ク. ア ル デ ヒ ド代 謝 に 重 要 な ア イ ソザ イ ム はALDH1と. 値 を ア ル コ ー ル 負 荷 後 に測 定 した もの を 表3に. 2で あ る. 他 の ア イ ソザ イ ム に比 べ, 両 方 と も ア セ ト. 示 して ‑18‑.
(3) Jpn J Electroph ア ル デ ヒ ド に 対 す る 親 和 性 が 高 く, と り わ け ALDH2のKm値. は3μMと. か な り低 い の で, 低 濃 度. 時 の ア セ トア ル デ ヒ ド代 謝 に は 必 要 不 可 欠 な ア イ ソ ザ イ ム で あ る11). ALDH2に. 存在 す る遺 伝 的多 型 の. DNAお. よ び ア ミ ノ 酸 レ ベ ル で の 変 異 は exon. 487Glu. (GAA). 12の. こ の 方 法 に よ り, ADH2で ALDH2の3種. 1997; 41: 113. 用 いた 同 一 集 団 を. の 多 型 に よ り区 分 し, β60値 と ア セ ト. ア ル デ ヒ ド ピー ク値 を ま と め た もの を表4に る. 表 か ら わ か る よ う に, β60値 ALDH2*2/ALDH2*2型. 示 して あ. に つ い て は. は他 の い ず れ の 型 よ り有 意. が Lys(AAA). に 変 化 した こ とに. 基 づ く12). この た め487Lysを. ホ モ あ る い は ヘ テ ロ接. ALDH2*1<ALDH2*1/ALDH2*2<ALDH2*2/. 合 体 で も つ 個 体 に お い て は4量. 体 を 形 成 す る際 不 安 定. ALDH2*2の. に 低 く, ア セ トア ル デ ヒ ド ピ ー ク 値 もALDH2*1/. 順 で 高 く な り, い ず れ の 群 間 で も 有 意. とな り, ホ モ 接 合 体 に お い て は 活 性 を 示 さ ず, ヘ テ ロ. 差 が み ら れ る8). ま た 月 平 均 の 飲 酒 量 に つ い て も, 各. 接 合 体 で も極 め て 低 い 活 性 しか 示 さ な い. ALDH2*. 型 の 間 で ア セ トア ル デ ヒ ド と同 様 に 有 意 差 が 検 出 さ れ. 1とALDH2*2型. る9).. の 検 出 方 法 はRFLP法. lele specific primer‑PCR る. 図2に. はASO‑PCR法. の ほ か, al‑. (ASO‑PCR). 法 が用 い られ. 以 上 の デ ー タ が 示 唆 す る よ う に, ア ル コ ー ル感 受 性. に よ り判 定 す る 方 法 と電. の 個 人 差 の 原 因 は飲 酒 後, 上 昇 し た血 中 ア セ トア ル デ. 気 泳 動 パ タ ー ン を 示 して あ る.. ヒ ドで あ り, こ れ はADH2の ろALDH2の. 遺 伝 的 変 異 よ り もむ し. 遺 伝 的 変 異ALDH2*2が. 基 に あ り, 不. 活 性 化 し た ア イ ソ ザ イ ム の た め ア セ トア ル デ ヒ ドの 代 謝 が 円 滑 に 進 ま ず, Km値. の 高 いALDH1が. 代 謝 に関. 与 す る ま で 血 中 ア セ トア ル デ ヒ ド濃 度 が 上 昇 す る こ と に 起 因 す る13). 上 昇 し た ア セ トア ル デ ヒ ドは生 体 に 不 快 症 状 を 出 現 さ せ る た め, 飲 酒 量 を も制 限 す る の で あ る14). CYP2E1は. エ タ ノー ル の ほ か各 種 薬 物 に よ る誘 導. が 起 こ る こ とが, 動 物 実 験 で 判 明 し て い る. ヒ トで も 長 期 大 量 飲 酒 に よ り果 た し てCYP2E1の. 誘 導が 起 こ. り, ア ル コ ー ル 代 謝 に 影 響 を 及 ぼ す か 否 か に つ い て は 長 年 の 関 心 事 で あ っ た. 最 近, CYP2E1の 領 域 中 に2カ. 図1.. ADH遺. レ ー ン1,. 伝 子 エ キ ソ ン3のRFLPパ. 1,. 4,. レ ー ン3,. 産 物,. M:. 7: 6,. 100bpラ. ADH2*2/2, 9:. レ ー ン2,. タ ー ン.. ADH2*1/1,. 5,. レ ー ン10:. 8:. ADH2遺. こ とが 報 告 さ れ た15). 図3に. 示 す よ う にRsaIお. PstIのRFLPか. C1C2,. らC1C1,. C2C2の3遺. 極 的 に 支 持 す る デ ー タ は な い が,. C2. 伝. allele を もつ ア. ル コ ー ル依 存 症 患 者 の 生 検 肝 細 胞 で はC1 伝 子 型 区 分 に よ る 男 性 の β60値, ア セ トア ル デ ヒ ド ピ ー ク 値. (エ タ ノ ー ル0.4g/kg体. よび. 子 型 で あ る. こ の 多 型 が 酵 素 誘 導 と相 関 す る こ と を 積. ADH2*2/. 未 処 理 のPCR. ダ ー マ ー カ ー.. 表3.. promoter. 所 の塩基 置換 が 多型 として見 いだ され る. 重 負 荷 テ ス ト) お よ び平 均 飲 酒 量 の 比 較.. a),b),c)い ず れ に 関 して も3群 間 で有 意 差 な し.. ‑19‑. allele の み.
