Bayer Yakuhin, Ltd. Page 2 of 3 図 血漿中遊離型 VEGF Trap 濃度推移 (μg/ml) Source: Study 702.PK, Figure 図 血漿中結合型 VEGF Trap

2.7.6.1

【国外試験】滲出型加齢黄斑変性患者を対象とした第Ⅱ相臨床試験：

702.PK 薬物動態サブスタディ（［参考］5.3.3.2-1 702.PK 試験）

2.7.6.1.1

概要

滲出型加齢黄斑変性患者を対象とした第Ⅱ相臨床試験：702 試験（2.7.6.13）を参照。

2.7.6.1.2

成績

2.7.6.1.2.1

薬物動態の結果

PK 評価のための本オープンラベルサブスタディでは、遊離型及び結合型 VEGF Trap の in vivo

における血漿中動態を評価するため、頻回採血を行った。PK 測定用の血漿試料は 6 例（サブス

タディ 6 例）から以下の時点で採取した：1 日目の 0 時間（投与前）、4 時間、8 時間後、2 日目

（24 時間）、3 日目（48 時間）、4 日目（72 時間）、5 日目（96 時間）、8 日目（168 時間）、

15 日目、29 日目。遊離型及び結合型 VEGF Trap の PK パラメータは、コンパートメントモデルに

依存しない方法を用いて推定した。各被験者の遊離型 VEGF Trap 濃度及び結合型 VEGF Trap 濃度

推移をそれぞれ図 1及び図 2に示し、算出した PK パラメータを表

2.7.6.1-1に要約する。

投与前の結合型 VEGF Trap の濃度は、6 例中 2 例において LLOQ 未満であった。残りの 4 例で

も、結合型 VEGF Trap 濃度は低値（204ng/mL 以下）であった。投与前の遊離型 VEGF Trap 濃度

は、全被験者とも LLOQ 未満であった。

VEGF Trap-Eye 投与後の遊離型 VEGF Trap 濃度は、6 例中 3 例では全ての採血時点において

LLOQ 未満であった。残りの 3 例でも遊離型 VEGF Trap の濃度はかなり低く（54ng/mL 以下）、遊

離型 VEGF Trap の曝露はごく限られたものであった。AUC(0-t

last

)は 0～474ng·day/mL の範囲にあ

り、平均値は 119ng·day/mL であった。また C

max

は 0～54ng/mL の範囲にあり、平均値は 19ng/mL

であった。曝露量の被験者間変動は大きかった。t

1/2

については、データ不十分のため算出しな

かった。

結合型 VEGF Trap の曝露量も少なく、AUC(0-t

last

)は 2120～6710ng·day/mL の範囲にあり、平均

値は 4430ng·day/mL であった。また C

max

は 100～286ng/mL の範囲にあり、平均値は 186ng/mL であ

った。

図 2.7.6.1- 1 血漿中遊離型 VEGF Trap 濃度推移 (μg/mL)

Source: 5.3.3.2-1 Study 702.PK, Figure 3.4.1.1

図 2.7.6.1- 2 血漿中結合型 VEGF Trap 濃度推移 (μg/mL)

表 2.7.6.1- 1 血漿中遊離型及び結合型 VEGF Trap 濃度より算出した PK パラメータ

Parameter Free VEGF Trap Bound VEGF Trap

N obs./N obs. >LLOQ 6/3 6/6

Cmax(ng/mL) 19.322.8 (0-54.0) 18674.8 (100-286) N obs. 3 6 tmax(day) 1.431.46 (0.253-3.07) 18.87.11 (14.0-28.0) N obs. 3 6 Clast(ng/mL) 17.32.31 (16.0-20.0) 14946.8 (99.7-221) N obs. 3 6 tlast(day) 7.686.08 (1.95-14.1) 28.20.421 (28.0-29.0)

N obs./N obs. >LLOQ 6/3 6/6

AUC(0-tlast) (ng·day/mL) 119190 (0-474) 44301880 (2120-6710)

N obs./N obs. >LLOQ 6/3 6/6

MRT(0-tlast) (day) 1.662.37 (0-5.75) 14.91.31 (13.4-17.1)

The values represent the arithmetic mean with standard deviation, range in parentheses. N obs.: Number of observations (subjects).

N obs >LLOQ: Number of observations/subjects with a measurement greater than the lower limit of quantitation.

Note: Analyte concentrations below LLOQ were set to zero and used for the calculation of the arithmetic means.

Data source: 5.3.3.2-1 Study 702.PK, Table 3.4.2.1 - Tables 3.4.2.4

2.7.6.1.3

結論

血漿中遊離型 VEGF Trap 濃度は半数の患者でのみ測定可能であり、遊離型 VEGF Trap の観測さ

れた最高血漿中濃度は 54ng/mL であった。血漿中結合型 VEGF Trap 濃度も LLOQ 値に近く、観測

された最高濃度であっても LLOQ を約 10 倍上回った程度である。

2.7.6.2

【国外試験】加齢黄斑変性患者を対象とした第Ⅰ相臨床試験：502 試験

（5.3.3.2-2 502 試験パート A

、

5.3.3.2-3 502 試験パート B

、

5.3.3.2-4

502 試験パート C

）

2.7.6.2.1

パート A

2.7.6.2.1.1

概要

治験の標題：

滲出型加齢黄斑変性（age-related macular degeneration：AMD）患者を対象とした VEGF Trap-Eye の硝子体内投与の安全性、忍容性及び生物学的作用を検討する探索的試験：パート A 治験責任医師： 治験責任医師は以下の通りである。 実施医療機関： パート A は米国の 5 施設で実施した。 公表論文： 未公表 治験期間： 最初の被験者の初回来院月：20 年 月 最後の被験者の最終来院月：20 年 月 開発のフェーズ： 第 I 相 目的： 主要目的

AMD による中心窩下脈絡膜新生血管（choroidal neovascularization：CNV）病変を有する患者を対象 として VEGF Trap-Eye を硝子体内（Intravitreal：IVT）に単回投与した時の眼及び全身における安 全性及び忍容性を検討する。

副次的目的

 VEGF Trap-Eye 単回投与時の光干渉断層計（optical coherence tomography：OCT）計測による 網膜中心部（病変）の厚さ（central retinal/lesion thickness：CR/LT）に対する作用を予備 的に評価する。

 VEGF Trap-Eye IVT 投与の視力に対する効果を予備的に評価する。

 VEGF Trap-Eye IVT 投与の CNV からのフルオレセインの漏出面積に対する効果を測定する。  VEGF Trap-Eye IVT 投与の眼局所における安全性、網膜血管系及び視覚機能に及ぼす影響と持続

性を予備的に評価する。

 IVT 投与後の VEGF Trap-Eye に対する抗体を測定する。

 IVT 投与後の体循環血中 VEGF Trap-Eye の測定が可能であるか検討する。 治験デザイン：

502 試験はパート A、B、C 及び自由意思によるオープンラベルでの継続投与からなる。パート A では AMD 患者各 3～6 例から構成される 6 つの用量群に対して、各被験者の治験対象眼に VEGF Trap-Eye 0.05mg、0.15mg、0.5mg、1.0mg、2.0mg 及び 4.0mg を単回 IVT 投与するオープンラベルの試験であ る。本試験では、投与後 12 週間を試験観察期間として、安全性、忍容性、網膜血管系及び視覚機能 を評価した。試験観察期間の 57 日目又は試験観察期間後の追跡観察期間開始後に、患者が VEGF Trap-Eye の投与を望む場合には、オープンラベルによる 1 年間の継続投与を受けることができること

症例数： 計画時：18～36 例 被験者数の決定 パート A では特別な検出力の計算は実施しなかった。過去の VEGF Trap の使用経験より、臨床的に重 要な AE の発現率を約 0.35 と予測すると、各投与量群あたり N＝3 を組み入れたとき、それらの AE を 検出できる確率は、発現率 35％のとき、0.72 以上であると推定された。 解析時：パート A：21 例、オープンラベルでの継続投与：9 例 診断名及び主要な選択基準： 被験者は、50 歳以上の男女であり、血圧 140/90mmHg 未満又は別個に計測された収縮期血圧で 160mmHg 未満かつ拡張期血圧 85mmHg 未満を適格とした。 眼科的な適格性の判定基準としては、AMD のために二次的に発症する中心窩下 CNV を有するもので、 OCT 計測による CR/LT が 250μm 以上、糖尿病網膜症早期治療試験（Early Treatment Diabetic Retiopathy Study：ETDRS）チャートを用いた最高矯正視力（best corrected visual acuity： BCVA）が 20/40（73 文字）以下に設定した。片眼のみを治験対象眼とした。両眼が選択基準を満たす 患者については、視力が悪い方の眼を治験対象眼として選択した。両眼の視力が同じ場合、水晶体と 中間透光体が透明で、中心窩外の瘢痕あるいはその部位の萎縮が少ない眼を選択した。 被験薬： VEGF Trap-Eye 用量： 0.05mg、0.15mg、0.5mg、1.0mg、2.0mg 及び 4.0mg 投与経路： IVT 投与 バッチ番号： •10mg/mL VEGF Trap-Eye：C04005M620C13A •40mg/mL VEGF Trap-Eye：C04008M620G11A、C04009M640G11F •希釈用注射液：C04004P710D01C 投与期間： 単回 IVT 投与

