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はじめに
アスピリンは，シクロオキシゲナーゼ(cyclooxyge-nase：COX)-1 を阻害することで血小板の機能を抑制し 抗血栓作用を発揮する．したがって，アスピリンは，冠 動脈などを閉塞する血小板に富む動脈系血栓に対しては 有効性が実証されている1)．しかし，深部静脈に発生す る凝固因子に富む静脈系血栓に対しては有効性が低いと 考えられており，今まで静脈血栓塞栓症(venous throm-boembolism：VTE)に対する予防は主に抗凝固薬が使用 されてきた． また，アスピリンには投与しても期待通りの効果が得 られない｢アスピリン抵抗性｣の問題がある．アスピリン の作用機序は多因子的あるいは複合的であるため，その 薬効には個人差が存在する．最近，日本人の 4 人に 1 人 が｢アスピリン抵抗性｣の疑いがあるという報告2)がなさ れており，さらなる解明が必要である． 近年，整形外科周術期における VTE 予防に関して， 米国整形外科学会(American Academy of Orthopaedic Surgeons)ガイドライン3)および ACCP(American Col-lege of Chest Physicians)ガイドライン第 9 版4)
におい て，アスピリンは抗凝固薬と同等に VTE 予防薬として 推奨され注目を集めている．一方，日本整形外科学会静 脈血栓塞栓症予防ガイドライン5)においては，日本人の エビデンスがないことからアスピリンは推奨されていな いが，日本国内においても VTE 予防に対するアスピリ ンの是非が盛んに議論されるようになった． 本稿は，第 21 回肺塞栓症研究会で企画されたディベー ト｢静脈血栓塞栓症予防：アスピリンは是か非か｣におい て，アスピリン否定論者の立場から議論した内容を解説 する．
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アスピリンとプラセボの比較
アスピリンの VTE 予防効果がプラセボとの比較において実証された報告は，Pulmonary Embolism Preven-tion(PEP)試験6)
と The Warfarin and Aspirin(WARFA-SA)試験7)
のみである． PEP 試 験6)
は，Antiplatelet Trialistsʼ Collaboration (APCT)が行ったメタ解析(meta-analysis)において，周 術期におけるアスピリンの VTE 予防効果が認められた [深 部 静 脈 血 栓 症 (deep venous thrombosis：DVT) で 31〜49％，肺血栓塞栓症(pulmonary embolism：PE)で 51〜71％のリスク減少効果が認められた8)．]ことから， APTC の結果を再確認するために行われた Randomized Controlled Trial(RCT)である．対象は，人工股関節全置 換術(total hip arthroplasty：THA)および人工膝関節全 置換術(total knee arthroplasty：TKA)4,088 例と股関節 骨折手術(hip fracture surgery：HFS)13,356 例であり， アスピリン 160 mg あるいはプラセボを術後 35 日間投 与し，症候性 VTE の発生が比較された．その結果，アス ピリンは HFS において有意に VTE を減少させたが(ア スピリン群 1.6％ vs プラセボ群 2.5％，P＝0.0003)， THA および TKA においてはプラセボと差がなかった (アスピリン群 1.1％ vs プラセボ群 1.4％)(図 1)．一方， 致死性出血の発生は両群で差がなかった(アスピリン群 13 例 vs プラセボ群 15 例)が，輸血を要する出血はアス ピリン群がプラセボ群と比べて 1,000 例当たり 6 例の増 加を認めた(P＝0.04)． WARFASA 試験7) は，特発性の VTE 患者 402 例に対 して 6〜18 カ月のワルファリン治療後に，アスピリン 100mg あるいはプラセボを 2 年間投与し，VTE の再発 が比較された．その結果，アスピリンは有意に VTE の 再発を減少させたが(アスピリン群 6.6％ vs プラセボ群 11.2％，P＝0.02)，大 出 血 は 各 群 1 例 ず つ (ど ち ら も 0.5％)で差がなかった(図 2)． これらの報告は，それぞれ弱点も指摘されている． PEP 試験では，アスピリンの有効性は HFS において証 明されたものの THA および TKA では失敗に終わって
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第21回 肺塞栓症研究会
