2.7.6.2.2.1 概要
治験の標題：滲出型 AMD 患者を対象とした VEGF Trap-Eye の IVT 投与の安全性、忍容性及び生物学的作用を検討す る探索的試験：パート B
治験責任医師：
治験責任医師は以下の通りである。
実施医療機関：
パート B は米国の 2 施設で実施した。
公表論文：
未公表 治験期間：
最初の被験者の初回来院月：20 年 月 最後の被験者の最終来院月：20 年 月
開発のフェーズ:
第 I 相
目的：
主要目的
AMD による CNV を有する患者を対象として VEGF Trap-Eye を単回 IVT 投与した時の眼及び全身におけ る安全性及び忍容性を検討する。
副次的目的
VEGF Trap-Eye 単回投与時の OCT 計測による CR/LT に対する作用を予備的に評価する。
VEGF Trap-Eye IVT 投与の視力に対する効果をの予備的に評価する。
VEGF Trap-Eye IVT 投与の CNV からのフルオレセインの漏出面積に対する効果を測定する。
VEGF Trap-Eye IVT 投与の眼局所における安全性、網膜血管系及び視覚機能に及ぼす影響と持続 性を予備的に評価する。
VEGF Trap-Eye 単回投与時の上記生物学的作用検討項目に対する効果を、ペガプタニブナトリウ ム単回投与の 6 週間後と比較することにより予備的に評価する。
IVT 投与後の VEGF Trap-Eye に対する抗体を測定する。
IVT 投与後の全身循環血中 VEGF Trap-Eye 測定が可能であるか検討する。
治験デザイン：
502 試験はパート A、B、C 及び自由意思によるオープンラベルでの継続投与からなる。パート B は二 重盲検試験であり、被験者は VEGF Trap-Eye 2.0mg を IVT 投与した 6 週間後にペガプタニブナトリウ ム 0.3mg を 6 週間間隔で 2 回注射する群と偽注射を行う群とに無作為に割り付けられた。試験観察期 間 12 週間及び追跡観察期間中に安全性、忍容性、網膜血管系及び視覚機能を評価した。試験観察期 間終了後、患者はオープンラベルでの継続投与を受けることができた。パート B に参加した後に、こ のオープンラベルの継続投与に参加した患者の成績も示した。
パート B への被験者の組み入れは、その後、本試験の目的のひとつが（ペガプタニブナトリウムとの 比較による VEGF Trap-Eye の効果についての予備的評価）必要なくなった（ラニビズマブの承認後、
その有効性はペガプタニブより優れることが明らかとなり、VEGF Trap-Eye 開発プログラムにおい て、この試験目的が意味を持たなくなった）ため、治験依頼者により中止された。
症例数：
計画時：30 例
診断名と主要な選択基準：
被験者は AMD のために二次的に発症する中心窩下 CNV を有するもので、血圧 140/90mmHg 未満又は別 個に計測された収縮期血圧で 160mmHg 未満かつ拡張期血圧 85mmHg 未満の 50 歳以上の男女である。
眼科的な適格性の判定基準としては、OCT 計測による CR/LT が 250μm 以上、ETDRS チャートを用いた BCVA が 20/40～20/200（73 文字～34 文字）などとした。片眼のみを治験対象眼とした。両眼が選択 基準を満たす患者については、視力が悪い方の眼を治験対象眼として選択した。両眼の視力が同じ場 合、水晶体と中間透光体が透明で、中心窩下の瘢痕あるいはその部位の萎縮が少ない眼を選択した。
被験薬：
VEGF Trap-Eye 用量：
2.0mg 投与経路：
IVT 投与 バッチ番号：
記載なし 投与期間：
パート B の 1 日目に単回 IVT 投与し、43 日目に偽注射を行った。
オープンラベルでの継続投与では、VEGF Trap-Eye（4.0mg）を 4 週間間隔で最長 1 年間 IVT 投与し た。
対照薬：
ペガプタニブナトリウム
用量：
0.3mg 投与経路：
IVT投与 バッチ番号：
記載なし 投与期間：
パート B の 1 日目及び 43 日目 有効性の評価項目：
該当せず
安全性の評価項目：
AE は試験期間を通じてモニタリングした。試験観察期間の各来院時には、バイタルサインの測定及び 眼科的検査を実施した。また、血液学的検査、血液生化学的検査、尿検査、及び血清抗 VEGF Trap-Eye 抗体検査をスクリーニング時、43 日目、及び試験観察期間終了時に実施した。パート B 及びオー プンラベルでの継続投与時ともに、各来院時に視力検査を実施した。
オープンラベルでの継続期間における安全性の評価として、臨床検査、バイタルサイン、抗体検査を 3 ヵ月ごとに、眼科的検査を投与のための来院時及び投与 7 日後の来院時に実施した。
薬物動態の評価項目：
パート B に参加したのは 2 例のみであったため、薬物動態検討のための試料分析及びパラメータ算出 は行わなかった。
解析方法：
連続変数については、対象被験者数（N）、平均値、中央値、SD、最小値、最大値などの記述統計量 を示す。
カテゴリーデータ又は順序データは、各カテゴリーの頻度及び割合（％）を示した。
本探索的試験には記述統計量を用いた。必要に応じて、両側 p 値を報告し、α＝0.05 にて比較した。
すべて記述的な比較であり、多重性の調整は行わなかった。
患者の内訳