オープンラベルの継続投与では、適格性の基準を満たす場合、VEGF Trap-Eye（4.0mg IVT 投与）を治 験対象眼及び僚眼（7 日後）に同じ投与間隔で 4 週間に 1 回投与した。

対照薬：なし 用量：該当せず 投与経路：該当せず バッチ番号：該当せず 投与期間：該当せず 有効性評価： 主要評価項目： 43 日目における CR/LT のベースラインからの変化率 副次的評価項目：  各予定来院日における CR/LT のベースラインから変化及び変化率

 総黄斑量（OCT 計測）、病変の大きさ、CNV 面積及び Classic CNV〔蛍光造影（fluorescein angiography：FA）により測定〕のベースラインからの変化

 視力のベースラインからの変化

 視力の回復又は低下を示した被験者の頻度

VEGF Trap-Eye の生物学的作用を OCT 計測による CR/LT（試験観察期間中の 3 日目を除く各来院時及 び追跡観察期間中における 2 回の来院時）、43 日目における FA による病変の大きさ及び CNV 面積の スクリーニング時からの変化及び観察期間中の各来院時において視力をモニターした結果に基づいて 評価した。 安全性の評価項目： 有害事象（adverse event：AE）は全試験期間を通じてモニタリングした。試験観察期間の各来院時 には、バイタルサインの測定、眼科的検査を実施し、VEGF Trap 測定用に血漿検体を採取した。血液 学的検査、血液生化学的検査、尿検査及び血清抗 VEGF Trap-Eye 抗体検査をスクリーニング時、43 日 目及び試験観察期間終了時に実施した。 オープンラベルでの継続投与における安全性評価として、臨床検査、バイタルサイン、抗体検査を 3 ヵ月ごとに、眼科的検査を投与のための来院時及び投与 7 日後の来院時に実施した。 薬物動態の評価項目： 該当せず 解析方法： 安全性の解析結果は記述的に示した。CR/LT 及び視力のベースラインからの変化量について 1 標本 t 検定を用いて検定した。連続変数については平均値、中央値、最小値、最大値、標準偏差（standard deviation：SD）の記述統計量を示した。順序変数及びカテゴリー変数は頻度及び割合を示した。

患者の内訳

被験者の内訳及び中止理由をそれぞれ図 2.7.6.2- 1及び表 2.7.6.2- 1に示す。パート A で被

験者スクリーニングの対象とした 36 例中 21 例を治験に組み入れた。最初の 3 投与量群（0.5mg、

0.15mg、0.50mg）に各 3 例を組み入れ、1.0mg 投与群には 6 例を〔用量制限毒性の可能性が懸念

されたため、被験者数を 3 例から 6 例に変更した（

5.3.3.2-2 502 試験パート A

、5.3 章 参

照）〕、残りの 2 投与量群（2.0mg、4.0mg）に各 3 例を組み入れた。全 21 例が VEGF Trap-Eye

による治療を受け、試験観察期間を完了し得た。さらに 21 例中 16 例が追跡観察期間を完了した。

追跡観察期間において、5 例が試験を中止した。治験実施計画書の基準に従い、1

例（005-3032、0.50mg 投与群）が追跡観察期間終了前にオープンラベルの継続投与に組み入れられた。

また、1 例（005-5067、2.0mg 投与群）は追跡観察期間中に複数の重篤な AE の発現により、試験

を中止した。他の 3 例は本人の希望により追跡観察期間中に試験を中止した。

オープンラベルの継続投与には 9 例（0.05mg 投与群 1 例、0.5mg 投与群 1 例、1.0mg 投与群 4

例、2.0mg 投与群 1 例、4.0mg 投与群 2 例）が参加した。9 例中 7 例がオープンラベルでの継続

投与を完了した。1 例（005-1017）は AE により、他の 1 例（001-4084）が本人の希望により、

試験を中止した。

治験依頼者が本治験を 20

年

月に終了したとき、1 例（003-6112）がオープンラベルでの

継続投与後の追跡観察期間を終了していなかったが、この被験者については試験の早期中止のと

きの来院時に規定されているすべての検査・評価が完了していた。

21 例すべての被験者を安全性解析対象とし、最大解析対象群とした。オープンラベルでの継

続投与に参加した全 9 例のデータも本試験の一部として表示する。

図 2.7.6.2- 1 被験者の内訳

表 2.7.6.2- 1 中止理由

Group A: 0.05, 0.15, 0.5mg dose groups; Group B: 1.0mg dose group; Group C: 2.0, 4.0mg dose groups. Source: Post-text Table 2.1.2 of study VGFT-OD-0502 Part A CSR

人口統計学的及びベースライン特性

本治験の対象被験者は女性 13 例と男性 8 例である。20 例は白人であり、1 例が黒人であった。

平均年齢は 75.4 歳（範囲：62 歳～85 歳）、平均体重は 74.4kg（範囲：48.5kg～102.5kg）であ

った。

適格性の選択基準に従って、被験者全例 21 例の治験対象眼に滲出型 AMD が認められ、16 例

（76.2％）では僚眼にも AMD が認められた。3 投与量群の集積例では、疾患分類について被験者

分布にばらつきがあった（表 2.7.6.2- 2）。

表 2.7.6.2- 2 集積群及び全治験対象者におけるベースライン疾患特性の要約

____________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen ______________________________________________ Statistics/ Group A Group B Group C Total Category Classification (N=9) (N=6) (N=6) (N=21) ____________________________________________________________________________________ Disease Type Classic 2(22.2) 0 1(16.7) 3(14.3) Predominantly Classic 4(44.4) 0 0 4(19.0) Minimally Classic 2(22.2) 1(16.7) 3(50.0) 6(28.6) Occult 1(11.1) 5(83.3) 2(33.3) 8(38.1) ____________________________________________________________________________________ Group A: 0.05, 0.15, 0.5mg dose groups; Group B: 1.0mg dose group; Group C: 2.0, 4.0mg dose groups. Source: Table 3 of study VGFT-OD-0502 Part A CSR

CR/LT 及び視力の平均ベースライン値は投与量群間で異なっていた（表 2.7.6.2- 3）。最高投

与量群の集積例（パート C、2.0mg 及び 4.0mg）の CR/LT 及び視力の平均値が最も高かった。

表 2.7.6.2- 3 集積群及び全治験対象者における CR/LT 及び視力のベースライン値

Pooled Group N Mean SD Median Minimum Maximum CR/LT (microns)

A (0.05 to 0.5 mg) 7a _{459.8 208.6 390.0 290 905}

B (1.0 mg) 6 524.1 142.9 509.0 373 732 C (2.0 and 4.0 mg) 6 545.7 226.7 545.8 297 864

Total 19 507.2 189.5 477.0 290 905

Visual acuity (letters)

A (0.05 to 0.5 mg) 9 37.4 24.6 40.0 0 73

B (1.0 mg) 6 36.0 17.8 29.0 20 65

C (2.0 and 4.0 mg) 6 42.3 24.0 48.0 0 72

Total 21 38.4 21.7 40.0 0 73

Group A: 0.05, 0.15, 0.5mg dose groups; Group B: 1.0mg dose group; Group C: 2.0, 4.0mg dose groups.

a _{Baseline CR/LT was not determined for 2 patients in the 0.05 mg cohort.}

Source: Table 4 of study VGFT-OD-0502 Part A CSR

投与状況

パート A の投与期間中、21 例それぞれに割り付けられた投与量の VEGF Trap-Eye を単回投与

した。すなわち、用量漸増法により、各群 3 例に 0.5mg、0.15mg 又は 0.50mg を単回投与した。

1.0mg 投与群は、1 例に一過性の視力低下が認められ、用量制限毒性の可能性が懸念されたこと

から、例数を 3 例から 6 例に変更した。引き続き各群 3 例に 2.0mg 又は 4.0mg を単回投与した。

パート A における全 21 例での平均累積投与量は 1.25mg であった。

少なくとも 2 回以上の VEGF Trap-Eye 投与を受けた被験者は 9 例であった。各被験者に対して

10 回の VEGF Trap-Eye 投与が実施された。21 例での平均投与回数は 3.24 回、平均累積投与量は

10.2mg である（表 2.7.6.2- 4）。

オープンラベルでの継続投与において VEGF Trap-Eye を再投与するには治験実施計画書に定め

た基準（

5.3.3.2-2

502 試験パート A

、3.4.5 章

参照）を満たすことを条件とした。1 例

（005-1017）は非盲検下で治験対象眼に VEGF Trap-Eye の単回投与を受けた後、再投与のための

評価を行う前に試験を中止した。他の 1 例（001-4084）はオープンラベルでの継続投与期間中、

治験対象眼に VEGF Trap-Eye 投与を 2 回受けたが、その来院 3 の来院後に試験を中止した。一部

の被験者については予定通りに来院しなかったために評価できなかった。ただし、全例において

治験対象眼又は僚眼が選択基準を満たすと判定された場合にのみ治験薬を投与した。月 1 回の来

院時に 2 回以上連続して、眼の所見が再投与の基準に合致するような患者はいなかった。一部の

被験者で、2 ヵ月に１度、又は 3 ヵ月に 1 度の来院時に、再投与が適切と判定された。1 例

（003-4064）では、治験対象眼への再投与が適切と評価されることなく 4 ヵ月が経過した。

表 2.7.6.2- 4 曝露量

Group A: 0.05, 0.15, 0.5mg dose groups; Group B: 1.0mg dose group; Group C: 2.0, 4.0mg dose groups. Source: Post-text Tables 5.2b of study VGFT-OD-0502 Part A CSR

