2.7.6.2.3 パート C

治験デザイン：

502 試験はパート A、パート B、パート C 及び自由意思によるオープンラベルでの継続投与からなる。

パート C は二重盲検試験であり、被験者は、VEGF Trap-Eye 0.15mg あるいは 4.0mg のいずれかの用量 を 2 回 IVT 投与を行う各投与群に無作為に割り付けられた。試験観察期間 12 週間に安全性、忍容 性、網膜血管系及び視覚機能を評価した。パート C の試験観察期間の 57 日目又は投与期間後の追跡 追跡観察期間に入った後、患者はオープンラベルでの継続投与を受けることができることとした。オ ープンラベルの継続投与に参加した患者の成績も示した。

症例数：

計画時：30 例 被験者数の決定

パート C では特別な検出力の計算は実施しなかった。過去の VEGF Trap-Eye の使用経験に基づいて、

低用量と高用量の VEGF Trap-Eye の記述的データで有用な情報及びパート C で用いた VEGF Trap-Eye の低用量（0.15mg）と高用量（4.0mg）との間の違いについてすでに入手している情報により、試験 の目的を達成するために各群 15 例の患者を組み入れることとした。

解析時：28 例

診断名及び主要な選択基準：

被験者は、50 歳以上の男女であり、血圧 140/90mmHg 未満又は別個に計測された収縮期血圧で 160mmHg 未満かつ拡張期血圧 85mmHg 未満を適格とした。

眼科的な適格性の判定基準としては、AMD のために二次的に発症する中心窩下 CNV を有するもので、

OCT 計測による CR/LT が 250μm 以上、ETDRS チャートを用いた BCVA が 20/40～20/320（73 文字～24 文字）などとした。片眼のみを治験対象眼とした。両眼が選択基準を満たす患者については、視力が 悪い方の眼を治験対象眼として選択した。両眼の視力が同じ場合、水晶体と中間透光体が透明で、中 心窩下の瘢痕あるいはその部位の萎縮が少ない眼を選択した。

被験薬：

VEGF Trap-Eye 用量：

0.15mg 及び 4.0mg 投与経路：

IVT 投与

バッチ番号：

• 10mg/mL VEGF Trap-Eye：C04005M620C13A

• 40mg/mL VEGF Trap-Eye：C04008M620G11A、C04009M640G11F

• 希釈用注射液：C04004P710D01C 投与期間：

オープンラベルの継続投与では、適格性の基準を満たす場合、VEGF Trap-Eye（4.0mg IVT 投与）を治 験対象眼及び僚眼（7 日後）に 1 ヵ月に 1 回投与した。

パート C では 57 日目に実施する 2 回目の投与は任意とした。

対照薬：なし 用量：該当せず 投与経路：該当せず バッチ番号：該当せず 投与期間：該当せず 有効性の評価項目：

主要評価項目

CR/LT のベースライン値から 57 日目までの変化率 副次的評価項目

 CR/LT、総黄斑量（OCT 計測）、病変サイズ、CNV 面積及び Classic CNV（FA により測定）のベース ライン値からの変化量

 視力のベースライン値からの平均変化量

 視力の回復又は低下を示した被験者の頻度（％）

VEGF Trap-Eye の生物学的作用を OCT 計測による CR/LT（試験観察期間中の 3 日目を除く各来院時及 び追跡観察期間中における 2 回の来院時）、FA により測定した病変の大きさ及び CNV 面積のスクリー ニング時から 43 日目、85 日目及び追跡観察期間中における 2 回の来院時の変化量、並びに全試験期 間の各来院時における ETDRS による BCVA の計測結果を評価した。

安全性の評価項目：

AE は試験期間を通じてモニタリングした。試験観察期間の各来院時には、バイタルサインの測定、眼 科的検査を実施し、VEGF Trap-Eye 測定用に血漿検体を採取した。血液学的検査、血液生化学的検 査、尿検査及び血清抗 VEGF Trap-Eye 抗体検査を、スクリーニング時、43 日目及び試験観察期間終了 時に実施した。

オープンラベルでの継続投与における安全性の評価として、臨床検査、バイタルサイン及び抗体検査 を 3 ヵ月ごとに、眼科的検査を投与のための来院時及び投与 7 日後の来院時に実施した。

薬物動態の評価項目：

該当せず。

解析方法：

安全性の解析結果を記述的に示した。安全性及び生物学的作用の連続変数については、平均値、中央 値、最小値、最大値、SD の記述統計量を示した。順序変数又はカテゴリー変数は頻度及び割合を表示 した。

