博 士 （ 獣 医 学 ） 相 原 研 一
学 位 論 文 題 名
ウサギにおける正常および虚血後の脳循環に対する Ca チャンネル遮断薬の作用
学位論文内容の要旨
1． 亜 酸 化 窒 素 およ びfentanyl麻 酔 下 の ウ サギ に お い てCaチ ャ ン ネ ル遮 断 薬nitrendipineの 脳 循環 お よび 脳代謝 に及 ぼす影 響を脳 血流量 ，脳 酸素消 費量お よび血 圧の測 定に より検 討し，
さら に脳循 環の自 動調節 に及ぼ す影 響を脳 の血圧 ―血流 量関係の解析により明らかにした。ま た ，一 過 性脳 虚血か らの 血流再 開通後 の脳循 環， 脳波お よび脳 代謝の 変化に 及ぼ す影響 を10分 間の全 脳虚血 法に より検 討し，nicardipineの作 用と比 較した 。
2． 大脳の 平均血 流量お よび 大脳皮 質，皮 質下白 質お よび視 床の局 所血流 量を， 水素クリアラン ス 法 に よ り 測定 し た 。 脊 髄穿 刺(pithed)動物 の 脊 髄 神 経節 を 電 気 的 に刺 激 し て 血 圧を50か ら125mmHgま で人 工 的 に 調 節し ， 脳 血 流 量を 測 定 す る こ とに よ り 血 圧 →血 流 量関係 を明ら か に し た 。 頸 椎 骨 か ら 第1肋 骨 レ ベ ル まで の 頸 部 を 空 気圧 駆 血 帯 で 被い ， こ れ を 加圧 膨 張 （1140mmHg)さ せ る と 共 に ， 脱 血 し 血 圧 を 下 げ て （50〜60mmHg)， 脳 全 体 の虚 血 （ 全 脳 虚血） を引き 起こ した。
3． nitrendipine（O．3〜3〃g/kg7min)の 静 脈 内 へ の持 続 投 与 に より ， 大 脳 の 平均 血 流 量 お よび 局 所血 流量は 用量 に依存 して増 加し， 血圧 は低下 したが ，脳の 酸素消 費量 は有意 な変化 を示さ なかっ た。
4． 血 圧 ― 血流 量 関 係 の 測定 に お い て ，50〜lOOmmHgの 血 圧 変 動 範 囲内 で は ， 大 脳皮 質 ， 皮 質 下白 質 およ び視床 の血 流量が 有意な 変化を 示さ なかっ た。血 圧の上 昇に応 じ， 各部位 の脳血 管 抵抗 も 上 昇 し たこ と か ら 自 動調 節 の 作 動 して い る 血 圧ー血 流量関 係が得 られ た。nitren ‑ dipine（0．3お よ び1ロg/kg7min)を 持 続 的 に 静 脈 内 に 投 与 す る と ，50〜125mmHgの 血 圧 範囲 で は 血 圧 の上 昇 に 応 じ て，3部 位の脳 血流 量が増 加した 。また ，自動 調節 による 血圧の 上 昇に 応 じ た 脳 血管 抵 抗 の 上 昇反 応は 脳の3部位 で抑制 された 。皮質 下白質 およ び視床 の血管 抵 抗は 血 圧 に 依 存し て 低 下 し たが ， 大 脳 皮 質で は 血 圧 変化に 対して ，ほぼ 一定 値を保 った。
5． 脳虚血 からの 血流再 開通 後，大 脳，大 脳皮質 およ び視床 の血流 量は一 過性に 増加した後，持
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続的な減少に転じ，虚血前値の58〜73％となった。虚血開始15分前にnitrendipine (0.3およ びl mg/kg)あるいはnicardipine（3および10mg7kg)を十二指腸内に投与すると，持続的 な 血流減少は抑制された。脳血流再開通後の脳波のtotal intensityおよびfrequency index の 低下は，nitrendipineの前投与により虚血前値に回復したが，nicardipine前投与では影 響がみられなかった。さらに，脳血流再開通60分後に大脳皮質のエネルギー代謝物を測定して み ると，nitrendipine (0. 3mg/kg)は，乳酸含量を低下させ，クレアチンリン酸含量を増加 させた。
6．以上の結果から，次の作用機序が示唆される，nitrendipineは脳循環の代謝性の調節機序 に影響を与えず脳血流量を増加させる。その際，自動調節機序をほぼ完全に抑制するが，この 薬 物の脳血管拡張作用のために50〜125mmHgの血圧範囲では 常に脳血流量を増加させる。
六 脳皮質の自動調節機序には，皮質下自質および視床の機序とは異なり，nitrendipineに耐 性 な機序の存在が想定される。また，脳虚血からの血流再開通後の持続的な血流量の減少は nitrendipineおよびnicardipineにより抑制され，虚血による脳血管のCa2゛誘発の収縮機 序が想定される。しかし，脳波の回復過程に対する両薬物の影響の差は，脳血流量の回復機序 だけでは説明できないる