2.7.6.2.1.2

成績

2.7.6.2.1.2.1

有効性の結果

VEGF Trap-Eye を IVT 投与後の集積群における CR/LT のベースライン値からの変化量及び変化

率を表 2.7.6.2- 5に、変化量の推移を図 2.7.6.2- 2に示す。VEGF Trap-Eye を IVT 投与後、

CR/LT はベースラインよりも減少したことから網膜厚に対する効果が示唆された。CR/LT のベー

スラインからの変化率でみると、その変化は投与直後の全ての時点において統計学的に有意であ

り、投与量との相関が認められた。43 日目における平均変化率は、最小投与量群の集積例

（0.05～0.50mg）の－3.2％に対して最高投与量群の集積例（2.0mg 及び 4.0mg）では－26.4％の

範囲にあった。

0.5mg 投与群での平均変化率は、29 日目－12.9％、43 日目－3.4％、57 日目－10.2％であった

のに対して、2.0mg 投与群では、29 日目－33.8％、43 日目－15.0％、57 日目－32.0％であった。

57 日目に得られた被験者 2 例（0.5mg 投与群と 2.0mg 投与群）における結果は、43 日目以降に

使用した他の AMD 治療の影響を受けた可能性が高い。

43 日目における CR/LT のベースラインからの平均変化量は、最小投与量群の集積例では

9.10μm、1.0mg 投与群で－133.7μm、最大投与量群の集積例で－193.6μm であった。0.5mg 投

与群の平均変化量は、29 日目－57.5μm、43 日目－2.5μm、57 日目－35.7μm であったのに対し

て、2.0mg 投与群の平均変化量は、29 日目－205.3μm、43 日目－136.2μm、57 日目－198.3μm

表 2.7.6.2- 5 集積群における CR/LT 値及びそのベースライン値からの変化量及び変化率

Group A Group B Group C Total P value

(1-sample test) Day 1 (baseline) (N) 7 6 6 19 MeanSD in μm 460209 524143 546227 507190 Day 8 (N) 9 6 5 20 Mean SD in μm 453151 405104 40187.8 426121 Mean changeSD in μm -33.4103 -119153 -195195 -103154 0.0092 Mean changeSD in % -3.2019.3 -19.223.5 -26.624.2 -14.423.1 0.0140 Day 15 (N) 9 6 6 21 Mean SD in μm 420158 39696.0 358100 396124 Mean changeSD in μm -68.257.7 -128147 -188212 -122146 0.0014 Mean changeSD in % -12.410.6 -21.120.9 -27.125.7 19.419.3 0.0002 Day 29 (N) 9 6 6 21 Mean SD in μm 492285 371129 331115 411213 Mean changeSD in μm 11.9114 -153141 -215207 -106178 0.0156 Mean changeSD in % -1.4018.4 -27.919.3 -33.822.2 -19.124.0 0.0021 Day 43 (N) 9 6 6 21 Mean SD in μm 492314 390171 352105 423231 Mean changeSD in μm 9.10163 -134174 -194241 -94.5 203 0.0507 Mean changeSD in % -3.2023.5 -24.527.6 -26.433.4 -16.528.7 0.0185 Day 57 (N) 9 6 6 21 Mean SD in μm 497323 413174 327101 424239 Mean changeSD in μm 21.9142 -112154 -219209 -90.3189 0.0461 Mean changeSD in % -2.0020.9 -21.225.9 -33.823.0 -17.325.8 0.0074 Day 85 (N) 9 6 6 21 Mean SD in μm 483312 385114 34591.2 416219 Mean changeSD in μm 12.0150 -13991.8 -201219 -97.0179 0.0254 Mean changeSD in % -2.3020.2 -25.913.6 -29.426.8 -17.523.5 0.0035 Group A: 0.05, 0.15, 0.5mg dose groups; Group B: 1.0mg dose group; Group C: 2.0, 4.0mg dose groups. Source: Post-text Table 6.1.2a of study VGFT-OD-0502 Part A CSR

図 2.7.6.2- 2 集積群における CR/LT のベースライン値からの平均変化量(μm)の推移

Group A: 0.05, 0.15, 0.5mg dose groups; Group B: 1.0mg dose group; Group C: 2.0, 4.0mg dose groups. Source: Figure 5 of study VGFT-OD-0502 Part A CSR

VEGF Trap-Eye の単回 IVT 投与後において、視力の回復が認められた。視力の平均変化量は 43

日目において最小投与量群の集積例で 0.6 文字、1.0mg コホートで 1.2 文字、最大投与量群の集

積例では 13.5 文字であり、21 例中 81％の被験者において 0 文字以上の何らかの視力の回復が認

められた（表 2.7.6.2- 6）。

表 2.7.6.2- 6 集積群における視力を維持した被験者の割合

Group A: 0.05, 0.15, 0.5mg dose groups; Group B: 1.0mg dose group; Group C: 2.0, 4.0mg dose groups. Source: Post-text Table7.2.2a of study VGFT-OD-0502 Part A CSR

オープンラベルでの継続投与では、視力のベースライン（1 日目）からの平均変化量にはばら

つきがみられた。オープンラベルでの継続投与終了時に 9 例中の 5 例（56％）に 0 文字以上の視

力の回復が認められた。

表 2.7.6.2- 7 集積群における視力（文字数）及びそのベースライン値からの変化量

Group A Group B Group C Total

Screening (N) 9 6 6 21 MeanSD 37.223.5 37.216.1 44.723.8 39.321.0 Day 1 (baseline) (N) 9 6 6 21 MeanSD 37.424.6 36.017.8 42.324.0 38.421.7 Day 3 (N) 9 6 6 21 Mean SD 40.028.3 35.718.8 45.715.6 40.422.0 Mean changeSD 2.605.32 -0.305.43 3.3023.5 2.0012.6 P value (1-sample test) 0.187 0.886 0.742 0.485

Day 8 (N) 9 6 6 21

Mean SD 38.423.6 37.518.4 52.315.7 42.120.3 Mean changeSD 1.006.10 1.5010.3 10.016.3 3.7011.1 P value (1-sample test) 0.636 0.735 0.192 0.142

Day 15 (N) 9 6 6 21

Mean SD 38.425.2 34.720.0 56.517.8 42.522.7 Mean changeSD 1.006.38 -1.3014.8 14.215.6 4.1013.2 P value (1-sample test) 0.651 0.834 0.0762 0.171

Day 29 (N) 9 6 6 21

Mean SD 38.624.3 35.317.9 56.717.2 42.821.7 Mean changeSD 1.103.02 -0.70010.4 14.315.2 4.4011.4 P value (1-sample test) 0.302 0.881 0.0682 0.0937

Day 43 (N) 9 6 6 21

Mean SD 38.025.5 37.217.2 55.817.7 42.922.0 Mean changeSD 0.605.43 1.2011.0 13.515.7 4.4011.8 P value (1-sample test) 0.767 0.806 0.0895 0.100

Day 57 (N) 9 6 6 21

Mean SD 39.024.2 35.817.2 57.317.6 43.321.7 Mean changeSD 1.605.00 -0.20014.4 15.016.8 4.9013.3 P value (1-sample test) 0.378 0.979 0.0809 0.106

Day 85 (N) 9 6 6 21

Mean SD 40.426.8 37.719.4 60.017.7 45.223.5 Mean changeSD 3.007.58 1.7013.8 17.716.0 6.8013.6 P value (1-sample test) 0.269 0.779 0.0426 0.0325 Group A: 0.05, 0.15, 0.5mg dose groups; Group B: 1.0mg dose group; Group C: 2.0, 4.0mg dose groups. Source: Post-text Table 7.1.2a of study VGFT-OD-0502 Part A CSR

図 2.7.6.2- 3 集積群における視力のベースライン値からの変化量（文字数）の推移

Group A: 0.05, 0.15, 0.5mg dose groups; Group B: 1.0mg dose group; Group C: 2.0, 4.0mg dose groups. Source: Figure 7 of study VGFT-OD-0502 Part A CSR

