von Willebrand 1. 2 (i) (ii) 2. (i) 23G 25G (ii) (iii) Table Kogenate, Bioclate, Helixate, Recombinate; 2. AHF-M, Hemofil

(1)

Full Translation

血友病と von Willebrand 病の治療プロトコール

1_{Treatment of Hemophilia Monograph Series, Number 14. World}

Federation of Hemophilia: 1998. Protocols for the Treatment of

Hemophilia and von Willebrand Disease is currently being revised by

Hemophilia of Georgia and the haemophilia treatment centres of Georgia. For more information on the revised version, please contact Hemophilia of Georgia, 8800 Roswell Road, Suite 170, Atlanta, Georgia 30350, U.S.A.

3_{Professor C. K. Kasper, MD}

Protocols for the treatment of haemophilia and von Willebrand Disease1

Hemophilia of Georgia 前文ジョージア州の血友病協会とジョージア血友病センターは，専門的知識および資源を統合し，ジョージア州の血友病患者の治療を行う医師のためのガイドラインを作成した。このプロトコールには，血友病治療を行う上でのケアの基本となる事項が含まれている。これは，血友病センターでの定期検診や治療を，単に置き換えたものではない。担当医とセンターのコミュニケーションが図られるようにとの願いが込められている。プロトコールは他の米国の血友病センターのガイドラインも参考にして作られている。個人の要望や利用できる資源に合わせて，治療計画がデザインされている。 WFH の副会長（医師）から3 われわれは，先進国の血友病センターのプロトコールを提供することは，世界血友病連合にとり重要であると考えている。当然ではあるが，これらのプロトコールは一様ではない。このプロトコールは，ジョージア州の血友病治療に実際に用いられているものである。また国際的にも通用するように，環境や製剤の種類についても配慮を行った。治療はブエノスアイレス，ローマ，シンガポールでは異なるかもしれない。どのプロトコールも，その地域で利用しやすいように，修正する必要がある。

血友病とその診断

血友病

A

と

B

は，

Table 1

に示すように

X

連鎖劣性遺伝形式をとり，凝固因子の第

VIII

および第

IX

の欠乏が原因である。その頻度は，おおよそ血友病

A

は男子

1

万人の出生に

1

人，血友病

B

で男子

3

∼

5

万人の出生に

1

人の割合である。キャリアの診断には，家系図の作成，第

VIII

因子活

性／

von Willebrand

因子抗原比や最近では

DNA

診

断が用いられる。

DNA

診断はもっとも正確ではあるが，すべての患者で情報が得られるわけではない。出生前診断は，胎児の細胞を用いての

DNA

診断により，

9

∼

11

週に胎児絨毛を採取するか，

12

∼

15

週に羊水穿刺により行われる。さらに情報が必要な時には，近くの血友病協会か，血友病センターに連絡をして，専門的知識を得るとよい。生後診断は，末梢静脈採血により第

VIII

因子の測定を行う。血友病

B

の診断は，新生児期は生理的に第

IX

因子が低いので，時に困難である。第

IX

因子が低い場合には，生理的に第

IX

因子が上昇する

6

カ月時まで定期的に採血を行う。十分な因子活性（

Fig. 1

）がないと，動脈，頸静脈，大腿静脈穿刺および割礼は禁忌である。

(2)

4.

凝固因子製剤を用いた家庭治療は，通常，

3

∼

5

歳で開始する。利点は，コストと合併症の軽減である。できるだけ早い時期に家庭治療が行えるようにするべきである。多くの病院では救急処置室で投与を行っている。

5.

血友病センターでの包括医療は，血友病治療のステイトオブアートとなっている。包括医療では多くの専門チームにより，患者の診療が行われる。チームは，通常，血液専門医，整形外科医，ナースコーディネーター，栄養士，感染症スペシャリスト，ソーシャルワーカー，理学療法士，歯科医，職業セラピスト，リハビリテーションスペシャリスト，臨床心理士，遺伝カウンセラーなどからなる。チームは患者のケアプランを作成し，フォローアップは家庭医が行う。治療を円滑に行うには，家庭医と社会資源と血友病センターの連係が重要である。血友病 A（第 VIII 因子欠乏症）の治療 第 VIII 濃縮製剤 商品化された製剤には多くの種類がある。

1980

年代中期以降はウイルス不活化処理がされた製剤が米国にも出回っている。これらは次の３種類に分類される。

1.

