Skin Cancer Vol. 16 No. 1 2001 67
NK cell lymphoma
放射線, 化学療法が奏効 した
皮膚 限局性NK細
胞 リンパ腫 の1例
信 原 聡 美*1 小 西 洋 平*1 高 橋 健 造*1 田 中 俊 宏*1・*3 宮 地 良 樹*1 和 田 康 夫*2 白 神 悟 史*2 谷 口 政 寿*2A case of cutaneous NK cell lymphoma
Satomi NOBUHARA*1, Yohei KONISHI*1, Kenzo TAHAHASHI*1, Toshihiro TANAKA*1,*3, Yoshiki MIYACHI*1, Yasuo WADA*Z, Satoshi SHIRAGA*Z, Masatoshi TANIGUCHI*2
*1 Department of Dermatology, Kyoto University School of Medicine *Z Kohama Hospital
*3 Department of Dermatology, Tenri Yorozu Hospital
We reported a case of cutaneous NK cell lymphoma. A 63 year-old woman had a solitary tumor on the right side of her back two years ago. Gradually the tumor developed. The biopsy showed dense infiltration of abnormal lymphocytes in the dermis and subcutaneous tissue. Those abnormal lymphocytes are large and had atypical nuclei and mitosis. Destructive infiltration to blood vessels was not observed. The immunophenotype was positive for CD56 and negative for other T cell and B cell histiocytic markers. The immunogenotype showed germline configurations for immunoglobulin heavy chain gene and T cell receptor gene. In situ hybridization using the anti-sense EBER RNA probe revealed negative. She received radiation and chemotherapy. After these treatments, the tumor sized down and disappered. [Skin Cancer (Japan) 2001; 16: 67-71]
Key words: NK cell, Lymphoma, CD56, Radiation
は じ め に
NK細 胞 リ ン パ 腫 はNK細 胞 に 由 来 す る と 考 え ら れ る 悪 性 リ ン パ 腫 で, そ の 中 で も最 近, nasal and nasal type-NK cell lymphoma がEBウ
イルス と関連 す ると考 え られ, 相次 いで報告 さ れてい る1)2)。NK細胞リンパ腫自体の分類も現 在検討 中で あるが3)-7), 吟ずれのタイプも治療 に抵抗 性で予後不 良で ある。今 回, 我 々 は放射 線療 法, 化 学療法 が奏 効 した皮 膚 に限局 した NK細 胞 リンパ腫 を経験 したので報告す る。 症 例 患 者: 63歳, 女性 *1京 都 大 学 皮 膚 科学 教 室 *2公 立小 浜 病 院 *3天 理 ようつ 相 談所 病 院 皮 膚科
初 診: 1999年1月19日 主 訴: 右 背 部 の 腫 瘤 家 族 歴: 弟; 糖 尿 病 既 往 歴: 17年 前 か ら精 神 分 裂 病。10年 前 か ら糖 尿 病 現 病 歴: 1997年1月 頃 よ り右 背 部 に小 さ な腫 瘤 が 出現 した が, そ の ま ま放 置 して い た。 そ の 後, 徐 々 に増 大 した た め, 近 医 皮 膚 科 を受 診 し, 精 査, 加 療 目的 で 当科 を紹 介 され 入 院 した。 初 診 時 現 症 二右 肩 押 骨 下 部 に8×10cmの 弾 性 硬 で, 板 状 に隆 起 し, 浸 潤 を 触 れ る腫 瘤 を認 め た。 色 は や や 紫 紅 色 で, 痛 み, 圧 痛 は な か っ た(図1)。 