2.7.6.2.1.2.2

安全性の結果

2.7.6.2.1.2.2.1

有害事象

2.7.6.2.1.2.2.1.1

パート A 及び継続投与における有害事象

パート A において、被験者の 86％で治験対象眼に AE が認められた。眼痛（eye pain）、屈折

障害（refraction disorder）、及び視力低下（visual acuity reduced）が 20％以上の被験者

に発現した。眼の炎症が発現した被験者はなかった。被験者の 3 分の 2（67％）においては僚眼

に AE が認められた。高頻度に報告された AE は屈折障害（refraction disorder）と CNV 病変で

あった。ほとんどの被験者（90.5％）において全身性の AE が認められた。咳嗽（cough）、下痢

（diarrhea）、転倒（fall）、及び口腔咽喉頭痛（pharyngolaryngeal pain）の発現が 3 例にみ

られた。その他の全身性の AE はいずれも発現率が 10％未満であった。なお、VEGF Trap-Eye の

投与量と AE 発現率との間に明らかな関連は認められなかった。

VEGF Trap-Eye 1.0mg を投与された最初の 3 例のうちの 1 例において、15 日目にベースライン

に比べて重度の視力低下（－31 文字）が認められた。FA 又は OCT において新たな滲出を示すエ

ビデンスは認められなかった。その後、当該被験者の視力は徐々にベースライン値へと回復した。

1.0mg 投与群には当初の治験実施計画書で規定したよりも 3 例多くの被験者を組み入れた。他の

被験者においては重度の視力低下は認められず、漸増法による増量を再開した。

パート A において、治験薬に関連すると判断された AE はなかったが、重度の AE として急性腎

不全（acute renal failure）、心房細動（atrial fibrillation）、徐脈（bradycardia）、肺

炎（pneumonia）及び脳梗塞（cerebral infarction）が報告された。これらの AE と、さらに 3

件の AE〔狭心症（angina pectoris）、食道ジスキネジー（dyskinesia esophageal）、前立腺

癌（prostate cancer）〕が重篤とされた。また、パート A の追跡観察期間において、3 例に重

篤な AE が発現した。これらの 3 例中 1 例は医学的な理由により追跡観察期間中に試験を中止し

た。

オープンラベルでの継続投与に参加した 9 例中 6 例で治験対象眼に AE が発現し、眼圧上昇

（intraocular pressure increased）が 3 例に、眼痛（eye pain）及び硝子体剥離（vitreous

detachment）がそれぞれ 2 例に認められた。6 例（うち 2 例は僚眼に VEGF Trap-Eye 治療を受け

た）に僚眼の AE が認められた。高頻度に報告された AE は屈折障害（refraction disorder）で

あり、3 例に発現した。眼痛（eye pain）が 2 例に報告された。その他の僚眼の AE はそれぞれ 1

例に認められた。全身性の AE は 7 例に認められた。多く報告された AE は、転倒（fall）、鼻咽

頭炎（nasopharyngitis）及び尿中白血球陽性〔white blood cells urine positive（WBCs）〕

であり、それぞれ 2 例の報告があった。

オープンラベルでの継続投与で認められた AE はいずれも治験薬との関連性はないと判断され、

1 件の AE を除いてすべてが軽度ないし中等度であった。その AE は乳癌（breast cancer）であ

り、重度かつ重篤な AE とされた。このほか、オープンラベルでの継続投与においては、重篤な

AE として網膜剥離（retinal detachment）が発現しており、投与が中止された。

パート A 及びオープンラベルでの継続投与における臨床検査及びバイタルサインの結果におい

て VEGF Trap-Eye による一定の副作用パターンを示すような所見は認められなかった。

治験対象眼の眼圧が VEGF Trap-Eye 投与後に一過性に上昇する傾向を示した。投与後のベース

ラインからの平均変化量は、パート A では約 4mmHg、オープンラベルでの継続投与では 4mmHg～

9mmHg であった。眼圧上昇（intraocular pressure increased）はパート A では 2 例（2 例のう

ち 1 例は僚眼に発現）に、オープンラベルでの継続投与では 3 例に、それぞれ AE として報告さ

れた。

43 日目、85 日目及びオープンラベルでの継続投与 1、3、6 及び 9 回目の来院時に実施した抗

VEGF Trap 抗体スクリーニング検査において、1 例の患者（被験者 001-6132、4.0mg 投与群）の

検体で陽性反応が認められたが、これらの陽性反応は弱いものであった（1.2μg/mL 未満）。バ

リデーション未実施の確認試験の結果、いずれの検体にも本剤に特異的な反応は認められず、

ADA 陰性と判断された。

パート A の試験治療下で発現した AE（治験対象眼、僚眼、全身）の要約表を表 2.7.6.2- 8～

表 2.7.6.2- 13に示す。継続投与の試験治療下で発現した AE（治験対象眼、僚眼、全身）の要約

表を表 2.7.6.2- 14～表 2.7.6.2- 16に示す。全期間で発現した AE（治験対象眼、僚眼、全身）

の要約表を表 2.7.6.2- 17～表 2.7.6.2- 19に示す。

表 2.7.6.2- 8 治験対象眼の TEAE の発現例数及び発現率（％）：パート A（安全性解析対象集団）

____________________________________________________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen ____________________________________________________________________________________________________________________________ System Organ Class 0.05mg 0.15mg 0.50mg 1.00mg 2.00mg 4.00mg Total

Preferred Term [1] (N=3) (N=3) (N=3) (N=6) (N=3) (N=3) (N=21) ____________________________________________________________________________________________________________________________ Number of Subjects with Treatment 3 (100.0) 3 (100.0) 2 (66.7) 5 (83.3) 2 (66.7) 3 (100.0) 18 (85.7) Emergent AEs 眼痛 2 (66.7) 2 (66.7) 1 (33.3) 1 (16.7) 0 1 (33.3) 7 (33.3) 屈折障害 2 (66.7) 0 0 3 (50.0) 0 2 (66.7) 7 (33.3) 視力低下 1 (33.3) 1 (33.3) 0 2 (33.3) 1 (33.3) 2 (66.7) 7 (33.3) 結膜出血 1 (33.3) 1 (33.3) 0 0 2 (66.7) 0 4 (19.0) 眼充血 1 (33.3) 1 (33.3) 1 (33.3) 1 (16.7) 0 0 4 (19.0) 網膜色素上皮症 0 0 0 1 (16.7) 1 (33.3) 1 (33.3) 3 (14.3) 硝子体剥離 0 1 (33.3) 0 1 (16.7) 0 1 (33.3) 3 (14.3) 核性白内障 0 1 (33.3) 0 0 0 1 (33.3) 2 (9.5) 結膜充血 0 0 0 0 0 2 (66.7) 2 (9.5) 眼の異物感 1 (33.3) 1 (33.3) 0 0 0 0 2 (9.5) 硝子体浮遊物 0 0 0 1 (16.7) 0 1 (33.3) 2 (9.5) 眼瞼炎 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 皮質白内障 0 0 0 0 1 (33.3) 0 1 (4.8) 嚢下白内障 0 0 0 0 0 1 (33.3) 1 (4.8)

表 2.7.6.2-

8

治験対象眼の TEAE の発現例数及び発現率（％）：パート A（安全性解析対象集団）（続き）

____________________________________________________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen

____________________________________________________________________________________________________________________________ System Organ Class 0.05mg 0.15mg 0.50mg 1.00mg 2.00mg 4.00mg Total Preferred Term [1] (N=3) (N=3) (N=3) (N=6) (N=3) (N=3) (N=21) ____________________________________________________________________________________________________________________________ 結膜浮腫 0 0 0 0 0 1 (33.3) 1 (4.8) 角膜擦過傷 0 0 0 0 0 1 (33.3) 1 (4.8) 眼脂 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 眼刺激 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 眼瞼そう痒症 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 注射部位紅斑 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 眼圧上昇 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 黄斑浮腫 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 光視症 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 網膜浮腫 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 網膜下線維症 0 1 (33.3) 0 0 0 0 1 (4.8) 視覚障害 0 0 1 (33.3) 0 0 0 1 (4.8) 硝子体炎 0 1 (33.3) 0 0 0 0 1 (4.8) ____________________________________________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension.

Program Name: TEAEPTA.SAS Display Name: TAEPTASE.LST 24OCT2008 Source: 502A 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 11.1.1

表 2.7.6.2- 9 僚眼の TEAE の発現例数及び発現率（％）：パート A（安全性解析対象集団）

____________________________________________________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen

____________________________________________________________________________________________________________________________ System Organ Class 0.05mg 0.15mg 0.50mg 1.00mg 2.00mg 4.00mg Total

Preferred Term [1] (N=3) (N=3) (N=3) (N=6) (N=3) (N=3) (N=21) ____________________________________________________________________________________________________________________________ Number of Subjects with Treatment 2 (66.7) 2 (66.7) 2 (66.7) 4 (66.7) 2 (66.7) 2 (66.7) 14 (66.7) Emergent AEs 屈折障害 0 0 1 (33.3) 1 (16.7) 1 (33.3) 1 (33.3) 4 (19.0) 脈絡膜血管新生 2 (66.7) 0 1 (33.3) 0 0 0 3 (14.3) 核性白内障 0 1 (33.3) 0 0 0 1 (33.3) 2 (9.5) 光視症 1 (33.3) 0 1 (33.3) 0 0 0 2 (9.5) 網膜出血 0 1 (33.3) 0 1 (16.7) 0 0 2 (9.5) 皮質白内障 0 0 0 0 1 (33.3) 0 1 (4.8) 結膜出血 0 1 (33.3) 0 0 0 0 1 (4.8) 網膜色素上皮剥離 0 1 (33.3) 0 0 0 0 1 (4.8) 眼瞼嚢胞 1 (33.3) 0 0 0 0 0 1 (4.8) 眼球内水晶体混濁 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 眼圧上昇 0 1 (33.3) 0 0 0 0 1 (4.8) 眼充血 0 0 1 (33.3) 0 0 0 1 (4.8) 網膜血管瘤 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 網膜変性 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) ____________________________________________________________________________________________________________________________

表 2.7.6.2-

9

僚眼の TEAE の発現例数及び発現率（％）：パート A（安全性解析対象集団）（続き）

____________________________________________________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen

____________________________________________________________________________________________________________________________ System Organ Class 0.05mg 0.15mg 0.50mg 1.00mg 2.00mg 4.00mg Total Preferred Term [1] (N=3) (N=3) (N=3) (N=6) (N=3) (N=3) (N=21) ____________________________________________________________________________________________________________________________ 網膜滲出物 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 網膜浮腫 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 網膜色素上皮症 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 視力低下 0 0 1 (33.3) 0 0 0 1 (4.8) 視覚障害 1 (33.3) 0 0 0 0 0 1 (4.8) 硝子体剥離 0 1 (33.3) 0 0 0 0 1 (4.8) ____________________________________________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension.