遺伝子組換え製剤：

Kogenate, Bioclate, Helixate,

Recombinate;

2.

モノクローナル抗体処理製剤：赤十字

AHF-M,

Hemofil M, Monoclate P;

3.

中間あるいは高純度第

VIII

因子製剤：

Humate P,

Alphanate

（両方とも

von Willebrand

病の適応も

取得），

Koate HP, Profilate SD

どの製剤を用いるかについては，専門的知識に基づく説明が必要である。どの製剤もウイルス不活化

出血の治療

治療の原則

1.

なるべく早く，例えば何らかの徴候が出現してから

2

時間以内に補充療法を行う。理学的所見が出るまで待つな。

(i)

関節内出血は，小さい子でも，早い時期からわかるものである。早い時期に認識することにより，組織にダメージが起こる前に止血でき，また投与量も少なくてすむ。

(ii)

出血を疑う場合。けがをした場合や出血が予測される時には補充治療する。

2.

静脈注射の注意点。血友病患者にとって静脈はライフラインである。

(i) 23G

あるいは

25G

の翼状針の使用が望ましい。

(ii)

カットダウンは静脈を潰してしまうので緊急時以外は行わない。

(iii)

静脈穿刺後は

3

∼

5

分，指で圧迫をする。

3.

血小板機能を低下させないように，特にアスピリンを含む薬剤に注意する（

Table 2

）。非ステロイド系消炎剤を注意して用いる。ペインコントロールには，われわれは，アセトアミノフェン（+ コデイン）を薦めている。複数の薬剤を用いる時には，害のある相互作用に注意する。

(3)

処理が行われている。ジョージア血友病協会は推奨する製剤を特定していない。インヒビターや

HIV

感染などの合併症により，ある製剤を薦める場合がある。これらに関しては，血友病センターに相談してほしい。バイアルの容量は

300

から

1,600

単位である。体重あたり

1

単位の投与で，第

VIII

因子は約

2%

上昇する。半減期は

8

∼

12

時間である。計算量は患者の因子レベルにもよる。因子レベルを計算するには，体重に目標因子レベルを掛けてさらに

0.5

を掛ける。例えば

45kg

×

40

（

%

目標レベル）×

0.5

＝

900

単位

Table 3

に出血毎の目標因子レベルを示す。第

VIII

因子の注入時には，成人では

1

分あたり

3ml

を超さないように，幼少児には

1

分あたり

100

単位を超さないように投与する。もし溶解したバイアルの含有量が計算量を超えていても，製剤は高価であり，浪費は慎むべきであり，

1

バイアル分すべてを投与する。持続静注（

4

∼

5

単位

/kg/h

で約

100%

）は血液専門医の指導のもとに行う。持続静注を行っている間は，第

VIII

因子レベルのモニタリングを行う。第

VIII

因子は室温で

12

時間は安定である。タンパク質の不活化，変性，細菌の混入のないように投与する。

12

時間分のバッグを薬剤部で調剤してもらうのがよい。クリオプレシピテートクリオプレシピテートを用いる場合には，ドナーのウイルス学的安全性を繰り返し検査する。基本的には，クリオプレシピテートはウイルス不活化処理がなされておらず，使用は推薦されない。

1

バッグには平均

60

∼

100

単位の第

VIII

因子を含む。

(4)