そ の他 の 身 体 所 見 と して は, 眼 瞼 結 膜 に は貧 血 は な く, 眼 球 結 膜 に は 黄 疸 を認 め な か った。 表 在 リ ンパ 節 は 触 知 せ ず, 肝, 脾 臓 も 触 知 しな か っ た。 発 熱, 全 身 倦 怠 感 な どの全 身 症 状 も認 め な か っ た。 病 理 組 織 学 的 所 見: 右 背 部 の 腫 瘤 か ら の 生 検 で は, 表 皮 に は 異 常 を認 め ず, 真 皮 浅 層 は血 管 周 囲 に 軽 度 の リ ンパ 球 浸 潤 を認 め た。 真 皮 深 層 か ら皮 下 に か け て, 血 管 周 囲, 付 属 器 周 囲 に 密 に異 常 な リ ンパ 球 の 浸 潤 を 認 め たが, 血 管 へ の 侵 襲 像 は 明 らか で は な か っ た(図2)。 この 異 常 リ ンパ 球 は 多 形 性 に富 む大 型 の 細 胞 が 主 に認 め ら れ る。 ま た, 異 型 性 の 核 を 有 し, 一 部 に 切 れ 込 み の あ る 核 や, mitosisを 示 す も の, 核 小 体 の 目 立 つ も の も あ る(図3)。 こ れ ら の 大 型 の 細 胞 の 周 囲 に は 小 型 の リ ン パ 球, 形 質 細 胞 な ど の 炎 症 細 胞 が 浸 潤 し て い た。 免 疫 組 織 学 的 所 見: T cellの マ ー カ ー で あ る CD2, CD3, CD5, CD8は い ず れ も 陰 性。Bcel1 の マ ー カ ー のCD20, Igκ, Igλ も 陰 性。NK cellの マ ー カ ー で あ るCD56は 腫 瘍 細 胞 全 て に 陽 性 を 示 し た。TCRの 遺 伝 子 再 構 成 は 胚 細 胞 型 で あ っ た。EBERのin situ hybridizationは 陰 性 だ っ た。 図2. 病 理 組 織 像(H, E. 染 色, x40) 真 皮 深 層 か ら皮 下 に異 常 リ ンパ 球 の 浸 潤 を認 め る 図1. 初診 時 臨床 像 右肩 脾 骨 下 部 に紫 紅 色 腫瘤 を認 め る 図3-病 理 組 織像(H. E, 染 色, ×200) 明 る い胞 体 を有 し, 核 小体 が明 瞭 な, 異 型 性 の核 を有 す る大 型 の細 胞 が 散 在 され る
Skin Cancer Vol. 16 No. 1 2001 69 入 院 時 検 査 所 見: 末 梢 血, 分 画 に は 異 常 な く, HTLV-1抗 体 は 陰 性, EBウ イル ス に 関 して は, RFが 陽 性 の た めVCAIgMは 判 定 不 能, VCAIgGは80倍, EBNAは40倍 で あ っ た。骨 髄 穿 刺 で も異 常 な か った。 染 色 体 検 査 も異 常 な か っ た。 画 像 所 見: 胸 部CTで 右 腋 窩 に1cm, 左 乳 房 に1. 4cmの 石灰 化 を伴 う腫 瘤 を認 め た。 生検 の 結 果, 右 腋 窩 の 腫 瘤 は 異 常 リ ンパ 球 は み られ ず, 左 乳 房 はfibroadenomaで あ っ た。 そ の他, 頭 部, 腹 部, 骨 盤CT, ガ リウ ム シ ン チ で は 異 常 は な か っ た。 経 過: 以 上 よ り皮 膚 に 限 局 し たNK cell
lymphoma stage IEと 診 断 した。1999年3月 よ
り40Gyの 電 子 線 照 射 の後, 5月 よ りCHOP療 法 を4ク ー ル 行 っ た と こ ろ, 腫 瘍 は 著 明 に縮 小 し, 現 在 の と こ ろ再 発 を認 め ず, 経 過 観 察 中 で あ る。 考 察 NK細 胞 は, 細 胞 質 に アズ ー ル 穎 粒 を有 す る 大 型 穎 粒 球 で, CD2+, CD3一, CD5-, CD16+, CD56+の 表 面 形 質 を示 し, TCRα β鎖 お よ び γ δ鎖 を表 現 せ ず, MHC非 拘 束 性 の 細 胞 障 害 能 を持 つ。CD56が 陽性 と な るNK細 胞 由 来 と 考 え られ る 腫 瘍 はmyeloid系, B細 胞 系 が 否 定 で き, TCR遺 伝 子 再 構 成 が な け れ ば, NK細 胞 性 と し, T細 胞 性 な い しNK細 胞 性 と して の 検 索 不 十 分 また は鑑 別 が 困 難 な症 例 をNK/T細 胞 性 と して い る6)。そのうち, 大きく分けて, precursor NK cellか らな る もの と, mature NK
cellか らな る も の, CD56が 陽 性 な 大 型 穎 粒 球 が