Program Name: TEAEPTA.SAS Display Name: TAEPTAFE.LST 24OCT2008 Source: 502A 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 11.1.2

表 2.7.6.2- 10 全身の TEAE の発現例数及び発現率（％）：パート A（安全性解析対象集団）

____________________________________________________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen

____________________________________________________________________________________________________________________________ System Organ Class 0.05mg 0.15mg 0.50mg 1.00mg 2.00mg 4.00mg Total

Preferred Term [1] (N=3) (N=3) (N=3) (N=6) (N=3) (N=3) (N=21) ____________________________________________________________________________________________________________________________ Number of Subjects with Treatment 3 (100.0) 2 (66.7) 3 (100.0) 6 (100.0) 3 (100.0) 2 (66.7) 19 (90.5) Emergent AEs 咳嗽 1 (33.3) 0 1 (33.3) 1 (16.7) 0 0 3 (14.3) 下痢 2 (66.7) 0 0 0 1 (33.3) 0 3 (14.3) 転倒 0 0 1 (33.3) 1 (16.7) 1 (33.3) 0 3 (14.3) 咽喉痛 1 (33.3) 0 1 (33.3) 0 1 (33.3) 0 3 (14.3) 節足動物咬傷 0 0 2 (66.7) 0 0 0 2 (9.5) 背部痛 1 (33.3) 0 0 1 (16.7) 0 0 2 (9.5) 挫傷 0 0 0 0 2 (66.7) 0 2 (9.5) 関節捻挫 1 (33.3) 0 1 (33.3) 0 0 0 2 (9.5) 肺炎 0 0 0 1 (16.7) 0 1 (33.3) 2 (9.5) 肺うっ血 0 0 1 (33.3) 1 (16.7) 0 0 2 (9.5) 副鼻腔炎 1 (33.3) 0 0 1 (16.7) 0 0 2 (9.5) 上気道感染 1 (33.3) 1 (33.3) 0 0 0 0 2 (9.5) 腹部圧痛 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 狭心症 0 0 0 0 1 (33.3) 0 1 (4.8) ____________________________________________________________________________________________________________________________

表 2.7.6.2-

10

全身の TEAE の発現例数及び発現率（％）：パート A（安全性解析対象集団）（続き）

_______________________________________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen

____________________________________________________________________________________________________________________________ System Organ Class 0.05mg 0.15mg 0.50mg 1.00mg 2.00mg 4.00mg Total Preferred Term [1] (N=3) (N=3) (N=3) (N=6) (N=3) (N=3) (N=21) ____________________________________________________________________________________________________________________________ 関節痛 1 (33.3) 0 0 0 0 0 1 (4.8) 心房細動 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 基底細胞癌 1 (33.3) 0 0 0 0 0 1 (4.8) 徐脈 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 滑液包炎 0 0 0 0 1 (33.3) 0 1 (4.8) 脳梗塞 0 0 0 0 1 (33.3) 0 1 (4.8) 胸部不快感 1 (33.3) 0 0 0 0 0 1 (4.8) 大腸炎 0 0 0 0 1 (33.3) 0 1 (4.8) 浮動性めまい 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 食道ジスキネジー 0 0 0 0 1 (33.3) 0 1 (4.8) 呼吸困難 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 胃腸炎 0 0 0 0 1 (33.3) 0 1 (4.8) 血腫 0 1 (33.3) 0 0 0 0 1 (4.8) 頭痛 0 0 0 0 1 (33.3) 0 1 (4.8) 高コレステロール血症 0 0 0 0 1 (33.3) 0 1 (4.8) 高血糖 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) ____________________________________________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension.

表 2.7.6.2- 10

全身の TEAE の発現例数及び発現率（％）：パート A（安全性解析対象集団）（続き）

____________________________________________________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen

____________________________________________________________________________________________________________________________ System Organ Class 0.05mg 0.15mg 0.50mg 1.00mg 2.00mg 4.00mg Total Preferred Term [1] (N=3) (N=3) (N=3) (N=6) (N=3) (N=3) (N=21) ____________________________________________________________________________________________________________________________ 高脂血症 1 (33.3) 0 0 0 0 0 1 (4.8) 高血圧 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 低血圧 1 (33.3) 0 0 0 0 0 1 (4.8) 不眠症 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 喉頭炎 0 0 0 0 0 1 (33.3) 1 (4.8) 鼻閉 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 鼻咽頭炎 0 0 0 0 0 1 (33.3) 1 (4.8) 頚部痛 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 疼痛 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 咽頭炎 1 (33.3) 0 0 0 0 0 1 (4.8) 多発性関節炎 1 (33.3) 0 0 0 0 0 1 (4.8) 失神寸前の状態 0 0 1 (33.3) 0 0 0 1 (4.8) 前立腺癌 0 0 0 0 0 1 (33.3) 1 (4.8) 急性腎不全 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 細菌性気道感染 0 0 1 (33.3) 0 0 0 1 (4.8) 上室性頻脈 0 0 1 (33.3) 0 0 0 1 (4.8) ____________________________________________________________________________________________________________________________

表 2.7.6.2-

10

全身の TEAE の発現例数及び発現率（％）：パート A（安全性解析対象集団）（続き）

____________________________________________________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen

____________________________________________________________________________________________________________________________ System Organ Class 0.05mg 0.15mg 0.50mg 1.00mg 2.00mg 4.00mg Total Preferred Term [1] (N=3) (N=3) (N=3) (N=6) (N=3) (N=3) (N=21) ____________________________________________________________________________________________________________________________ 外陰腟真菌感染 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 尿中白血球陽性 0 1 (33.3) 0 0 0 0 1 (4.8) ____________________________________________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension.

Program Name: TEAEPTA.SAS Display Name: TAEPTAOE.LST 24OCT2008 Source: 502A 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 11.1.3

表 2.7.6.2- 11 治験対象眼の TEAE の発現例数及び発現率（％）：パート A 集積群（安全性解析対象集団）

________________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen

________________________________________________________________________________________ System Organ Class Group A Group B Group C Total Preferred Term [1] (N=9) (N=6) (N=6) (N=21) ________________________________________________________________________________________ Number of Subjects with Treatment 8 (88.9) 5 (83.3) 5 (83.3) 18 (85.7) Emergent AEs 眼痛 5 (55.6) 1 (16.7) 1 (16.7) 7 (33.3) 屈折障害 2 (22.2) 3 (50.0) 2 (33.3) 7 (33.3) 視力低下 2 (22.2) 2 (33.3) 3 (50.0) 7 (33.3) 結膜出血 2 (22.2) 0 2 (33.3) 4 (19.0) 眼充血 3 (33.3) 1 (16.7) 0 4 (19.0) 網膜色素上皮症 0 1 (16.7) 2 (33.3) 3 (14.3) 硝子体剥離 1 (11.1) 1 (16.7) 1 (16.7) 3 (14.3) 核性白内障 1 (11.1) 0 1 (16.7) 2 (9.5) 結膜充血 0 0 2 (33.3) 2 (9.5) 眼の異物感 2 (22.2) 0 0 2 (9.5) 硝子体浮遊物 0 1 (16.7) 1 (16.7) 2 (9.5) 眼瞼炎 0 1 (16.7) 0 1 (4.8) 皮質白内障 0 0 1 (16.7) 1 (4.8) 嚢下白内障 0 0 1 (16.7) 1 (4.8) Includes AEs occurring prior to Open Label extension.

表 2.7.6.2- 11

治験対象眼の TEAE の発現例数及び発現率（％）：パート A 集積群（安全性解析対象集団）（続き）

________________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen

________________________________________________________________________________________ System Organ Class Group A Group B Group C Total Preferred Term [1] (N=9) (N=6) (N=6) (N=21) ________________________________________________________________________________________ 結膜浮腫 0 0 1 (16.7) 1 (4.8) 角膜擦過傷 0 0 1 (16.7) 1 (4.8) 眼脂 0 1 (16.7) 0 1 (4.8) 眼刺激 0 1 (16.7) 0 1 (4.8) 眼瞼そう痒症 0 1 (16.7) 0 1 (4.8) 注射部位紅斑 0 1 (16.7) 0 1 (4.8) 眼圧上昇 0 1 (16.7) 0 1 (4.8) 黄斑浮腫 0 1 (16.7) 0 1 (4.8) 光視症 0 1 (16.7) 0 1 (4.8) 網膜浮腫 0 1 (16.7) 0 1 (4.8) 網膜下線維症 1 (11.1) 0 0 1 (4.8) 視覚障害 1 (11.1) 0 0 1 (4.8) 硝子体炎 1 (11.1) 0 0 1 (4.8) ________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension.