藤田 悟
静脈血栓塞栓症予防：アスピリンは是か非か
あくまでピンチヒッターでしかないアスピリン
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ディベート1
宝塚第一病院整形外科いる．また，対象の 18％の症例にヘパリン，26％の症例 に 低 分 子 量 ヘ パ リ ン (low molecular weight heparin： LMWH)が併用されており，それらの結果への影響が否 定できない．WARFASA 試験では，症例数が 402 例と 少ないため結果の再現性が危惧される．WARFASA 試 験の 8 カ月後に発表された ASPIRE 試験9) では，WAR-FASA 試験の約 2 倍の症例数(822 例)と追跡期間(平均 37.2 カ月)で同様の試験が行われたが，アスピリンの有 効性は証明できなかった(アスピリン群 4.8％ vs プラセ ボ群 6.5％，P＝0.09)．
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アスピリンと抗凝固薬の比較：整形外科周術
期
アスピリンと抗凝固薬を直接の比較した RCT はな く，報告の多くはメタ解析である．ACCP ガイドライン 第 6 版10)において，THA および TKA に対するメタ解析 が行われ，無症候性と症候性を合わせた DVT 発生率で 各予防法の有効性を比較すると，アスピリンは弾性ス トッキングと同程度の有効性しかなく，抗凝固薬や間欠 的空気圧迫法と比べると有効性が低いことが報告された (表 1)． 症候性VTE発生率（％） 2.5 1.1 1.6 1.4 股関節骨折手術 THAおよびTKA アスピリン プラセボ 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 P＝0.0003 NS VTE：静脈血栓塞栓症，THA：人工股関節全置換術， TKA：人工膝関節全置換術 図 1 PEP 試験 (文献 6)より改変) 11.2 0.5 6.6 0.5 大出血 アスピリン プラセボ P＝0.02 NS VTE再発 VTE：静脈血栓塞栓症 （％） 0 2 4 6 8 10 12 図 2 WARFASA 試験 (文献 7)より改変)52 30.6(29-33) ― 54.2(50-58) THA RRR(％) 発生率(95％ CI) DVT(％) 表 1 人工関節置換術後の各予防法における DVT 予防効果 33 43.2(37-50) 低用量ヘパリン 37 40.7(33-48) 静脈フットポンプ 間欠的空気圧迫法 低分子量ヘパリン プラセボ／コントロール DVT：深部静脈血栓症，THA：人工股関節全置換術，TKA：人工膝関節全置換術， CI：信頼区間，RRR：相対リスク減少率 (文献 10)より改変) 56 28.2(20-38) ― 64.3(57-71) プラセボ／コントロール TKA 6 60.7(52-69) 弾性ストッキング 13 56.0(51-61) アスピリン 27 46.8(44-49) 用量調節ワルファリン 59 22.1(20-24) 用量調節ワルファリン 63 20.3(17-24) 間欠的空気圧迫法 70 16.1(15-17) 低分子量ヘパリン 74 14.0(10-19) 用量調節ヘパリン 23 41.7(36-48) 弾性ストッキング 26 40.2(35-45) アスピリン 45 30.1(27-33) 低用量ヘパリン 1.33％ 0.13％ 低分子量ヘパリ ン 2.57％ 0.22％ アスピリン 1.79％ 0.52％ プラセボ 非創部 出血 致死性 PE 予防薬 1.33％ 症候性 DVT 表 2 症候性 VTE に限定したメタ解析 8726 2.26％ 0.47％ 1.02％ 8718 全出血 創部 出血 PE 症例数 0.94％ 1.28％ 0.96％ VTE：静脈血栓塞栓症，DVT：深部静脈血栓症，PE：肺血栓塞栓症 (文献 11)より改変) 0.47％ 0.30％ フォンダパリヌ クス 0.04％ 0.40％ 2.01％ 4518 ワルファリン 2.38％ 1.91％ 0.80％ 3616 3.66％ 2.92％ 0.45％ 9269 3.03％ 0.46％ 0.62％ 2.57％ 1.49％ 2.24％