被験者 2 例がパート B とその後のオープンラベルによる継続投与に参加し、試験を完了した。
その内訳は、被験者 012-7010（ペガプタニブ群）と被験者 007-7015（VEGF Trap-Eye 群）各１ 例であった。被験者 012-7010 は本人の希望により、被験者 007-7015 は別の試験（702 試験）に 参加するために、いずれも無投薬の追跡観察期間に試験を中止した。
人口統計学的及びベースライン特性
パート B の対象者は白人女性 2 例（被験者 012-7010 及び被験者 007-7015）であった。それぞ れ年齢は 89 歳及び 83 歳、体重は 73.7kg 及び 47.6kg であった。
選択基準で求められているとおり、2 例の治験対象眼には滲出型 AMD が認められており、僚眼 にも AMD がみられた。
投与状況
被験者 012-7010 に対し、パート B ではペガプタニブナトリウム 0.3mg を 2 回投与し、オープ ンラベルでの継続投与では VEGF Trap-Eye 4.0mg を 2 回投与した。オープンラベルでの 2 回の投 与は治験対象眼が再投与の基準を満たした時のみであり、1 回目の投与が来院 1、2 回目が来院 7 であった。
被験者 007-7015 に対し、パート B では VEGF Trap-Eye 2.0mg を 1 回と偽注射を 1 回投与し、
オープンラベルでの継続投与では 4.0mg を治験対象眼に合計 5 回投与した。その内訳は治験対象 眼が再投与の基準を満たした時のみであり、具体的には、オープンラベルでの継続投与の来院 1、
2、7、10、11 であった。
治験薬の投与は、治験対象眼が VEGF Trap-Eye 再投与の基準を満たすことを確認してから実施 した。一部の症例では、対象眼が再投与の基準を満たすまでに 1 ヵ月以上要することもあった。
2.7.6.2.2.2 成績
2.7.6.2.2.2.1 有効性の結果
該当せず。2.7.6.2.2.2.2 安全性の結果
パート B に組み入れた 2 例は、引き続きオープンラベルでの継続投与試験に参加した。内訳は ペガプタニブ群と VEGF Trap-Eye 群各 1 例であった。
パート B の試験期間中、両被験者の治験対象眼に結膜充血（conjunctival hyperemia）が認め られた。さらに、VEGF Trap-Eye 群の被験者に網膜出血（retinal hemorrhage）、眼圧上昇
（intraocular pressure increased）及び鼻咽頭炎（nasopharyngitis）が認められた。オープ ン ラ ベ ル で の継 続 投 与では 、 1 例（ペ ガ プ タ ニ ブ 群）に治 験 対 象 眼 及び 僚眼の屈 折 障 害
（ refraction disorder ） が 、 他 の 1 例 （ VEGF Trap-Eye 群 ） に は 僚 眼 の 硝 子 体 浮 遊 物
（vitreous floaters）及び膀胱炎（cystitis）が認められた。パート B とオープンラベルでの 継続投与中にみられた AE はすべて軽度であり、治験薬との関連性はないと判断された。
一部の血液学的検査値及び血液生化学的検査値には正常範囲外の検査値も散見されたものの、
AE とされた異常値は認められなかった。また、臨床的にも問題となるようなバイタルサインの 変化も認められなかった。なお、VEGF Trap-Eye 群の被験者では、眼圧上昇（intraocular pressure increased）が AE として報告された。来院 2 の眼圧がベースラインの 14mmHg から 31mmHg に上昇したが、1 日経過後には、眼圧は 12mmHg に低下した。その後の試験期間において、
当該被験者の投与後の眼圧は 19mmHg から 25mmHg の範囲であった。
抗 VEGF Trap 抗体測定の結果は、両被験者とも陰性であった。
すべての AE の一覧を表 2.7.6.2- 33～表 2.7.6.2- 36に示す。
表 2.7.6.2- 33 AE の一覧：ペガタニブ群 - パート B
Source: 502B 試験の総括報告書の本文中に含まれない Listing 17.2
表 2.7.6.2- 34 AE の一覧：VEGF Trap 群 - パート B
Source: 502B 試験の総括報告書の本文中に含まれない Listing 17.2
眼障害 結膜充血
眼障害 結膜充血 眼障害 網膜出血 臨床検査 眼圧上昇
感染症および寄生虫症 鼻咽頭炎
表 2.7.6.2- 35 AE の一覧：ペガタニブ群 – 継続投与
Source: 502B 試験の総括報告書の本文中に含まれない Listing 17.5
表 2.7.6.2- 36 AE の一覧：VEGF Trap 群 – 継続投与
Source: 502B 試験の総括報告書の本文中に含まれない Listing 17.5
眼障害 屈折障害 眼障害 屈折障害
眼障害 屈折障害
眼障害 硝子体浮遊物
感染症および寄生虫症 膀胱炎
2.7.6.2.2.2.3 薬物動態の結果
該当せず。2.7.6.2.2.3 結論
VEGF Trap-Eye 2.0mg を AMD 患者 1 例に単回 IVT 投与した時、また、4.0mg を AMD 患者 2 例に 反復 IVT 投与した時の、忍容性は良好であった。