末 梢 血 中2000/μ1以 上 で 慢 性 に著 変 な く経 過 す
るindolent NK-GLPD (granular
lymphocyte-proliferative disorder)が あ る8)。Precursor NK
cellか らな る もの の う ち, NK前 駆 細 胞 由来 の
もの をblastoid NK cell lymphoma9)10), さらに未 分 化 な 段 階 由 来 の も の をmyeloidNKcell precursor acute leukemia11)と分類される。
mature NK cellか ら な る もの に は, 鼻 腔, 副 鼻
腔 に原 発 し, 90%以 上EBVと の 関 連 を示 す とい
わ れ, 最 近 あ い つ い で 報 告 さ れ て い るNasal
NK/T cell lymphomaと 鼻 腔, 副 鼻 腔 に は 病 変
をみ とめ ず, 皮 膚 な どの節 外 病 変 を もつNasal
type NK/T cell lymphoma, 全 身 症 状 を伴 い, 骨
髄, 末 血 に も異 常 を 認 め, 急 激 に死 に 至 る
aggressive NK cell leukemiaが あ る。 ま た,
CD56が 陽 性 で か つTCR遺 伝 子 再 構 成 もみ とめ
るNK like T cell lymphoma12)やhepatosplenic
γ δT cell lymphoma13)なども報告がある(表 1)。 本 症 例 はCD56が 陽 性 で あ る 以 外 はT細 胞 の マ ー カ ー もB細 胞 の マ ー カ ー もい ず れ も陰 性 で あ り, TCR遺 伝 子 の 再 構 成 は胚 細 胞 型 で あ っ た た め, NK細 胞 リ ンパ 腫 と考 え られ る。さ らに, 鼻 腔, 副 鼻 腔 の病 変 を認 め ず, 発 熱, 肝 脾 腫 な どの 全 身 症 状 が な く, 骨 髄 所 見, 末 梢 血 に異 常 も認 め な い こ とか ら, nasal typeかblastoid type か とい う こ と に な る が, 組 織 学 的 所 見 か ら は リ ンパ 芽 球 様 とは い い が た い た めnasal typeと 考 え られ る。 しか し, EBERのin situ hybridization
は陰 性 だ っ た の で, 90%以 上 は 陽 性 の こ とが 多 いnasal typeの 中で は 珍 しい タイ プ と考 え られ る(表2)。 ま た, どの タ イ プ も予 後 が悪 く, 1 年 以 内 に死 に至 る症 例 が ほ とん どあ る 中 で, 本 症 例 は放 射 線 療 法, 化 学 療 法 が 著 効 を示 した。 化 学 療 法 に抵 抗 性 なNK細 胞 リ ンパ 腫 は 多 剤 耐 性 遺 伝 子 で あ るMDR1の 発 現 に よ る た め 治 療 に抵 抗 性 で あ る とい う報 告 が み ら れ る'4)。 し 表1. NK細 胞腫瘍お よび関連疾患
か し, MDR1はnormal NK cellに も発 現 が 認 め られ, ま た, normal NK cellとabnormal NK cell
との 間 に もMDR1の 発 現 量 の 差 も有 意 で は な く15), abnormal NK cellにおいてMDR1の mutationが お こ っ て い る わ け で も な い た め MDR1の 発 現 の み で 治 療 抵 抗 性 を説 明 す る の は 難 しい。MDR1の 発 現 量 を定 量 化 す る 方 法 は 困 難 で あ るが, 最 近, MDR1が コ ー ドす るP糖 蛋
白 と緑 色 蛍 光 蛋 白(geen fluorescent protein) との融 合 蛋 白 を培 養 細 胞 で発 現 させ, FACS解 析 で定 量 す る方 法 が 報 告 され た16)。このような
方 法 で, 今 後 はMDR1の 発 現 の み で は な く,
normal NK cellとabnormal NK cellで の発 現 量
も比 較 して い く こ と も必 要 と思 わ れ る。 ま た, こ れ ま で の とこ ろ, 他 の 多 剤 耐 性 遺 伝 子 の ス ク リ ー-ニン グの 報 告 もみ ら れ な い の で, MDR1以 外 の多 剤 耐 性 遺 伝 子 の 検 索 を行 う こ と も望 まれ る。 表2-Non-nasal CD56+ lymphomas 文 献
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