DDAVP

は，合成バソプレシンのアナログ（

Stimate

）であり第

VIII

因子レベルが

5%

以上の軽症の患者の治療に用いられる。

DDAVP

投与により因子の上昇がみられる。

DDAVP

は，貯蔵された第

VIII

因子を末梢循環血中に放出し，第

VIII

因子レベルを

2

∼

3

倍に上昇させることにより，軽度の出血には対処可能である。この製剤の利点は，血液製剤の使用を少なくできたり，また回避できることにある。

DDAVP

を使用する前には，次の点を評価しておく。

DDAVP

投与前の第

VIII

因子レベル測定；

DDAVP

（

0.3

µ

g/kg

を生理食塩水

30

∼

50ml

）に溶解し

15

∼

30

分かけて投与；投与終了後

30

∼

60

分後に因子レベル測定。期待値は，第

VIII

因子レベルの

2

∼

3

倍の上昇である。点鼻による

Stimate

投与は，尿崩症や遺尿などに投与する

15

倍を使用することで，

von Willebrand

病

(type 1)

に有効である。

5

歳以上には，片方の鼻孔に，成人には，両方の鼻孔にスプレイを行う。

Stimate

の鼻孔投与による反応は個人差が大きいので，使用前に評価を行う。

von Willebrand

因子の枯渇を防ぐために，可能ならば，

DDAVP

静注と同じように

1

日

1

回に制限するべきである。使用時には，水分制限は重要であり，

Na

濃度のモニタリングを行う。単回投与でなく予防投与を行う場合にはその使用と副作用に精通している医師に相談する。抗線溶剤 ε

-

アミノカプロン酸

(Amicar

または

EACA)

は侵襲を伴う歯科治療や口腔内出血時に使用する抗線溶剤である。内出血（たとえば腎出血）には使用しない。

50

∼

100mg/kg

を

1

日

4

∼

6

回で

7

∼

10

日間投与する（最大投与量

24g/day

）。液状の製剤が利用できるし，うがい薬としても調剤可能である。使用する場合は，近くの血友病センターに相談すればよい。トラネキサム酸（

Cyklokapron, TECA

または

TA

）は，適応のあるもう

1

つの抗線溶剤であるが，米国では容易に利用できない。

25mg/kg

を

1

日

3

回，

8

時間毎

10

日間投与を行うことで，線溶を抑制し，創傷治癒を促進する。トラネキサム酸は低用量で効果があり，

Amicar

よりも安価であるので，使用しやすい。血友病 B（第 IX 因子欠乏症）の治療 第 IX 因子製剤 商品化された加熱処理を行った第

IX

因子製剤には多くの種類がある。

1991

年からウイルス不活化された製剤が導入された。それらは

2

つのカテゴリーに分けられる。

1.

高純度第

IX

因子製剤：

Alphanine SD, Mononine

2.

第

IX

因子複合体製剤：

Konyne 80, Bebulin

どの製剤を使用するかについては相談するとよい。ジョージア血友病協会は，特定の製剤を推奨していない。

HIV

感染をもつ場合には，ある製剤を薦める場合がある。血友病センターに確認することで，全米血友病財団（

U.S.A.

）の

the Medical and Scientific

Advisory Council (MASAC)

の推薦文を参照するこ

ともできる。高純度第因子

I X

因子製剤（

A l p h a n i n e S D ,

Mononine

）は血栓症や

DIC

関連合併症の頻度は少ないと考えられている。しかし第

IX

因子複合体製剤（

Konyne 80, Bebulin

）はそのリスクがある。高純度第

IX

因子製剤は次のような場合には優先的に使用される。手術，肝疾患，

B

型あるいはＣ型肝炎，治療が長引く時，過去の血栓症の既往，交通事故，

DIC

，抗線溶剤などの血栓傾向を助長する可能性のある薬剤の使用などの場合である。しかし，高純度第

IX

因子製剤が得られない場合には，利用できるようになるまで第

IX

因子複合体製剤を使用する。バイアルの容量は

300

∼

1,200

単位である。体重あたり

1

単位の投与で第

IX

因子は約

1%

上昇する。半減期は

18

∼

24

時間である因子レベルを計算するには，体重に目標因子レベルを掛ける。例えば

45kg

×

40

（

%

目標レベル）＝

1,800

単位

Table 3

に各出血毎の目標因子レベルを示す。第

IX

因子の注入は，成人では

1

分あたり

3ml

を超さないように行う。持続静注は経験のある血液専門医のもとに行う。新鮮凍結血漿（FFP）新鮮凍結血漿は，血友病

B

の患者には生命に危険

(5)