Group A: 0.05, 0.15, 0.5mg dose groups; Group B: 1.0mg dose group; Group C: 2.0, 4.0mg dose groups. Program Name: TEAEPTP.SAS Display Name: TAEPTPSE.LST 24OCT2008

表 2.7.6.2- 12 僚眼の TEAE の発現例数及び発現率（％）：パート A 集積群（安全性解析対象集団）

________________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen

________________________________________________________________________________________ System Organ Class Group A Group B Group C Total Preferred Term [1] (N=9) (N=6) (N=6) (N=21) ________________________________________________________________________________________ Number of Subjects with Treatment 6 (66.7) 4 (66.7) 4 (66.7) 14 (66.7) Emergent AEs 屈折障害 1 (11.1) 1 (16.7) 2 (33.3) 4 (19.0) 脈絡膜血管新生 3 (33.3) 0 0 3 (14.3) 核性白内障 1 (11.1) 0 1 (16.7) 2 (9.5) 光視症 2 (22.2) 0 0 2 (9.5) 網膜出血 1 (11.1) 1 (16.7) 0 2 (9.5) 皮質白内障 0 0 1 (16.7) 1 (4.8) 結膜出血 1 (11.1) 0 0 1 (4.8) 網膜色素上皮剥離 1 (11.1) 0 0 1 (4.8) 眼瞼嚢胞 1 (11.1) 0 0 1 (4.8) 眼球内水晶体混濁 0 1 (16.7) 0 1 (4.8) 眼圧上昇 1 (11.1) 0 0 1 (4.8) 眼充血 1 (11.1) 0 0 1 (4.8) 網膜血管瘤 0 1 (16.7) 0 1 (4.8) 網膜変性 0 1 (16.7) 0 1 (4.8) ________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension.

表 2.7.6.2- 12

僚眼の TEAE の発現例数及び発現率（％）：パート A 集積群（安全性解析対象集団）（続き）

________________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen

________________________________________________________________________________________ System Organ Class Group A Group B Group C Total Preferred Term [1] (N=9) (N=6) (N=6) (N=21) ________________________________________________________________________________________ 網膜滲出物 0 1 (16.7) 0 1 (4.8) 網膜浮腫 0 1 (16.7) 0 1 (4.8) 網膜色素上皮症 0 1 (16.7) 0 1 (4.8) 視力低下 1 (11.1) 0 0 1 (4.8) 視覚障害 1 (11.1) 0 0 1 (4.8) 硝子体剥離 1 (11.1) 0 0 1 (4.8) ________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension.

Group A: 0.05, 0.15, 0.5mg dose groups; Group B: 1.0mg dose group; Group C: 2.0, 4.0mg dose groups. Program Name: TEAEPTP.SAS Display Name: TAEPTPFE.LST 24OCT2008

表 2.7.6.2- 13 全身の TEAE の発現例数及び発現率（％）：パート A 集積群（安全性解析対象集団）

________________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen

________________________________________________________________________________________ System Organ Class Group A Group B Group C Total Preferred Term [1] (N=9) (N=6) (N=6) (N=21) ________________________________________________________________________________________ Number of Subjects with Treatment 8 (88.9) 6 (100.0) 5 (83.3) 19 (90.5) Emergent AEs 咳嗽 2 (22.2) 1 (16.7) 0 3 (14.3) 下痢 2 (22.2) 0 1 (16.7) 3 (14.3) 転倒 1 (11.1) 1 (16.7) 1 (16.7) 3 (14.3) 咽喉痛 2 (22.2) 0 1 (16.7) 3 (14.3) 節足動物咬傷 2 (22.2) 0 0 2 (9.5) 背部痛 1 (11.1) 1 (16.7) 0 2 (9.5) 挫傷 0 0 2 (33.3) 2 (9.5) 関節捻挫 2 (22.2) 0 0 2 (9.5) 肺炎 0 1 (16.7) 1 (16.7) 2 (9.5) 肺うっ血 1 (11.1) 1 (16.7) 0 2 (9.5) 副鼻腔炎 1 (11.1) 1 (16.7) 0 2 (9.5) 上気道感染 2 (22.2) 0 0 2 (9.5) 腹部圧痛 0 1 (16.7) 0 1 (4.8) 狭心症 0 0 1 (16.7) 1 (4.8) ________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension.

表 2.7.6.2- 13

全身の TEAE の発現例数及び発現率（％）：パート A 集積群（安全性解析対象集団）（続き）

________________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen

________________________________________________________________________________________ System Organ Class Group A Group B Group C Total

Preferred Term [1] (N=9) (N=6) (N=6) (N=21) ________________________________________________________________________________________ 関節痛 1 (11.1) 0 0 1 (4.8) 心房細動 0 1 (16.7) 0 1 (4.8) 基底細胞癌 1 (11.1) 0 0 1 (4.8) 徐脈 0 1 (16.7) 0 1 (4.8) 滑液包炎 0 0 1 (16.7) 1 (4.8) 脳梗塞 0 0 1 (16.7) 1 (4.8) 胸部不快感 1 (11.1) 0 0 1 (4.8) 大腸炎 0 0 1 (16.7) 1 (4.8) 浮動性めまい 0 1 (16.7) 0 1 (4.8) 食道ジスキネジー 0 0 1 (16.7) 1 (4.8) 呼吸困難 0 1 (16.7) 0 1 (4.8) 胃腸炎 0 0 1 (16.7) 1 (4.8) 血腫 1 (11.1) 0 0 1 (4.8) 頭痛 0 0 1 (16.7) 1 (4.8) 高コレステロール血症 0 0 1 (16.7) 1 (4.8) ________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension.

Group A: 0.05, 0.15, 0.5mg dose groups; Group B: 1.0mg dose group; Group C: 2.0, 4.0mg dose groups. Program Name: TEAEPTP.SAS Display Name: TAEPTPOE.LST 24OCT2008

表 2.7.6.2-

13

全身の TEAE の発現例数及び発現率（％）：パート A 集積群（安全性解析対象集団）（続き）

________________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen

________________________________________________________________________________________ System Organ Class Group A Group B Group C Total

Preferred Term [1] (N=9) (N=6) (N=6) (N=21) ________________________________________________________________________________________ 高血糖 0 1 (16.7) 0 1 (4.8) 高脂血症 1 (11.1) 0 0 1 (4.8) 高血圧 0 1 (16.7) 0 1 (4.8) 低血圧 1 (11.1) 0 0 1 (4.8) 不眠症 0 1 (16.7) 0 1 (4.8) 喉頭炎 0 0 1 (16.7) 1 (4.8) 鼻閉 0 1 (16.7) 0 1 (4.8) 鼻咽頭炎 0 0 1 (16.7) 1 (4.8) 頚部痛 0 1 (16.7) 0 1 (4.8) 疼痛 0 1 (16.7) 0 1 (4.8) 咽頭炎 1 (11.1) 0 0 1 (4.8) 多発性関節炎 1 (11.1) 0 0 1 (4.8) 失神寸前の状態 1 (11.1) 0 0 1 (4.8) 前立腺癌 0 0 1 (16.7) 1 (4.8) 急性腎不全 0 1 (16.7) 0 1 (4.8) ________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension.

表 2.7.6.2-

13

全身の TEAE の発現例数及び発現率（％）：パート A 集積群（安全性解析対象集団）（続き）

________________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen

________________________________________________________________________________________ System Organ Class Group A Group B Group C Total

Preferred Term [1] (N=9) (N=6) (N=6) (N=21) ________________________________________________________________________________________ 細菌性気道感染 1 (11.1) 0 0 1 (4.8) 上室性頻脈 1 (11.1) 0 0 1 (4.8) 外陰腟真菌感染 0 1 (16.7) 0 1 (4.8) 尿中白血球陽性 1 (11.1) 0 0 1 (4.8) ________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension.

Group A: 0.05, 0.15, 0.5mg dose groups; Group B: 1.0mg dose group; Group C: 2.0, 4.0mg dose groups. Program Name: TEAEPTP.SAS Display Name: TAEPTPOE.LST 24OCT2008

表 2.7.6.2- 14 治験対象眼の TEAE の発現例数及び発現率（％）：継続投与（安全性解析対象集団）

_____________________________________________________________ System Organ Class TOTAL

Preferred Term [1] (N=9)

_____________________________________________________________ Number of Subjects with Treatment 6 (66.7)

Emergent AEs 眼圧上昇 3 (33.3) 眼痛 2 (22.2) 硝子体剥離 2 (22.2) 皮質白内障 1 (11.1) 結膜出血 1 (11.1) 結膜充血 1 (11.1) 角膜擦過傷 1 (11.1) 角膜変性 1 (11.1) 眼刺激 1 (11.1) 流涙増加 1 (11.1) 水晶体混濁 1 (11.1) 色素散乱症候群 1 (11.1) 網膜剥離 1 (11.1) 視力低下 1 (11.1) _____________________________________________________________ Includes AEs occurring after or on Open Label extension.