(4) 生物 物理 化学. 1997;. 41: 114. Detection. of ALDH2‑Exon. 12A/G. M: 100bp ladder marker 1: ALDH2*1/1, 2: ALDH2*2/1 3: ALDH2*2/2 図2.. 表4.. ASO‑Primer. ALDH2遺. に よ るALDH2遺. 重 負荷 テス ト) お よび平 均 飲 酒 量 の比 較.. モ 接 合 型 は他 の遺 伝 子 型 との 間 で 有 意 差 あ り(p<0,01),. を も つ 患 者 よ りmRNAの. 上 昇 が 認 め られ た とす る 報. b,c)3遺 伝 子 型 間 で い ず れ も有 意 差 あ り (p<0.01).. は, CYP2E1の3遺. 伝 子 型 と月 平 均 総 飲 酒 量 と の 間. に は 何 ら相 関 は な か っ た.. 告 も あ る16). た だ し, エ タ ノ ー ル が trans‑acting. factor. とな る. の か, 別 の 介 在 物 質 が 存 在 す るか 不 明 で あ り, 欧 米 の 白 人 で は 日本 人 に 比 べC2遺. 伝 子 型 の 判 定.. 伝 子型 区分 に よる男 性 の β60値, アセ トア ル デ ヒ ドピ ー ク値. (エタ ノ ール0.4g/kg体. a)ALDH2*2ホ. PCR法. 伝 子 の頻度 が きわ めて低. い こ と も気 に な る点 で あ る. わ れ わ れ が 行 っ た 調 査 で ‑20‑. III. ALDH2の. 人種差. これ ま で 世 界 的 規 模 の 調 査 研 究 の 結 果, ALDH2* 2遺 伝 子 は モ ン ゴ ロ イ ド系 民 族 の み に検 出 さ れ, 欧 米.
(5) Jpn J Electroph. Rsa. 図3.. I. CYP2E1の. レ ー ン1,. 5:. Pst I. promoter C1/C2,. 1997; 41: 115. 領 域 のRFLPに. レ ー ン2,. 6:. C2/C2,. よ る 検 出. レ ー ン3,. 4:. C1/C1.. の 白人 や ア フ リカ 系 黒 人 に は見 い だ さ れ て い な い17).. な い.. 図4に. あ り, 集 団 内 に 蓄 積 さ れ た. 第 二 にALDH2*2遺. 示 す よ うに, 同 じモ ン ゴ ロ イ ド系 民 族 で も, シ. ベ リア地 方, 南 北 ア メ リカ, オ セ ア ニ ア や オ ー ス トラ. こ の 意 味 でALDH2の. 多型 性 遺 伝子 は 中立 で 伝. 子 頻 度 が 多 型 と い わ れ る程 度 に 広 が った 新 モ ン ゴ ロ イ. リア な ど の 先 住 民 族 の 頻 度 は低 い. こ れ に対 し, 中 国. ド系 の 諸 民 族 が 少 数 の 部 族 単 位 で 移 動 し, 周 辺 に拡 散. 大 陸 や そ の 周 辺 に 分 布 す る新 モ ン ゴ ロ イ ド系 民 族 は比. し て い く場 合, 遺 伝 的 浮 動. 較 的 高 い 頻 度 と な っ て い る. ALDH2*2の. 頻度分布. こ とが 考 え ら れ る. ま た 他 の 部 族 や 民 族 に 吸 収 され た. が 三 大 人 種 の み な ら ず, モ ン ゴ ロ イ ドの 間 で 異 な る原. り, 征 服 し た り した 際 に 混 合 な どの 要 因 も加 わ っ た と. 因 に 関 す る推 測 を す る こ と は可 能 で あ る.. 考 え られ る. こ れ ら の 要 因 が 相 互 に 作 用 し 合 っ た 結. 1). ALDH2*2が. だ され る理 由:. モ ン ゴ ロ イ ド系 民 族 の み に 見 い これ はALDH2. mutant. (genetic. drift) が 働 い た. 果, 現 在 み ら れ る よ う な 民 族 差, 地 域 差 が で き上 が っ. が 人 類 史 上,. た もの と推 測 され る.. い つ ご ろ 出 現 し た か を 推 測 す れ ば よ い. わ れ わ れ は遺 お わ りに. 伝 的 多 型 を示 す 数 多 くの マ ー カ ー を も と に 系 統 樹 を作 り, そ れ に 現 世 民 族 の う ちALDH2*2遺. 伝子 を もつ. ア ル コ ー ル 依 存 症 は ア ル コー ル 飲 料 を長 期 に乱 用 し. 民 族 を重 ね て み る と, 少 な く と も人 類 が 三 大 人 種 に 分. な い 限 り発 症 し な い. こ の た めALDH2*2を. 岐 した 以 後,. あ る い は ホ モ接 合 体 で もつ 個 体 は 飲 酒 量 が 制 限 さ れ,. お よ そ2万5千. 年 〜3万 年 前 に 新 モ ン ゴ. ロ イ ドの 間 で 突 然 変 異 に よ り生 じ た こ とが 推 測 さ れ. ヘテロ. る. しか し な が ら, ラ ン ダ ム に起 こ る は ず の突 然 変 異. ア ル コー ル 乱 用 とい う事 態 に は至 ら な い た め, ア ル コ ー ル 依 存 症 の リ ス ク は 低 い. 実 際, ALDH2の 遺伝. が な に ゆ え モ ン ゴ ロ イ ドの み に生 じ た の か に つ い て は. 子 型 を指 標 と した 対 照 研 究 で はALDH2*2遺. 不 明 で あ る.. ア ル コー ル 依 存 症 患 者 群 で は き わ め て 低 い頻 度 で,. 2). モ ン ゴ ロ イ ド系 民 族 間 で 頻 度 分 布 に 差 が み られ. 伝子 は し. か も ヘ テ ロ 接 合 体 と し て し か検 出 され な い こ とが 判 明. る 理 由: 第 一 に ア ル コ ー ル 飲 料 は 単 な る 嗜 好 品 で あ. した14). し か し な が らALDH2*2の. り, 生 命 活 動 に 必 要 不 可 欠 の 食 品 で は な い の で,. 人 や 黒 人 に は この 図 式 は あ て は ま ら な い. 今 後 は各 人. ALDH2*2遺. 種 の 遺 伝 的 背 景 を考 慮 し た ア ル コ ー ル 依 存 症 の リス ク. 伝 子 を もつ個 体 は淘 汰 の対 象 に は な ら ‑21‑. 検 出 され な い 白.