を及ぼすような出血がみられた時，第

IX

因子製剤が手に入らない時にのみ用いられる。しかし，第

IX

因子レベルは

15%

以上とはならない。

15ml/kg

が初回投与量として適当である。しかし，いまだにウイルス不活化処理はなされておらず推奨できない。米国では有機溶媒 – 界面活性剤処理を行った

FFP

が望ましいと考えられているが，食品薬品管理局は認可していない。抗線溶剤血栓症の危険があるので，複合プロトロンビン製剤を用いている第

IX

因子欠乏症の患者での初期治療または併用治療は禁忌である。

出血部位別治療

関節内出血

1.

まず適量の濃縮製剤を投与する。

X

線写真は必要な場合と必要でない場合がある。

2.

症状がある時，外傷後には因子レベルを

40%

以上に上げる（投与量の計算について前出の項参照）。重症であれば，

60

∼

80%

に上げて，近くの血友病センターに連絡をする。

3. 2

回目の投与が必要な場合がある。症状が続く時には（腫脹や痛みが明らかに改善しない時），

12

時間後（血友病

A

）または

24

時間後（血友病

B

）に再投与する。

4.

痛みが改善した後，関節をできる限り早く動かすようにする。

5.

冷却，安静，出血部位を高い位置に保つ。

6. 3

日以上症状が持続する時，または骨折が疑われる時には血友病センターの整形外科医に連絡する。

7.

アスピリンを含まない薬剤（

Table 2

）による疼痛管理。筋肉出血

1.

まず適量の濃縮製剤を投与してから評価する。

2.

症状が出てから，また外傷後には因子レベルを

40%

以上に上げる（投与量の計算について前出の項参照）。

3. 2

回目の投与が

24

時間以内に必要となる場合が

(6)

多い。神経症状の出現に注意する。腸腰筋出血

1.

筋肉内出血であるが特徴的な症状を示し，急性腹症としての症状を呈する。症状は下腹部の痛み，股関節を回転時ではなく伸展時の腰背部痛などである。大腿部の神経麻痺あるいは他の大腿神経の圧迫に伴う症状が出現する。

2.

速やかに因子レベルを上昇させ，血友病

A

の場合には

80

∼

100%

に，血友病

B

の場合には

60

∼

80%

に上昇させる。その後は

48

∼

96

時間は血友病

A

，

B

ともに

30

∼

60%

に保つ。

3.

経過観察のため入院とする。

4. CT

などの画像診断は，診断の確定や時に間違われやすい虫垂炎との鑑別に有用である。

5.

痛みがとれるまで活動は制限する。理学療法は可動域の回復に有用である。血友病センターに相談する。中枢神経系出血／頭部外傷

1.

すべての頭部外傷と強い頭痛は治療するべきである。速やかに因子レベルを上昇させる。症状の出現や血液あるいは画像診断が出るまで待ってはならない。

2.

この出血はもっとも医学的緊急性がある。よって，評価をする前に，疑われた時点で治療を行う。外傷後や症状が出現したら，直ちに因子レベルを，血友病

A

の場合には

80

∼

100%

に，血友病

B

の場合には

60

∼

80%

に上昇させる。出血が改善するまで（通常

2

∼

3

週間），維持療法として，因子レベルを血友病

A

で最低

50%

に，血友病

B

で

30%

に保つ。患者が落ち着いた時に，血友病センターに連絡する。

3.

迅速な診断と入院治療が必要である。臨床的に必要が認められた場合には，

CT

や

MRI

を行う。

4.

頭部外傷が示唆されたら，まず濃縮製剤を投与した後に評価を行う。

5.

程度の強い頭痛がある場合には

HIV

関連の日和見感染の可能性も考慮する（

HIV

感染の項参照）。咽頭／頸部出血と咽頭炎

1.