一方，主要整形外科手術を対象に症候性 VTE に限定 したメタ解析を行うと，アスピリンはワルファリン，低 分子量ヘパリン，およびフォンダパリヌクスと比べ，症 候性 DVT，PE，致死性 PE の発生率で差がなく，創部出 血の発生率が低いことが報告された(表 2)11)．ただし， アスピリンはプラセボと比べると非創部出血が多く発生 しており(表 2 における非創部出血は，アスピリンとプ ラセボのみが比較可能)，その 80％以上のイベントが輸 血を要しない消化管出血であった． 北米のデータベースを利用した 9 万例を超える TKA の 大 規 模 解 析 が，ICD-9-GM (International Classifica-tion of Disease，Ninth Revision，Clinical ModificaClassifica-tion)分 類を用いて行われた．その結果，アスピリンはワルファ リンと比べ VTE が有意に少なく，注射剤(LMWH およ びフォンダパリヌクス)と差がなかった(表 3)12)．また， 副作用に関してもアスピリンはワルファリンおよび注射 剤と比べ，創部感染，創部出血，および死亡率の点で差 がなかった．すなわち，アスピリンは周術期の症候性 VTE に限定して評価すると，抗凝固薬と変わらない有 効性のあることが示唆されるが，周術期の出血リスクに おいても抗凝固薬とあまり差がないようである．
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アスピリンと抗凝固薬の比較：VTE2 次予防
この領域においてもアスピリンと抗凝固薬を直接比較 した RCT はない．アスピリン7,9)あるいは新規経口抗凝 固薬(novel oral anticoagulants：NOAC)と呼ばれるリ バーロキサバン13)，アピキサバン14)，およびダビガトラ ン15)のプラセボを対照とした臨床試験において，実薬群 1％ 3％ ワルファリン 0.6％ 1.6％ アスピリン 創部 出血 近 位 部 D V T もしくは PE 予防薬 症例数 表 3 北米のデータベースによる大規模解析 0.2％ 12％ 2.3％ 死亡率 創部 感染 VTE 37198(40％) 51923(55％) 4719(5％) 注射剤：低分子量ヘパリンおよびフォンダパリヌクス VTE：静脈血栓塞栓症，THA：人工股関節全置換術，TKA：人工膝関節全置換術 (文献 12)より改変) 1％ 2.4％ 注射剤＊ 3.1％ 12％ 0.1％ 0.1％ 12％ 4％ 3.2％／年 1.7％ アピキサバン 2.5mg 1.1％／年 4.8％ 1.0％／年 6.6％ アスピリン 大出血およ び臨床的に 重要な出血 実薬群の VTE 再発 率 予防薬 WARFASA7) 試験 表 4 VTE の 2 次予防 5.6％ 80.7％ 26.2％ 6.5％ 41.1％ 11.2％ プラセボに 対するリス ク減少率 プラセボ群 の VTE 再 発率 RE-SONATE15) ASPIRE9) VTE：静脈血栓塞栓症 (文献 7)，9)，13-15)より改変) 5.6％／6〜 18 カ月 0.4％ ダビガトラン 6.1％／6〜 12 カ月 81.7％ 1.3％ 7.1％ E I N S T E I N Extension13) リバーロキサ バン 4.3％／年 80.7％ 1.7％ 8.8％ A M P L F Y Extension14) アピキサバン 5.0mg 92.9％の有効性(プラセボに対するリスク減少率)および出血合 併症(大出血および臨床的に重要な出血の 1 年間あるい は試験期間における発生率)を表 4 にまとめた．アスピ リ ン の 有 効 性 は 26.2〜41.1％ で あ る の に 対 し て， N O A C の 有 効 性 は 80.7〜92.9％ で あ る．す な わ ち， NOAC では VTE の再発を 80％以上抑制できるのに比 べ，アスピリンでは 30〜40％しか抑制できない．アスピ リンは，NOAC と比べて出血合併症は少ないが(アスピ リン 1.0〜1.1％ vs NOAC 3.2〜6.1％)，有効性は大き く劣っている．
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考察
今までの報告をすべて検討しても，VTE 予防に対す るアスピリンの一貫した有効性・安全性は証明されてい ない．アスピリンの薬理作用を考えると，VTE 予防に対 してある程度の効果があるのは間違いないが，安定した 有効性は期待できない．やはり，｢アスピリン抵抗性｣の 関与があるのかもしれない． 周術期の VTE 予防に関して，症候性 VTE に限定す ればアスピリンは抗凝固薬と変わらない有効性があるこ とが示唆されるが，アスピリンを周術期に使用すれば出 血リスクにおいても抗凝固薬と差がなくなってしまう可 能性がある．有効性も出血リスクも同等ならば，周術期 にはエビデンスが豊富で安定した有効性が期待できる抗 凝固薬が第一選択薬と考えられる． VTE2 次予防に関して，アスピリンは NOAC と比べ ると出血リスクは少ないが，有効性は大きく劣っている． したがって，出血リスクの高い患者を除けば，VTE2 次 予防における第一選択薬は NOAC と考えられる．●
結語
