ハロペリドール群－死亡例
通し 番号 症例番号 性別 年齢 体重 合併症 既往症 併用薬 （症例報告書記載用語） 投与日数 完了・中止 中止理由 基本語 症例報告書記載用語 最悪時 程度 発現時用量 投与後日数 転帰 消失・回復ま での日数 処置及び関連性 15日 中止・脱落 その他，試験 担当医師が中 止の必要を認 めたため 仮死 誤飲による窒息 重度 9 mg/日 15 日後 11日 処置の上，投与中止，関連ないらしい ＜経過＞ ハロペリドール投与15日目に昼食を誤嚥し気道閉塞『誤飲による窒息』をきたし，投与中止した。その後，低酸素脳症，誤飲性肺炎を併発し， 11日目に死亡した。 1 02501 男 56 歳 55 kg <合併症> なし <既往症> なし アキネトン ホリゾン ロヒプノール ＜関連性に関する治験担当医師のコメント＞ 有害事象発現当日まで飲水，食事場面では，嚥下障害の発現を疑わせる症状は認められなかったため，『誤飲による窒息』と治験薬との関連性は 「関連ないらしい」と判定した。 1日 中止・脱落 その他，試験 担当医師が中 止の必要を認 めたため 自殺企図 飛び降り自殺 重度 1.5 mg/日 1 日後 1日 処置の上，投与中止，関連ないらしい ＜経過＞ 患者は投与開始30年前*頃に発症、慢性欠陥型の統合失調症で、胃潰瘍、痔疾の既往があり合併症はなかった。治験開始前日まで、塩酸モサプラ ミン、塩酸トリヘキシフェニジル、ブロムペリドール及びフルニトラゼパムを服薬していた。 治験薬ハロペリドールは投与1日目*朝10時頃に1錠（1.5 mg）服薬した。 看護婦から昼の服薬は無いと告げられた際、異変は気付かれていない。16時30分頃、患者が病棟内に不在であったので捜したところ、病院中庭 のレンガ敷き通路に仰向けで横たわっている患者を発見し、心肺蘇生を図ったが16時47分死亡を確認した。病棟のベランダ柵を乗り越えて自殺し たものと思われる。検死の結果、死亡推定時刻は16時頃で死因は頭蓋骨骨折に伴う脳挫傷であった。 なお、患者は自殺企図歴が2回あり、治験開始後に併用された薬剤は無かった。 2 03801 男 54 歳 49 kg <合併症> なし <既往症> 胃潰瘍 痔疾 なし ＜関連性に関する治験担当医師のコメント＞ 治験薬の服用時刻と有害事象の発生時刻を考慮し，体内における薬物動態及び過去の経験等から考えて，『飛び降り自殺』と治験薬との関連性 は「関連ないらしい」と判定した。1450
2.7 臨床概要 ⑤個々の試験のまとめ
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体重 自殺企図 自殺企図の可能性の ある行動 重度 6 mg/日 52日後 247日 処置の上，投与中止，関連ないらしい 52日 中止・脱落 その他，試験 担当医師が中 止の必要を認 めたため 自殺企図 希死念慮 重度 0 mg/日 298 日後 1日 投与終了後，処置なし。関連ないらしい ＜経過＞ 患者は投与開始8年5ヶ月前*頃に発症、慢性欠陥型の統合失調症でヘルニア、尿道下裂、斜視、小児時熱性けいれんの既往があり、アトピー性皮 膚炎、排尿障害を合併していた。治験薬ハロペリドールは、投与1日目*に昼・夕食後、2錠/日（3 mg/日）から開始し、投与4日目*に4錠/日（6 mg/ 日）、投与8日目*に6錠/日（9 mg/日）に増量し、投与15日目*は4錠/日（6 mg/日）に減量し、投与16日目*から8錠/日（12 mg/日）に増量し、投与52 日目*に朝食後4錠投与後、治験を中止した。 治験開始1～2週後、幻聴は見られなくなったが、音に対する過敏性、不安、対人緊張が強く、被害関係念慮は継続しており、夕方になると特に 悪化し希死念慮も認められた。治験4週目には対人緊張は減少し、気分はかなり安定し衝動的になることは見られなくなったが、自生思考は依然と して認められた。治験5～6週目には症状は更に安定し、職場復帰について話し合えるまでに改善した。8週目に父親に軽い作業を勧められたことを 契機に、抑うつ気分、希死念慮、不安、情動不安定が再び出現し、衝動性が顕著となり病院から飛び降りようとする自殺企図を認めたため治験を 中止した。治験中止後はハロペリドール12 mg/日、クロルプロマジン75 mg/日の処置により軽減したが、その後も希死念慮は動揺傾向にあった。 投与終了226日後*にドライブに出かけたまま行方不明となり、投与終了246日後*に遺体が発見された。 