この出血も医学的緊急性がある。疑われた時点で，評価する前に治療を行う。外傷後や症状が出現したら，直ちに因子レベルを，血友病

A

の場合には

80

∼

100%

に，血友病

B

の場合には

60

∼

80%

に上昇させる。出血が改善するまで，維持療法として，因子レベルを血友病

A

で最低

50%

に，血友病

B

で

30%

に保つ。患者が落ち着いた時に，血友病センターに連絡する。

2.

外傷あるいは出血の症状がある場合には，通常入院が必要である。血液科と耳鼻咽喉科によりフォローする。

CT

や

MRI

が時に必要となる。

3.

咽頭炎による出血を予防するために，培養と抗生物質の投与に加えて製剤投与が必要になる場合がある。急性消化管出血

1.

まず適量の濃縮製剤を投与してから，評価する。

2.

速やかに因子レベルを，血友病

A

の場合には

80

∼

100%

に，血友病

B

の場合には

60

∼

80%

に上昇させる。原因がわかるまで，維持療法として，因子レベルを血友病

A

で最低

50%

に，血友病

B

で

30%

に保つ。

3.

消化管出血や急性腹症のサインがある場合には，正しい医学的評価と入院加療が必要である。

4.

貧血やショックがあれば治療する。

5.

出血の原因治療を行う。

6.

第

VIII

因子欠乏症の場合には，補助療法として

Amicar

（

EACA

）やトラネキサム酸を使用してもよい。血友病センターに連絡する。急性腹腔内出血

1.

急性腹腔内出血は，感染症と紛らわしく，その鑑別に画像診断が必要になることが多い。腸腰筋出血との鑑別は重要である。

2. A

の場合には

80

∼

100%

に，血友病

B

の場合には

60

∼

80%

に上昇させる。原因がわかるまで，維持療法として，因子レベルを血友病

A

で最低

50%

に，血友病

B

で

30%

に保つ。

(7)

眼科的外傷／出血

1.

まず適量の濃縮製剤を投与してから評価する。

2. A

では

80

∼

100%

に，血友病

B

では

60

∼

80%

に上昇させる。維持療法も必要である。

3.

症状がある場合や外傷のサインがある場合には，眼科医と血液専門医による評価が必要である。腎出血

1.

抗線溶剤は使用しない。

2.

血尿でも痛みを伴わない場合には，安静（ベッド上）と多めの水分摂取（いつもの

1.5

倍）で様子をみればよい。

3.

痛みがあったり，肉眼的血尿が続く場合には，血友病

A

では

50%

に，血友病

B

では

40%

に上昇させる。

4.

肉眼的あるいは微少血尿が続くかどうか，また繰り返すかどうかを観察する。口腔内出血

1.

プロトロンビン複合体製剤を用いている第

IX

因子欠乏症の患者には抗線溶剤は使用しない。

2.

第

VIII

因子欠乏症の患者では，

Amicar

（

EACA

）またはトラネキサム酸単独あるいは濃縮製剤併用によりコントロール可能である。

Amicar

（

EACA

）はうがい薬としても用いることができる。

3.

血液を飲み込まないように指導する。

4.

必要あれば貧血の診断と治療を行う。

5.

出血している粘膜の局所治療剤として，

Avitene

または

Thrombin

が有効なことがある。

6.

必要あれば，血液専門医，歯科医，耳鼻咽喉科医に相談する。鼻血

1.

止血には血小板血栓が形成されればよいので，通常補充療法を必要としない。

2.

血液を飲み込まないように，頭部を前方とし，弱いクロットを吐き出しやすいようにする。鼻根部を最低

20

分間圧迫する。

3.

アレルギー，上気道炎，季節の変わり目などによる出血は，

NeoSynephrine 0.5

∼

1%

を両鼻孔に

1

日

2

回

2

滴ずつの点鼻を

5

日間行う。冷却噴霧器や鼻孔の油性ゼリーも有用な場合がある。

4.

出血が長引くときや，頻回である時には貧血の検査を行う。

5.

耳鼻咽喉科医に相談するのもよい。

4%

のコカイン液が推奨されている。

6. EACA

やトラネキサム酸の使用も有用である。軟部組織出血

1.