アスピリンは，VTE に対する安定した予防効果はな く，出血リスクも決して少なくない．アスピリンは，抗 凝固薬が使用できない患者(腎不全や肝不全のある患者， 出血リスクの高い患者，あるいは NOAC の適応のない 患者など)に限り，使用を検討すべきである． 文 献1) Antithrombotic Trialistʼ Collaboration：Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002；324：71-86
2) Ikeda T, Taniguchi R, Watanabe S, et al：Characteriza-tion of the antiplatelet effect of aspirin at enrollment and after 2―year follow-up in a real clinical setting in Japan. Circ J 2010；74：1227-1235
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5) 日本整形外科学会肺血栓塞栓症／深部静脈血栓症(静脈血 栓塞栓症)予防ガイドライン改訂委員会・編：日本整形外 科学会静脈血栓塞栓症予防ガイドライン．東京：南江堂； 2008．p. 20
6) Pulmonary Embolism Prevention(PEP)Trial Collabora-tive Group：Prevention of pulmonary embolism and deep vein thrombosis with low dose aspirin：pulmonary embolism prevention(PEP)trial. Lancet 2000；355：1295-1302
7) Bacattini C, Agnelli G, Schenone A, et al：Aspirin for preventing recurrence of venous thromboembolism. N Engl J Med 2012；366：1959-1967
8) Antiplatelet Trialistʼ Collaboration：Collaborative over-view of randomized trials of antiplatelet therapy-Ⅲ： Reduction in venous thrombosis and pulmonary embo-lism by antiplatelet prophylaxis among surgical and medical patients. BMJ 1994；308：235-246
9) Brighton TA, Eikelboon JW, Mann K, et al：Low-dose aspirin for preventing recurrent venous thromboembo-lism. N Engl J Med 2012；367：1979-87
10) Geerts WH, Heit JA, Clagett GP, et al：Prevention of venous thromboembolism. CHEST 2001；119：132S-175S
11) Brown GA：Venous thromboembolism prophylaxis after major orthopaedic surgery：a pooled analysis of randomized controlled trials. J Arthroplasty 2009；24：77-83
12) Bozic KJ, Vail TP, Pekow PS, et al：Dose aspirin have a role in venous thromboembolism prophylaxis in total knee arthroplasty patients? J Arthroplasty 2010；25： 1053-1060
13) Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, et al：Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010；363：2499-2510
14) Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al：Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med 2012；368：699-708
15) Schulman S, Kearon C, Kakker AK, et al：Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous throm-boembolism. N Engl J Med 2013；368：709-718