(6) 生物物 理化 学. 1997;. 41: 116. Proc Natl Acad Sci USA 1984; 8: 3024-8. 6) Xu Y, Carr LG, Bosron WF, Li TK, Edenburg HJ. Genotyping of human alcohol dehydrogenate at the ADH 2 and ADH 3 loci following DNA sequence amplification. Genomics 1988; 2: 209-14. 7) Burnell JC, Carr LG, Dwulet FE, Edenburg HJ, Li. TK,. Bosron. dehydrogenase. WF. subunit. The. human. differs. from. β3 alcohol β1 by. a Cys. for Arg-369 substitution which decreases NAD (H) binding. Biochem Biophys Res Commun 1987; 146: 1227-33. 図4.. モ ン ゴ ロ イ ド 集 団 に お け るALDH2*2遺. 布 (ブ ラ ン ク は0%を aは. 新 モ ン ゴ ロ イ ド集 団.. nese,. SC:. South. Malaysian, Negrito, Sc:. Siberian. tralian Me:. J:. Japanese, Korean,. Filippinos.. Papua. Mestizo,. Cn:. bは. New. Chukchi,. Aborigine,. 素 の 遺 伝 子 型 分 類 に よ る エ タ ノ ー ル お よび ア セ ト. K:. Chinese,. P: Pn:. 8) 原 田 勝 二, 福 永 龍 繁, 溝 井 泰 彦. ア ル コ ー ル 代 謝 酵. 伝 子 の 分. 表 す).. Me:. An:. Buryat,. Mapuche,. Colombian. North. Al:. Si:. Alaskan Altai,. Sioux,. Na:. ア ル デ ヒ ドの 代 謝 能. 10: 1‑5.. Chi‑. Thailanders,. M:. 少 数 民 族 の デ ー タ.. Guinean, Bu:. NC: T:. 9) 石 橋 徳 雄, 原 田 勝 二, 谷 村 修 也, 田 口文 子. ア ル デ ヒ ド脱 水 素 酵 素2の 遺 伝 子 型 とア ル コー ル飲 用 量 と. Ne:. Native, Aa:. Aus‑. の相 関.. Navajo,. 因子 の解 明が必 要 とな る.. 献. 1) Smith M, Hopkinson DA. Harris H. Studies on the subunit structure and molecular size of the human alcohol dehydrogenase isozymes determined by the different loci ADH1, ADH2 and ADH3. Ann Hum Genet 1973; 36: 401-14. 2) Hoog JO, von Bahl-Lindstrom H, Hender LO. Structure of the class II enzyme of human liver alcohol dehydrogenase. Combined cDNA and protein. sequence. determination. of. the. π. subunit. Biochemistry 1987; 26: 1926-32. 3) Smith M. Genetics of human alcohol and aldehyde dehydrogenases. In: Harris H, Hirschhorn K, editors. Advaces in Human Genetics, Vol. 15. New York: Plenum Press, 1986: 249290. 4) Pares X, Cenderlund E, Moreno A, Hjelmgvist L, Farres J, Jornvall H. Mammalian class IV alcohol dehydrogenase (stomach alcohol dehydrogenase): Structure, origin and corelation with enzymology. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 1893-7. 5) Jornvall H, Hempel J, Vallee BL, Bosron WF, Li TK. Human liver alcohol dehydrogenase: amino. acid. substitution. enzyme explains lishes an active mutational. in. the. β2β2. Oriental. functional properties, estabsite structure and parallels. exchanges. in. the. yeast. ア ル コ ー ル と薬 物 依 存1994;. 29: 527‑. 35.. Native.. 文. ア ル コ ー ル 代 謝 と肝1988;. enzyme.. - 22-. 10) Yoshida A, Hsu LC. Yamnami M. Genetics of human alcohol-metabolizing enzymes. Prog Nucleic Acid Res Mol Biol 1991; 40: 225-67. 