表在性の軟部組織出血の出血は，通常補充療法を必要としない。しっかりと圧迫を行い冷却することが有用である。

2.

重症度と筋肉や神経損傷の程度を評価する。除外診断のため，圧迫による生命の危険を伴う頭部や腹部の臓器の損傷の評価を行う。後腹膜や，陰嚢，顎，頬部などの区域のない部位での出血は，きわめて出血量が多いことがある。もしこのような出血が疑われたら，治療は速やかに行う。

3.

活発な血友病の幼少児は，多くの傷がたえない。幼児虐待と間違われることもある。裂傷と擦り傷

1.

裂傷は傷をきれいにし，圧迫やステリストリップにより治療する。

2.

擦り傷もきれいにすることと圧迫が基本である。

3.

深い裂傷は，因子レベルを血友病

A

では

50%

に，血友病

B

では

40%

に上昇させてから縫合する。抜糸も通常補充が必要となる。 von Willebrand 病

von Willebrand

病（

vWD

）は，遺伝性出血性疾患の中ではもっとも頻度が高い。

X

連鎖劣性遺伝形式で，男性だけに生じる血友病と異なり，通常の

vWD

は常染色体遺伝であるので，男性と女性に均等に表れる。この疾患は，血小板機能維持に必要な血中のグリコプロテイン（

von Willebrand

因子または

vWF

と呼ばれる）の量の減少または質の異常である。このタンパク質は第

VIII

因子の安定化作用をもつために，

血液中の

von Willebrand

因子と第

VIII

因子は比例して

減少している。

(8)

血，泌尿生殖器出血，鼻出血，月経過多）や出血斑点（微小出血斑や紫斑）ができやすいことである。まれに血友病でみられるような関節や筋肉の出血が生じる。

vWD

はいくつかのタイプに分かれる。

Type 1

の

vWD

の症状は，もっとも頻度が高く，かつもっとも軽い。

vWD

活性の低下がみられるが，構造と機能は正常である。

Type 2

の

vWD

は種々のレベルの活性を有するが，タンパク質は正常の機能を有さない。

Type 2

の

vWD

にはいくつかの変異型があるが，もっとも鑑別すべきは治療法の異なる

Type 2B

である。

Type 3

の

vWD

はもっとも重症であり，

vWF

がほとんどみられないために，

FVIII

も同様な減少があり，血友病

A

と同様な症状を有する。

Type 1

の

vWD

は通常

DDAVP

で治療される（

DDAVP

の項参照）。一部の

Type 2A

の場合も同様の治療で反応する。

Type 2B

と

Type 3 vWD

は

DDAVP

の治療適応はない。それは，

Type 2B

は

DDAVP

で治療すると生体内の血小板凝集を引き起こす危険があり，

Type 3

では上昇がみられないからである。このようなタイプの治療には，

vWF

を多く含む第

VIII

因子製剤を投与することが適切である。現在もっとも

vWF

を多く含む製剤は，

Humate-P

である。他の製剤では，

Alphanate

と

Koate HP

が多量の

vWF

を含んでいる（遺伝子組換え型製剤やモノクローナル抗体処理製剤などの高純度第

VIII

因子製剤は

vWF

を含まないために，

vWD

の治療に用いられない）。これらの濃縮製剤は，

HIV

や肝炎ウイルスをスクリーニングした血漿を原料とし，例えウイルスが紛れ込んだとしても不活化工程で除去されている。製剤については血友病

A

の項で説明した。クリオプレシピテートはウイルスにはスクリーニングされるが，不活化処理がされていない。しかし，

vWF

を多く含んでいる。ウイルス不活化処理を行った製剤に比べると安全性は低いので，濃縮製剤が利用できない場合や，スクリーニングされた繰り返しドナーのもの（ドナーと患者のウイルスのテストが繰り返し陰性であることを確認された登録ドナー）を用いる。

Type 1

と

Type 2A

の患者に濃縮製剤を用いる場合は，

DDAVP

が使用できない場合か，

DDAVP

による反応性が悪い場合である。

その他の処置

歯科

1.