治験中にその他の非重篤な有害事象として発熱、下痢、体重増加、動悸、口渇及び歩行緩慢の発現とうつ状態、脱力感、排尿障害、流涎の悪化 及び性欲亢進が見られた。 併用薬として、ピペリデン、エチゾラム、フルニトラゼパム、ジアゼパム、ブロマゼパム、が錐体外路症状、不眠、不安のために使用された。 また、アレルギー性皮膚炎のためd-マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸クレマスチン、フマル酸ケトチフェンが使用された。 ＜関連性に関する治験担当医師のコメント＞ 自殺企図の可能性のある行動 父親から復職を促されたことが，希死念慮を伴った衝動的行為の直接の誘因と思われたことから，治験薬との因果関係は関連ないらしいと判断 した。 希死念慮 本症例は以前から希死念慮を訴えており，治験担当医師は『希死念慮』と治験薬との関連性は「関連ないらしい」と判定した。 3 04901 男 26 歳 60.6 kg <合併症> 排尿障害 <既往症> ヘルニア 斜視 小児時熱性 けいれん 尿道下裂 <アレルギー > アトピー性 皮膚炎 Supdel アキネトン セルシン タベジール デパス ポララミン レキソタン ロヒプノール ＜安全性の解析から除外された理由＞ 2回目の自殺企図は，投与終了後28日以上経過後の有害事象であるため安全性の解析から除外された。 *：新薬承認情報提供時に置き換えた。1451
通し 番号 症例番号 性別 年齢 体重 合併症 既往症 併用薬 （症例報告書記載用語） 投与日数 完了・中止 中止理由 基本語 症例報告書記載用語 最悪時 程度 発現時用量 投与後日数 転帰 消失・回復ま での日数 処置及び関連性 38日 中止・脱落 他の疾患を併 発のため 肺炎 ウイルス性肺炎 重度 3 mg/日 38日後 3日 処置の上，投与中止，関連ないらしい ＜経過＞ ハロペリドール投与32日目に感冒に罹患，熱発のため治験薬を減量したが，熱発が持続し，肺炎所見を認めたため投与38日目に投与中止した。3 日後に『ウイルス性肺炎』のため死亡した。 4 09503 男 60 歳 51 kg <合併症> 糖尿病 貧血 <既往症> なし アモバン アローゼン エホチール カマ ガンマグロブリンＮ シンメトレル テラプチク フェロミア メチロン リサモール リンコシン ＜関連性に関する治験担当医師のコメント＞ インフルエンザ感染が原因のため，治験薬との関連はなし。
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2.7 臨床概要 ⑤個々の試験のまとめ
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番号 性別 年齢 体重 既往症 （症例報告書記載用語） 中止理由 症例報告書記載用語 程度 投与後日数 消失・回復ま での日数 12日 中止・脱落 症状が悪化し たため 自殺企図 自殺企図 重度 7.5 mg/日 8日後 消失 2日 治験薬増量と処置にて投与継続，関連ないらしい ＜経過＞ 患者は投与開始17年2ヶ月前*頃に発症、周期性欠陥移行型の統合失調症で、治験開始前より幻聴、思考察知が認められていた。合併症はなく、 既往歴として妊娠中毒症がある。治験薬ハロペリドールは投与1日目*に朝・夕食後、2錠/日（3 mg/日）から開始し、投与8日目*に5錠/日（7.5 mg/ 日）、投与9日目*に6錠/日（9 mg/日）、投与11日目*に7錠/日（10.5 mg/日）、投与12日目*に8錠/日（12 mg/日）に増量した。 治験薬投与開始後より幻聴、思考察知が更に増強し、不眠も増強した。投与8日目*、トイレ内でカミソリを持っているところを発見された。手 首の傷は軽傷で、レボトミン筋注処置後、事故防止のため四肢抑制し、ベッド臥床とした。治験薬ハロペリドールを増量するが、拒食、拒薬、不 穏、興奮状態が増強したので、投与12日目*の服薬を最後に治験を中止した。 治験中止後、ブロムペリドールとハロペリドール静注を10日間行い、穏やかな状態に回復した。 ブロチゾラム、レボトミン、電解質輸液、ブドウ糖加アミノ酸製剤、脂肪乳剤が不眠、興奮、及び拒食のために併用された。 5 04101 女 47歳 65 kg <合併症> なし <既往症> 妊娠中毒症 イントラリポス フィジオゾール３号 プラスアミノ レボトミン レンドルミン ＜関連性に関する治験担当医師のコメント＞ 向精神薬減量し，効果不十分となり，幻聴増強。その為に抑うつ状態が増強したと考えられ，関連ないらしいと判断した。 