表 2.7.6.2- 15 僚眼の TEAE の発現例数及び発現率（％）：継続投与（安全性解析対象集団）

_____________________________________________________________ System Organ Class TOTAL

Preferred Term [1] (N=9)

_____________________________________________________________ Number of Subjects with Treatment 6 (66.7)

Emergent AEs 屈折障害 3 (33.3) 眼痛 2 (22.2) 皮質白内障 1 (11.1) 脈絡膜母斑 1 (11.1) 結膜出血 1 (11.1) 注射部位疼痛 1 (11.1) 流涙増加 1 (11.1) 黄斑症 1 (11.1) 色素散乱症候群 1 (11.1) 網膜血管瘤 1 (11.1) 網膜出血 1 (11.1) 硝子体剥離 1 (11.1) _____________________________________________________________ Includes AEs occurring after or on Open Label extension.

Program Name: TEAEPTOA.SAS Display Name: TAEPTOAF.LST 24OCT2008 Source: 502A 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 11.4.2

表 2.7.6.2- 16 全身の TEAE の発現例数及び発現率（％）：継続投与（安全性解析対象集団）

_____________________________________________________________ System Organ Class TOTAL

Preferred Term [1] (N=9)

_____________________________________________________________ Number of Subjects with Treatment 7 (77.8)

Emergent AEs 転倒 2 (22.2) 鼻咽頭炎 2 (22.2) 尿中白血球陽性 2 (22.2) 不安 1 (11.1) 背部損傷 1 (11.1) 基底細胞癌 1 (11.1) 眼瞼炎 1 (11.1) 血中クレアチンホスホキナーゼ増加 1 (11.1) 収縮期血圧上昇 1 (11.1) 乳癌 1 (11.1) 食欲減退 1 (11.1) 浮動性めまい 1 (11.1) 毒物曝露 1 (11.1) 不眠症 1 (11.1) 椎間板突出 1 (11.1) _____________________________________________________________ Includes AEs occurring after or on Open Label extension.

表 2.7.6.2- 16

全身の TEAE の発現例数及び発現率（％）：継続投与（安全性解析対象集団）（続き）

_____________________________________________________________ System Organ Class TOTAL

Preferred Term [1] (N=9) _____________________________________________________________ 関節損傷 1 (11.1) リンパ球数減少 1 (11.1) 頚部痛 1 (11.1) 神経圧迫 1 (11.1) 好中球数増加 1 (11.1) 四肢痛 1 (11.1) 交通事故 1 (11.1) 尿路感染 1 (11.1) 白血球数増加 1 (11.1) _____________________________________________________________ Includes AEs occurring after or on Open Label extension.

Program Name: TEAEPTOA.SAS Display Name: TAEPTOAO.LST 24OCT2008 Source: 502A 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 11.4.3

表 2.7.6.2- 17 治験対象眼の AE の発現例数及び発現率（％）：全期間（安全性解析対象集団）

0.05mg (N=3) 0.15mg (N=3) 0.50mg (N=3) 1.00mg (N=6) 2.00mg (N=3) 4.00mg (N=3) Total (N=21) No. of Subjects with Events, n (%) 3 (100.0) 3 (100.0) 2 ( 66.7) 6 (100.0) 2 ( 66.7) 3 (100.0) 19 ( 90.5)

眼痛 2 ( 66.7) 2 ( 66.7) 1 ( 33.3) 1 ( 16.7) 0 1 ( 33.3) 7 ( 33.3) 屈折障害 2 ( 66.7) 0 0 3 ( 50.0) 0 2 ( 66.7) 7 ( 33.3) 視力低下 1 ( 33.3) 1 ( 33.3) 0 2 ( 33.3) 1 ( 33.3) 2 ( 66.7) 7 ( 33.3) 結膜出血 1 ( 33.3) 1 ( 33.3) 0 0 2 ( 66.7) 1 ( 33.3) 5 ( 23.8) 硝子体剥離 0 1 ( 33.3) 1 ( 33.3) 2 ( 33.3) 0 1 ( 33.3) 5 ( 23.8) 眼充血 1 ( 33.3) 1 ( 33.3) 1 ( 33.3) 1 ( 16.7) 0 0 4 ( 19.0) 眼圧上昇 0 0 0 3 ( 50.0) 0 1 ( 33.3) 4 ( 19.0) 網膜色素上皮症 0 0 0 1 ( 16.7) 1 ( 33.3) 1 ( 33.3) 3 ( 14.3) 皮質白内障 0 0 0 0 1 ( 33.3) 1 ( 33.3) 2 ( 9.5) 核性白内障 0 1 ( 33.3) 0 0 0 1 ( 33.3) 2 ( 9.5) 結膜充血 0 0 0 0 0 2 ( 66.7) 2 ( 9.5) 眼の異物感 1 ( 33.3) 1 ( 33.3) 0 0 0 0 2 ( 9.5) 硝子体浮遊物 0 0 0 1 ( 16.7) 0 1 ( 33.3) 2 ( 9.5) 角膜擦過傷 0 0 0 0 0 2 ( 66.7) 2 ( 9.5) 眼瞼炎 0 0 0 1 ( 16.7) 0 0 1 ( 4.8) 嚢下白内障 0 0 0 0 0 1 ( 33.3) 1 ( 4.8) 結膜浮腫 0 0 0 0 0 1 ( 33.3) 1 ( 4.8) 角膜変性 0 0 1 ( 33.3) 0 0 0 1 ( 4.8) 眼脂 0 0 0 1 ( 16.7) 0 0 1 ( 4.8) 眼刺激 0 0 0 1 ( 16.7) 0 0 1 ( 4.8) 眼瞼そう痒症 0 0 0 1 ( 16.7) 0 0 1 ( 4.8) 流涙増加 0 0 1 ( 33.3) 0 0 0 1 ( 4.8) 水晶体混濁 0 0 1 ( 33.3) 0 0 0 1 ( 4.8) 黄斑浮腫 0 0 0 1 ( 16.7) 0 0 1 ( 4.8) 光視症 0 0 0 1 ( 16.7) 0 0 1 ( 4.8) 色素散乱症候群 0 0 0 0 0 1 ( 33.3) 1 ( 4.8) 網膜剥離 1 ( 33.3) 0 0 0 0 0 1 ( 4.8) 網膜浮腫 0 0 0 1 ( 16.7) 0 0 1 ( 4.8) 網膜下線維症 0 1 ( 33.3) 0 0 0 0 1 ( 4.8) 視覚障害 0 0 1 ( 33.3) 0 0 0 1 ( 4.8)

Primary System Organ Class Preferred Term

表 2.7.6.2- 18 僚眼の AE の発現例数及び発現率（％）：全期間（安全性解析対象集団）

0.05mg (N=3) 0.15mg (N=3) 0.50mg (N=3) 1.00mg (N=6) 2.00mg (N=3) 4.00mg (N=3) Total (N=21) No. of Subjects with Events, n (%) 2 ( 66.7) 2 ( 66.7) 2 ( 66.7) 4 ( 66.7) 2 ( 66.7) 2 ( 66.7) 14 ( 66.7)

屈折障害 0 0 1 ( 33.3) 2 ( 33.3) 1 ( 33.3) 2 ( 66.7) 6 ( 28.6) 脈絡膜血管新生 2 ( 66.7) 0 1 ( 33.3) 0 0 0 3 ( 14.3) 皮質白内障 0 0 1 ( 33.3) 0 1 ( 33.3) 0 2 ( 9.5) 核性白内障 0 1 ( 33.3) 0 0 0 1 ( 33.3) 2 ( 9.5) 光視症 1 ( 33.3) 0 1 ( 33.3) 0 0 0 2 ( 9.5) 硝子体剥離 0 1 ( 33.3) 0 0 0 1 ( 33.3) 2 ( 9.5) 結膜出血 0 1 ( 33.3) 0 1 ( 16.7) 0 0 2 ( 9.5) 眼痛 0 0 1 ( 33.3) 1 ( 16.7) 0 0 2 ( 9.5) 網膜血管瘤 0 0 1 ( 33.3) 1 ( 16.7) 0 0 2 ( 9.5) 網膜出血 0 1 ( 33.3) 0 1 ( 16.7) 0 0 2 ( 9.5) 網膜色素上皮剥離 0 1 ( 33.3) 0 0 0 0 1 ( 4.8) 眼瞼嚢胞 1 ( 33.3) 0 0 0 0 0 1 ( 4.8) 流涙増加 0 0 1 ( 33.3) 0 0 0 1 ( 4.8) 黄斑症 0 0 0 0 1 ( 33.3) 0 1 ( 4.8) 眼充血 0 0 1 ( 33.3) 0 0 0 1 ( 4.8) 色素散乱症候群 0 0 0 0 0 1 ( 33.3) 1 ( 4.8) 視力低下 0 0 1 ( 33.3) 0 0 0 1 ( 4.8) 視覚障害 1 ( 33.3) 0 0 0 0 0 1 ( 4.8) 眼圧上昇 0 1 ( 33.3) 0 0 0 0 1 ( 4.8) 脈絡膜母斑 0 0 0 0 0 1 ( 33.3) 1 ( 4.8) 網膜変性 0 0 0 1 ( 16.7) 0 0 1 ( 4.8) 網膜滲出物 0 0 0 1 ( 16.7) 0 0 1 ( 4.8) 網膜浮腫 0 0 0 1 ( 16.7) 0 0 1 ( 4.8) 網膜色素上皮症 0 0 0 1 ( 16.7) 0 0 1 ( 4.8) 注射部位疼痛 0 0 0 1 ( 16.7) 0 0 1 ( 4.8) 眼球内水晶体混濁 0 0 0 1 ( 16.7) 0 0 1 ( 4.8)