定期検診と通常のクリーニングは，補充なしで行うことができる。細菌や歯石を取るクリーニング時や，削ることで出血をしやすい患者を診察する前には予防処置（補充か抗線溶剤）が必要である。局所麻酔の前には補充が必要である。軽症または中等症の一部の患者では，補充を必要としない場合がある。

2.

顎部の神経ブロックを行う前には，血友病

A

では

50%

に，血友病

B

では

40%

に上昇させる。血友病患者での局所麻酔は禁忌ではない。局所麻酔だけではなく時に笑気や静脈麻酔も併用する。

3.

抜歯を行う前には，補充により因子レベルを上昇させる。血友病

A

で

50%

，血友病

B

で

40%

に上昇させる。プロトロンビン複合体濃縮製剤を用いている第

IX

因子欠乏症の患者には抗線溶剤は使用しない。第

VIII

因子欠乏症の患者では，補充の前あるいは後に

Amicar

（

EACA)

かトラネキサム酸を投与する。処置の

24

時間前から

Amicar

（

EACA)

を

50

∼

100mg/kg

を

1

日

4

∼

6

時間毎

7

∼

10

日間（最大投与量

24g/day

）投与する。トラネキサム酸は，

25mg/kg

を

1

日

3

回，

8

時間毎

10

日間投与する。

Amicar

（

EACA

）は液状の製剤が使用できるし，うがい薬としても処方できる。

4.

乳歯が抜ける時に，出血する場合がある。止血には，まず圧迫と冷却を行う。これで止血できない時には

Amicar

を投与する。まれではあるが補充が必要となる場合もある。出血が長引いたことがある患者では，補充を行った後に歯科医に抜歯してもらう。

5.

縫合や複数の抜歯の場合など，侵襲を伴う処置の場合には，入院で行うこともある。

6.

第

3

大臼歯（親不知）は

10

代までに評価をしておく。年齢が高じてからの侵襲処置や合併症を避けるために早期の抜歯も考えるべきである。

7.

抜歯や歯肉のにじみでるような出血の時には，トロンビンの

Avitene

やゲルの局所処置が有用である。初期止血に有効である。

(9)

8.

これらはあくまでガイドラインであり，患者の状態や重症度に応じて考えていく必要がある。患者のことをよく知っている血液専門医に相談するとよい。

9.

インヒビターをもつ患者の場合には血友病センターの血液専門医との緊密な連係が必要である。手術

1.

手術は血友病センターで行うのがベストである。センターでは，インヒビターのスクリーニングと因子の経時的測定を行うことができる。

2.

手術または侵襲を伴う処置は，因子を上昇させてから行うべきである。血友病に詳しい血液専門医に相談する。

3.

補充療法の評価は，患者毎に，術前に行っておく（もし予想どおりの上昇がみられない時にはインヒビターを疑い検査する。インヒビターの項参照）。術前には，因子レベルを，血友病

A

の場合には

80

∼

100%

に，血友病

B

の場合には

60

∼

80%

に上昇させる。維持療法として，因子レベルを血友病

A

で最低

50%

に，血友病

B

で

30%

に保つ。持続投与は，手術の患者にとってよりよい投与法となる。持続投与中には，因子レベルのモニタリングを行う。

4.

小手術には因子レベルを

5

∼

7

日間，大手術には

10

∼

14

日間治療域に保つ。さらに整形外科手術には

6

週間まで延長する。軽度の侵襲処置ルンバール，血液ガスや気管支鏡（擦過や生検を伴う）などの侵襲を伴う検査の前に補充を行う。予防接種

1.

スケジュールは他の児と同じである。筋肉出血を避けるために筋注を避け皮下注とする。

5

分間投与部位を圧迫する。

2.