生物学的作用の主要解析は、無作為化群 2 群の集積した結果を用いて、CR/LT のベースライン値から 57 日目までの変化率の有意性について 1 標本 t 検定を実施することとした。集積した結果の 1 標本検 定において推計学的な有意性が示された場合、2 つの無作為化群を比較した共分散分析（analysis of covariance：ANCOVA）を実施した。同様の解析を CR/LT 及び視力のベースライン値からの変化量につ いても実施した。

患者の内訳

被験者の内訳及び中止理由をそれぞれ図 2.7.6.2- 5及び表 2.7.6.2- 37に示す。パート C で被 験者スクリーニングの対象とした 45 例中 28 例を無作為化した。2 つの投与群（VEGF Trap-Eye 0.15mg 投与群及び 4.0mg 投与群）に各群 14 例ずつを割り付けた。来院 2（1 日目）に、全 28 例 が無作為割り付けされた投与量で治験薬の投与を受けた。来院 8 に、0.15mg 群 2 例及び 4.0mg 群 1 例が、治験実施計画書に従って、二重盲検下で 2 回目の VEGF Trap-Eye 投与を受けた。全被 験者が試験観察期間を完了した。

4.0mg 投与群の 1 例（012-8044）が本人の希望により 3 ヵ月後の追跡観察期間中に試験を中止 した。この被験者のほか 5 例（4.0mg 投与群の別の 4 例及び 0.15mg 群 1 例）は自由意思による オープンラベルでの継続投与に組み入れられなかった。オープンラベルでの継続投与に組み入れ られた 22 例（0.15mg 投与群 13 例及び 4.0mg 投与群 9 例）のうち、21 例が試験を完了した。1 例（010-8010）は臨床検査値異常によりオープンラベルでの継続投与を中止した。

治験依頼者が本試験を 20 年 月に終了したとき、2 例（012-8066 及び 012-8022）がオープ ンラベルでの継続投与後の無投薬の追跡観察期期間を終了していなかったが、これらの被験者は 試験の早期中止のときの来院時に規定されているすべての検査・評価が完了していた。

図 2.7.6.2- 5 被験者の内訳

表 2.7.6.2- 37 中止理由

Source: Post-text Table 2.1.4 of study VGFT-OD-0502 Part C CSR

人口統計学的及びベースライン特性

本治験の対象被験者は女性 13 例と男性 15 例である。白人が 27 例であり、1 例が黒人であっ た。平均年齢は 76.3 歳（範囲：55 歳～89 歳）、平均体重は 82.3kg（範囲：56.7kg～123.8kg）

であった。2 つの無作為化群の人口統計学的特性はほぼ同じであった。

適格性の選択基準に従って、被験者全例 28 例の治験対象眼に滲出型 AMD が認められた。ほと んどの被験者（96.4%）において僚眼にも AMD が認められた。4.0mg 投与群（6 例、42.9％）より も 0.15mg 投与群（11 例、78.6％）の方が occult 型 CNV の被験者が多かった。

CR/LT と視力のベースライン値は、2 つの無作為化群でほぼ同じであった。

投与状況

パート C の試験期間中、VEGF Trap-Eye を 2 例（0.15mg 群 1 例及び 4.0mg 群 1 例）に 2 回投与 し、26 例に 1 回投与した。26 例のうち 13 例に 0.15mg を 1 回、残りの 13 例には 4.0mg を 1 回投 与した。

パート C とオープンラベルでの継続投与をあわせると、VEGF Trap-Eye への総曝露量は 0.15mg

～60.15mg の範囲であり、総投与回数は 1 回～16 回の範囲であった（表 2.7.6.2- 38）。

表 2.7.6.2- 38 曝露量

Source: Post-text Tables 5.3b of study VGFT-OD-0502 Part C CSR

2.7.6.2.3.2 成績

2.7.6.2.3.2.1 有効性の結果

VEGF Trap-Eye を IVT 投与後の各投与群における CR/LT のベースライン値からの変化量及び変 化率を表 2.7.6.2- 39に、変化量の推移を図 2.7.6.2- 6に示す。パート C では VEGF Trap-Eye IVT 投与後、CR/LT がベースラインよりも減少したことから、網膜厚に対する治療効果が示唆さ れた。主要有効性評価項目である CR/LT のベースラインから 57 日目までの全治験対象例におけ る平均変化率には有意な差が認められた（p＝0.0005、1 標本 t 検定）。CR/LT のベースラインか ら 29 日目及び 43 日目までの変化率についても有意であった（p＜0.01）。CR/LT の絶対変化量 でみても、変化率と同様の結果が得られた。すなわち、CR/LT の減少量及び低下率の平均値は、