Primary System Organ Class Preferred Term

表 2.7.6.2- 19 全身の AE の発現例数及び発現率（％）：全期間（安全性解析対象集団）

0.05mg (N=3) 0.15mg (N=3) 0.50mg (N=3) 1.00mg (N=6) 2.00mg (N=3) 4.00mg (N=3) Total (N=21) No. of Subjects with Events, n (%) 3 (100.0) 2 ( 66.7) 3 (100.0) 6 (100.0) 3 (100.0) 3 (100.0) 20 ( 95.2)

転倒 0 0 2 ( 66.7) 2 ( 33.3) 1 ( 33.3) 0 5 ( 23.8) 下痢 2 ( 66.7) 0 0 0 1 ( 33.3) 0 3 ( 14.3) 鼻咽頭炎 0 0 1 ( 33.3) 1 ( 16.7) 0 1 ( 33.3) 3 ( 14.3) 尿中白血球陽性 0 1 ( 33.3) 0 1 ( 16.7) 1 ( 33.3) 0 3 ( 14.3) 咳嗽 1 ( 33.3) 0 1 ( 33.3) 1 ( 16.7) 0 0 3 ( 14.3) 咽喉痛 1 ( 33.3) 0 1 ( 33.3) 0 1 ( 33.3) 0 3 ( 14.3) 肺炎 0 0 0 1 ( 16.7) 0 1 ( 33.3) 2 ( 9.5) 副鼻腔炎 1 ( 33.3) 0 0 1 ( 16.7) 0 0 2 ( 9.5) 上気道感染 1 ( 33.3) 1 ( 33.3) 0 0 0 0 2 ( 9.5) 節足動物咬傷 0 0 2 ( 66.7) 0 0 0 2 ( 9.5) 挫傷 0 0 0 0 2 ( 66.7) 0 2 ( 9.5) 関節捻挫 1 ( 33.3) 0 1 ( 33.3) 0 0 0 2 ( 9.5) 背部痛 1 ( 33.3) 0 0 1 ( 16.7) 0 0 2 ( 9.5) 基底細胞癌 1 ( 33.3) 0 0 1 ( 16.7) 0 0 2 ( 9.5) 浮動性めまい 0 0 0 2 ( 33.3) 0 0 2 ( 9.5) 不眠症 0 0 0 1 ( 16.7) 1 ( 33.3) 0 2 ( 9.5) 肺うっ血 0 0 1 ( 33.3) 1 ( 16.7) 0 0 2 ( 9.5) 狭心症 0 0 0 0 1 ( 33.3) 0 1 ( 4.8) 心房細動 0 0 0 1 ( 16.7) 0 0 1 ( 4.8) 徐脈 0 0 0 1 ( 16.7) 0 0 1 ( 4.8) 上室性頻脈 0 0 1 ( 33.3) 0 0 0 1 ( 4.8) 眼瞼炎 0 0 0 0 0 1 ( 33.3) 1 ( 4.8) 腹部圧痛 0 0 0 1 ( 16.7) 0 0 1 ( 4.8) 不安 0 0 0 1 ( 16.7) 0 0 1 ( 4.8) 関節痛 1 ( 33.3) 0 0 0 0 0 1 ( 4.8) 背部損傷 0 0 0 1 ( 16.7) 0 0 1 ( 4.8) 血中クレアチンホスホキナーゼ増加 0 0 0 0 1 ( 33.3) 0 1 ( 4.8) 収縮期血圧上昇 0 0 0 0 0 1 ( 33.3) 1 ( 4.8) 乳癌 0 0 0 1 ( 16.7) 0 0 1 ( 4.8) 滑液包炎 0 0 0 0 1 ( 33.3) 0 1 ( 4.8) 脳梗塞 0 0 0 0 1 ( 33.3) 0 1 ( 4.8)

Primary System Organ Class Preferred Term

表 2.7.6.2- 19

全身の AE の発現例数及び発現率（％）：全期間（安全性解析対象集団）（続き）

0.05mg (N=3) 0.15mg (N=3) 0.50mg (N=3) 1.00mg (N=6) 2.00mg (N=3) 4.00mg (N=3) Total (N=21) 呼吸困難 0 0 0 1 ( 16.7) 0 0 1 ( 4.8) 毒物曝露 0 0 1 ( 33.3) 0 0 0 1 ( 4.8) 胃腸炎 0 0 0 0 1 ( 33.3) 0 1 ( 4.8) 血腫 0 1 ( 33.3) 0 0 0 0 1 ( 4.8) 頭痛 0 0 0 0 1 ( 33.3) 0 1 ( 4.8) 高コレステロール血症 0 0 0 0 1 ( 33.3) 0 1 ( 4.8) 高血糖 0 0 0 1 ( 16.7) 0 0 1 ( 4.8) 高脂血症 1 ( 33.3) 0 0 0 0 0 1 ( 4.8) 高血圧 0 0 0 1 ( 16.7) 0 0 1 ( 4.8) 低血圧 1 ( 33.3) 0 0 0 0 0 1 ( 4.8) 椎間板突出 0 0 0 1 ( 16.7) 0 0 1 ( 4.8) 関節損傷 0 0 0 1 ( 16.7) 0 0 1 ( 4.8) 喉頭炎 0 0 0 0 0 1 ( 33.3) 1 ( 4.8) リンパ球数減少 0 0 0 1 ( 16.7) 0 0 1 ( 4.8) 鼻閉 0 0 0 1 ( 16.7) 0 0 1 ( 4.8) 頚部痛 0 0 0 1 ( 16.7) 0 0 1 ( 4.8) 神経圧迫 0 0 0 1 ( 16.7) 0 0 1 ( 4.8) 好中球数増加 0 0 0 1 ( 16.7) 0 0 1 ( 4.8) 疼痛 0 0 0 1 ( 16.7) 0 0 1 ( 4.8) 四肢痛 0 0 1 ( 33.3) 0 0 0 1 ( 4.8) 咽頭炎 1 ( 33.3) 0 0 0 0 0 1 ( 4.8) 多発性関節炎 1 ( 33.3) 0 0 0 0 0 1 ( 4.8) 失神寸前の状態 0 0 1 ( 33.3) 0 0 0 1 ( 4.8) 前立腺癌 0 0 0 0 0 1 ( 33.3) 1 ( 4.8) 急性腎不全 0 0 0 1 ( 16.7) 0 0 1 ( 4.8) 細菌性気道感染 0 0 1 ( 33.3) 0 0 0 1 ( 4.8) 交通事故 0 0 0 1 ( 16.7) 0 0 1 ( 4.8) 尿路感染 0 0 0 0 1 ( 33.3) 0 1 ( 4.8) 外陰腟真菌感染 0 0 0 1 ( 16.7) 0 0 1 ( 4.8) 白血球数増加 0 0 0 1 ( 16.7) 0 0 1 ( 4.8)

Primary System Organ Class Preferred Term

2.7.6.2.1.2.2.1.2

有害事象の重症度

パート A において、発現した治験対象眼の AE は 1 件の AE を除いてすべてが軽度又は中等度で

あった。VEGF Trap-Eye 1.0mg を投与された最初の 3 例のうちの 1 例において、15 日目にベース

ラインに比べて重度の視力低下（－31 文字）が認められた。FA 又は OCT において新たな滲出を

示すエビデンスは認められなかった。その後、当該被験者の視力は徐々にベースライン値へと回

復した。この AE が治験薬以外のことに起因するという明確な根拠を見出すことができなかった

ため、1.0mg 投与群には当初の治験実施計画書で規定したよりも 3 例多くの被験者を組み入れた。

他の被験者においては重度の視力低下は認められず、漸増法による増量を再開した。重度の全身

性の AE として急性腎不全（acute renal failure）、心房細動（atrial fibrillation）、徐脈

（bradycardia）、肺炎（pneumonia）及び脳梗塞（cerebral infarction）が報告された。

オープンラベルでの継続投与で認められた AE は、1 件の AE を除いてすべてが軽度ないし中等

度であった。その AE は乳癌（breast cancer）であり、重度かつ重篤な AE とされた。

パート A の試験治療下で発現した AE（治験対象眼、僚眼、全身）の重症度の要約を表

2.7.6.2- 20～表 2.7.6.2- 22に示す。継続投与の試験治療下で発現した AE（治験対象眼、僚眼、

全身）の重症度の要約を表 2.7.6.2- 23～表 2.7.6.2- 25に示す。