16日 中止・脱落 症状が悪化し たため 神経過敏（症） 興奮 重度 12 mg/日 15日後 消失 6日 無処置で投与中止，多分関連あり ＜経過＞ 患者は投与開始30年前*頃に発症、慢性欠陥型の統合失調症で、既往歴はなく、糖尿病を合併していた。治験薬ハロペリドールは投与1日目*に朝・ 夕食後、2錠/日（3 mg/日）から開始し、投与2日目*に3錠/日（4.5mg/日）、投与3日目*に4錠/日（6 mg/日）、投与8日目*に6錠/日（9 mg/日）、投与15 日目*に8錠/日（12 mg/日）に増量し、投与16日目*朝4錠（6 mg）投与後、治験を中止した。 治験開始3日目より軽度な不眠、不安、脱力感、倦怠感が出現し、活動性の低下も認められた。治験開始8日目には食欲不振、発汗が出現し、会 話にも不自然性が見られた。治験開始15日目（ 月 日）には、被害妄想、被毒妄想が出現した。治験開始16日目( 月 日)には興奮、易刺激性、 不安、焦燥が重度に悪化し、暴力行為があったので保護室に収容し治験薬の服用を中止した。ハロペリドール、塩酸プロメタジン及びレボメプロ マジンの筋肉内注射とソデピン及びハロペリドールの経口投与により、投与終了18日後*に保護室より開放となり、投与終了41日後*には治験開始 前の状態に回復した。 その他、臨床検査値においてCPK値上昇（1163 IU/L）が治験中止時に認められた。 併用薬として、フルニトラゼパム、健胃薬、便秘薬が使用された。 6 07103 男 57歳 53 kg <合併症> 糖尿病 <既往症> なし カマ キャベジンＵ サイレース ストミラーゼ ＜関連性に関する治験担当医師のコメント＞ 前治療薬に比べ治験薬では十分な効果が得られず，これまで抑えられていた妄想が出現し，そのために興奮したものと考えられるとした。また， 治験薬が賦活した可能性も否定できないとした。これらのことから，治験担当医師は「多分関連あり」と判定した。 *：新薬承認情報提供時に置き換えた。1453
通し 番号 症例番号 性別 年齢 体重 合併症 既往症 併用薬 （症例報告書記載用語） 投与日数 完了・中止 中止理由 基本語 症例報告書記載用語 最悪時 程度 発現時用量 投与後日数 転帰 消失・回復ま での日数 処置及び関連性 2日 中止・脱落 副作用のため 肺臓炎 嚥下性肺炎 重度 0 mg/日 3日後 消失 5日 投与終了後，処置あり，関連ないらしい ＜経過＞ 患者は投与開始1年4ヶ月前*頃に発症、慢性欠陥型の統合失調症で、頚椎症性脊髄炎と虫垂炎の既往があり、合併症はなかった。治験薬ハロペリ ドールは投与1日目*に朝・夕食後、２錠/日（3 mg/日）から開始した。 月 日（治験開始2日目）の朝より流涎、振戦が発現し、同時に嚥下障害 も発現したので、夕方の服薬を中止した。嚥下障害による誤嚥のため、翌日（投与終了1日後*）、嚥下性肺炎が発症した。 薬物治療（電解質輸液、 栄養補助液、ビタミン、塩酸ブロムヘキシン、硫酸アルベカシン）、尿バルーンカテーテル留置及び酸素吸入により投与終了5日後*に回復した。そ の他、非重篤な有害事象として、喘鳴、湿性咳嗽、発熱、動作緩慢、筋強剛、ジストニア（眼球上転）が発現したが、いずれも回復した。 併用薬として、ニトラゼパム、センナが不眠、便秘のために投与されていた。 7 09603 男 54歳 41 kg <合併症> なし <既往症> 頚椎症性脊 髄症 虫垂炎 アローゼン ベンザリン ＜関連性に関する治験担当医師のコメント＞ 嚥下困難により二次的に（誤嚥してしまったために）肺炎を併発した。肺炎と治験薬とは「関連ないらしい」と判定した。 47日 中止・脱落 副作用のため クレアチンフォスフ ォキナーゼ上昇 悪性症候群の疑い 軽度 12 mg/日 47日後 消失 3日 処置の上，投与中止，多分関連あり ＜経過＞ ハロペリドール投与47日目に軽度の『悪性症候群の疑い』が発現し，悪化するおそれがあったため投与中止した。腎機能保護のため点滴を行い， 『悪性症候群の疑い』は3日間で消失した。 8 09703 男 37歳 65.5 kg <合併症> 胃炎 <既往症> なし ＰＬ アシノン アセナリン ソリタＴ３ ネムナミン プルゼニド ムコスタ レンドルミン ロヒプノール 酸化マグネシウム ＜関連性に関する治験担当医師のコメント＞ CPK高値（投与前値99 IU/L，発現時9550 IU/L）と筋肉痛が発現し，治験薬剤以外にこれらの発現の原因を特定できないため，「多分関連あり」 とした。