いずれも 0.15mg 投与群よりも 4.0mg 投与群の方が大きいものであった。無作為化群における群 間比較において、29 日目及び 43 日目の CR/LT の変化率、及び 43 日目の変化量について統計学 的に有意な差が認められた。

表 2.7.6.2- 39 各投与群における CR/LT 値及びそのベースライン値からの変化量及び変化率

0.15mg 4mg Total P value

(1-sample test)

Day 1 (baseline) (N) 14 14 28

MeanSD in μm 494171 506156 500161

Day 8 (N) 14 13 27

MeanSD in μm 33989.8 360122 349105

Mean changeSD in μm -155149 -14287.0 -149121 <0.0001 Mean changeSD in % -27.119.6 -26.914.4 -27.017.0 <0.0001

Day 15 (N) 14 13 27

MeanSD in μm 334104 346107 340103

Mean changeSD in μm -160156 -156118 -158136 <0.0001 Mean changeSD in % -28.320.8 -28.518.6 -28.419.4 <0.0001

Day 29 (N) 14 14 28

MeanSD in μm 424181 31979.4 371147

Mean changeSD in μm -69.9113 -187125 -129131 <0.0001 Mean changeSD in % -13.320.6 -34.217.1 -23.821.4 <0.0001

Day 43 (N) 14 14 28

MeanSD in μm 460188 381154 420173

Mean changeSD in μm -34.4115 -125116 -79.7122 0.0018 Mean changeSD in % -5.9020.0 -23.822.3 -14.822.7 0.0018

Day 57 (N) 14 14 28

MeanSD in μm 438194 368140 403170

Mean changeSD in μm -56.1117 -138140 -97.1133 0.0006 Mean changeSD in % -11.322.1 -25.225.9 -18.324.7 0.0005

Day 85 (N) 14 14 28

MeanSD in μm 452183 373140 412165

Mean changeSD in μm -42.499.7 -133140 -87.7128 0.0012 Mean changeSD in % -8.2019.6 -24.526.1 -16.424.1 0.0013 Source: Post-text Table 6.1.3a of study VGFT-OD-0502 Part C CSR

図 2.7.6.2- 6 各投与群における CR/LT のベースライン値からの平均変化量(μm)の推移

Source: Figure 5 of study VGFT-OD-0502 Part C CSR

視力は VEGF Trap-Eye 投与後に回復する傾向がみられた。1 標本 t 検定の結果、全治験対象例 において 29 日目と 43 日目にベースラインからの有意な変化が認められた（p＜0.05）。ベース ラインからの増加量の平均値及び中央値は、いずれも 0.15mg 群よりも 4.0mg 群の方が大きかっ た。無作為化群の群間差は、43 日目に統計学的に有意であった。

表 2.7.6.2- 40 各投与群における視力（文字数）及びそのベースライン値からの変化量

0.15mg 4mg Total

Screening (N) 14 14 28

MeanSD 51.414.5 55.39.68 53.312.2

Day 1 (baseline) (N) 14 13 27

MeanSD 49.715.5 51.314.0 50.514.6

Day 3 (N) 11 10 21

MeanSD 52.415.0 47.218.5 49.916.5

Mean changeSD 2.503.27 -1.408.15 0.606.26

P value (1-sample test) 0.0319 0.600 0.655

Day 8 (N) 14 14 28

MeanSD 52.216.3 51.415.4 51.815.6

Mean changeSD 2.508.26 -0.4011.8 1.1010.1

P value (1-sample test) 0.278 0.912 0.579

Day 15 (N) 14 14 28

MeanSD 53.216.4 51.416.8 52.316.3

Mean changeSD 3.505.00 -0.4016.4 1.5012.1

P value (1-sample test) 0.0213 0.924 0.506

Day 29 (N) 14 14 28

MeanSD 51.815.0 56.913.0 54.414.0

Mean changeSD 2.104.16 5.1012.1 3.609.02

P value (1-sample test) 0.0852 0.136 0.0438

Day 43 (N) 14 14 28

MeanSD 50.416.6 60.714.4 55.616.1

Mean changeSD 0.706.93 8.9012.3 4.8010.6

P value (1-sample test) 0.706 0.0175 0.0237

Day 57 (N) 14 14 28

MeanSD 50.820.5 56.313.3 53.517.2

Mean changeSD 1.109.24 4.5011.3 2.8010.3

P value (1-sample test) 0.671 0.161 0.163

Day 85 (N) 14 14 28

MeanSD 49.019.0 57.115.4 53.117.5

Mean changeSD -0.708.86 5.4013.5 2.3011.6

P value (1-sample test) 0.768 0.161 0.300

Source: Post-text Table 7.1.3a of study VGFT-OD-0502 Part C CSR