免疫抑制状態にある児の生ワクチン投与は，感染のリスクよりもワクチンの副作用を考慮して

MMR

以外は行わない。経口ポリオワクチンも行わない。

3. HIV

感染をもつ児には肺炎球菌ワクチンと毎年のインフルエンザワクチンを行う。

4. A

型肝炎と

B

型肝炎の既往のない，新しい患者には，

A

型肝炎と

B

型肝炎ワクチンを接種する。家庭で補充療法を行う場合に，抗体検査の陰性の家族にも同様のワクチンを行うべきである。ワクチンは大腿か三角筋の部位に皮下注射する。血友病患者に特殊なワクチンを投与する場合には相談するようにする。

B

型肝炎ワクチン接種後は，抗体検査により十分に免疫が得られたかを確認する。血友病とスポーツスポーツは筋力の強化と自己評価を上げる意味で有用である。どのスポーツをするかについては，個人の好み，能力，状態による。スイミングやゴルフなどの衝撃の少ないスポーツが推薦される。アメリカンフットボール，ラグビー，レスリングなどは好ましくない。スポーツをする前には，そのスポーツが適当であるかということ，防護器具，予防投与について相談しておく。

血友病の合併症

インヒビター通常の補充療法に反応が悪くなった場合にはインヒビターを疑い検査する。以前のこのガイドラインは，インヒビターについては触れていなかった。このような困難な問題に対して専門的知識をもった血液専門医と相談する。滑膜炎臨床的に重要なのは，ひどく腫れた関節（緊張はないが痛みが強い）であり，特に膝関節である。滑膜炎は急性出血との鑑別が難しい。診断をした時には，非ステロイド系抗炎症薬を投与するが，その場合出血を助長させる可能性について留意する。アスピリンを含む薬剤は禁忌である。包括的評価を行う。この滑膜炎の治療は難しく，血液専門医，整形外科医，理学療法士などによるチームアプローチが必要である。

(10)

HIV 感染

1985

年以前に血漿由来製剤の投与を受けた多くの血友病患者は，

HIV

感染に罹患している。血友病患者が

HIV

感染していることについて，頭に入れておく必要はあるが，その言及については慎重さが必要である。医療者は，

1985

年前に生まれた血友病患者では

HIV

感染をもつかもしれないということは認識している。

HIV

感染の進行を疑うのは，発熱が続く時，頬の紅潮，寝汗，体重減少，食欲不振，倦怠感，脂漏性皮膚炎，他の慢性の皮膚炎，重症な歯根膜疾患，口腔カンジダ症，慢性の下痢，帯状疱疹，繰り返す副鼻腔炎などの既往がある場合である。

HIV

感染をもつ患者の日和見感染の症状は，多彩であり，通常の症状以外のものもあり，不明熱，嚥下による頭痛（髄膜炎の症状のことがある），肺炎，脱水を伴う下痢，体重減少である。肺炎の原因となるのは，

Pneumocystis carinii

，細菌，マイコバクテリア，真菌や通常はみられない病原体である。肺結核が疑われる場合には，隔離なども必要である。

HIV

感染に合併して血小板減少を生じることもあり，血友病にみられる凝固障害とは別に，出血傾向の原因となる。

1985

年以降の血漿由来製剤と遺伝子組換え型製剤では，事実上，

HIV

感染の危険はなく，

1985

年以降に生まれた患者では，

HIV

に感染してないと考えられる。通常の献血者のスクリーニングとウイルス不活化過程が，この進歩を支えている。

HIV

感染の不明の血友病患者では，血友病センターまたは血友病団体で，自発的意志に基づき，プライバシーに配慮し，抗体検査と，前後のカウンセリングが行われる。

HIV

感染を防ぐためのカウンセリングも同センターで行われる。医療者に，血友病患者の血液や体液の暴露がみられた場合には，感染性の血液由来の病原体が伝播する可能性がある。

HIV

感染の他にも，多くの血友病患者がＣ型肝炎や，少ないが慢性

B

型肝炎に罹患している。補充療法に伴うアレルギー反応

1.

アレルギー反応を避けるために，パッケージに含まれるフィルターを使用すること。

2. Benadryl

などの抗ヒスタミン剤も予防として，また症状の軽減に用いられる。

3.

製剤の種類の変更が有効なこともある。

(11)