学位論文審査の要旨
申請者・相原研一氏は，麻酔下ウサギを用い，血管に対する作用の選択性が高いCaチャンネ ル遮断薬nitrendipineにっいて，脳循環の代謝性調節，自動調節および虚血後の回復過程に及 ぼす影響を検討し，次のような結果を得ている。
大脳の平均血流量および大脳皮質，皮質下白質および視床の局所血流量を，水素クリアランス 法により測定した。脊髄穿刺(pithed)動物の脊髄神経節を電気的に刺激して血圧を50から125 mmHgまで人工的に調節し，脳血流量を測定することにより血圧―血流量関係を明らかにした。
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夫 和
之 守
富 幸
昌 悦
野 里
藤 田
菅 中
斉 原
授 授
授 授
教
教 教
教 助
査 査
査 査
主 副
副 副
頚 椎 骨か ら第1肋骨 レベル まで の頚部 を空気 圧駆血 帯で 被い， これを 加圧膨 張させ ると 共に， 脱 血 し 血 圧 を 下 げ て(50〜60mmHg)， 脳 全 体 の 虚 血 （ 全 脳 虚 血 ） を 引 き 起 こ し た 。 nitrendipine (0. 3〜3ロg/kg/min)の 静 脈 内 へ の持 続 投 与 に より ， 大 脳 の 平均 血 流 量 お よ び局所 血流 量は用 量に依 存して 増加し ，血 圧は低 下した が，脳 の酸 素消費 量は有意な変化を示 さ なかっ た。
血 圧 一 血流 量 関 係 の 測定 に お い て ，50〜lOOmmHgの血 圧 変 動 範 囲内 で は ， 大 脳皮 質 ， 皮 質 下白 質およ び視床 の血流 量が 有意な 変化を 示さな かった 。血 圧の上 昇に応じ，各部位の脳血 管 抵 抗も 上 昇 し た こ とか ら 自 動 調 節の 作 動 し てい る血圧 →血 流量関 係が得 られた 。nitren‑
dipine (0.3お よ び1〃g/kg/min)を 持 続 的 に 静 脈 内 に 投 与 す る と ，50〜125mmHgの 血 圧 範囲 では血 圧の上 昇に応 じて，3部 位の脳 血流 量が増 加した 。また ，自 動調節 による 血圧の 上 昇に 応じた 脳血管 抵抗の 上昇反 応は 脳の3部位 で抑制 された 。皮質 下白 質およ び視床 の血管 抵 抗 は血 圧 に 依 存 し て低 下し たが， 大脳皮 質で は血圧 変化に 対して ，ほ ば一定 値を保 った。
脳虚血 からの 血流再 開通 後，大 脳，大 脳皮質 およ び視床 の血流 量は一 過性に増加した後，持 続 的な 減少に 転じ， 虚血前 値の58〜 73％とな った。 虚血 開始15分 前にnitrendipine (0.3およ びl mg/kg)あ る い はnicardipine（3お よ び10mg7kg)を 十 二 指 腸内 に 投 与 す ると ， 持 続 的 な 血 流減 少 は 抑 制 さ れた 。脳 血流再 開通後 の脳 波のtotal intensityおよびfrequency index の 低 下は ，nitrendipineの 前投 与 に よ り 虚血 前 値に 回復し たが，nicardipine前投 与では 影 響 がみ られな かった 。さら に， 脳血流 再開通60分後 に大脳 皮質の エネル ギー代謝物を測定して み ると ，nitrendipine (0.3mg7kg)は，乳 酸含 量を低 下させ ，クレ アチ ンリン 酸含量 を増カ 口 さ せた 。
以 上 の結 果 か ら ， 申 請者 ・相 原研一 氏は次 のよ うな作 用機序 を示唆 して いる。nitrendipine は 脳循環 の代 謝性の 調節機 序に影 響を与 えず 脳血流 量を増 加させ る。 その際 ，自動調節機序をほ ぼ 完 全に 抑 制 す る が， こ の 薬 物 の脳 血 管 拡 張 作用 の た め に50〜125mmHgの 血圧 範 囲 で は 常に 脳 血流量 を増 加させ る。大 脳皮質 の自動調節機序には，皮質下白質および視床の機序とは異なり，
nitrendipineに 耐 性な 機 序 の存在 が想 定され る。ま た，脳 虚血 からの 血流再 開通後 の持続 的な 血 流 量 の 減 少はnitrendipineお よ びnicardipineに よ り 抑 制さ れ ， 虚 血に よる脳 血管のCa2＋ 誘 発の収 縮機 序が想 定され る。
こ の研 究は， 動物の 脳循環 の調 節機序 とそれ に対す る薬物 の効 果にっ いて新しい知見を示した も のであ り， 審査員 一同は 相原研 一氏が 博士 （獣医 学）の 学位を 受け るのに 十分な資格を有する も のと認 めた 。
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