11) Harada S, Misawa S, Agarwal DP, Goedde HW. Liver alcohol and aldehyde dehydrogenase in the Japanese: isozyme variation and its possible role in alcohol intoxication. Am J Hum Genet 1980; 32: 8-15. 12) Hsu LC, Bendel RE, Yoshida A. Genomic structure of the human mitochondrial aldehyde dehydrogenase gene. Genomics 1988; 2: 57-65. 13) Harada S, Agarwal DP, Goedde HW. Aldehyde dehydrogenase deficiency as a cause of facial flashing reaction to alcohol in Japanese. Lancet 1981; ii: 982. 14) Harada S, Agarwal DP, Goedde HW, Takagi S, Ishikawa B. Possible protective role against alcoholism for aldehyde dehydrogenase isozyme deficiency in Japan. Lancet 1982; ii: 827. 15) Hayashi S, Watanabe J, Kawajiri K. Genetic polymorphism in the 5'-flanking region change trsanscriptional regulation of the human cytochrome P-450 II E1 gene. J Biochem 1991; 110: 559-65. 16) Tsutsumi M, Wang J-S, Takada A. Hepatic messenger RNA contents of cytochrome P450 2E1 in patients with different P450 2E1 genotypes. Int Hepatol Commun 1994; 2: 135-8. 17) Harada S. Genetic polymorphism of alcohol metabolizing enzymes and its implication to human ecology. J Anthrop Soc Nippon 1991; 99: 123-39..
(7)
関連したドキュメント
H ernández , Positive and free boundary solutions to singular nonlinear elliptic problems with absorption; An overview and open problems, in: Proceedings of the Variational
An easy-to-use procedure is presented for improving the ε-constraint method for computing the efficient frontier of the portfolio selection problem endowed with additional cardinality
If condition (2) holds then no line intersects all the segments AB, BC, DE, EA (if such line exists then it also intersects the segment CD by condition (2) which is impossible due
Keywords: Convex order ; Fréchet distribution ; Median ; Mittag-Leffler distribution ; Mittag- Leffler function ; Stable distribution ; Stochastic order.. AMS MSC 2010: Primary 60E05
In Section 3, we show that the clique- width is unbounded in any superfactorial class of graphs, and in Section 4, we prove that the clique-width is bounded in any hereditary
Inside this class, we identify a new subclass of Liouvillian integrable systems, under suitable conditions such Liouvillian integrable systems can have at most one limit cycle, and
Related to this, we examine the modular theory for positive projections from a von Neumann algebra onto a Jordan image of another von Neumann alge- bra, and use such projections
Classical definitions of locally complete intersection (l.c.i.) homomor- phisms of commutative rings are limited to maps that are essentially of finite type, or flat.. The
