氏 名 大町 佳永 博士の専攻分野の名称 博 士 ( 医 学 ) 学 位 記 番 号 医工博４甲 第１５２号 学 位 授 与 年 月 日 平成２７年３月１８日 学 位 授 与 の 要 件 学位規則第４条第１項該当 専 攻 名 先進医療科学専攻
学 位 論 文 題 名 Clinical impact of amyloid imaging on the diagnosis of Alzheimer’s disease in patients with dementia and mild cognitive impairment. （認知症と軽度認知障害の患者におけるアルツハイマー病診断に アミロイドイメージングがもたらす臨床的影響） 論 文 審 査 委 員 委員長 教 授 大西 洋 委 員 准教授 小口 健史 委 員 客員教授 功刀 浩
学位論文内容の要旨
（研究の目的）従来のアルツハイマー病（Alzheimer’s disease；AD）診断基準であるNational Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the AD and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA) 基 準 が 2011 年 に National Institute on Aging-Alzheimer’s Association（NIA-AA）により改訂された。NIA-AA基準はADの病理学的背景を 推定することを目的とし、臨床情報に基づく主要臨床診断基準と、画像検査等のバイオマーカーを含 む研究用診断基準とに分けられる。[11C]-Pittsburgh compound-B（11C-PiB）positron emission
tomography（PET）は生体でアミロイドβ蛋白（Aβ）脳内蓄積を画像化するアミロイドイメー ジ ン グ で ある 。 本研究では認知症と軽度認知障害（mild cognitive impairment；MCI）患者を対 象に本邦で行われている通常の診断手順にさらにPiB PETを加えることでAβバイオマーカー導入 に よ る 診断への影響を検討した。また、本邦の通常の診断手順と実臨床場面に即したNIA-AAの主 要 臨 床 診 断 基 準 と 研 究 用 診 断 基 準 と の 差 異 に つ い て の 報 告 は こ れ ま で に な い 。 本 研 究 で は NIA-AAの主要臨床診断基準と研究用診断基準による診断の差異も評価した。 （方法） 国立精神・神経医療研究センター病院精神科物忘れ外来を受診した患者でADの症候を示した85名 を対象とした。標準的な診察を行いNIA-AAによるアルツハイマー病認知症（AD dementia）とMCI の主要臨床診断基準に基づく臨床診断を行った。神経細胞傷害（NI）バイオマーカーとして頭部 magnetic resonance imaging（MRI）と脳血流99mTc-ethyl cysteinate dimer（ECD）single-photon
ADに特異的な所見を呈した場合にはNI陽性、どちらも非特異的であった場合をNI陰性とした。また、 非AD疾患の症候も呈したpossible AD dementia患者（PosAD）にはそれぞれの診断基準に基づき合 併疾患を診断した。AβバイオマーカーとしてPiB PET を行い集積の陽性・陰性を評価した。NIとA βバイオマーカー結果に基づきNIA-AA研究用診断基準に従い診断した。
（結果）
Probable AD dementia（ProAD）患者 40 名中 37 名（93％）が NI 陽性、29 名（73％）が PiB 陽 性で、NI 陽性かつ PiB 陽性である 27 名（68％）が 研究用診断基準の“ProAD with high level of evidence of the AD pathophysiological process”であった。NI 陰性３名中２名は PiB 陽性で、PiB PET を施行したことによりアルツハイマー病の確診度が高まった。PosAD 患者 20 名中 17 名（85％） が NI 陽性で、そのうち Lewy 小体型認知症（3 名）、血管性認知症（2 名）、前頭側頭葉変性症（1 名）の症候も示す6 名（30％）が PiB 陽性で、研究用診断基準の“PosAD with evidence of the AD pathophysiological process”であった。PiB 陽性例は非 AD 疾患と AD との病因混在が窺われ、PiB 陰性例は非AD 疾患である確診度が高まった。MCI 患者 25 名中 18 名（72％）が NI 陽性、13 名（52％） がPiB 陽性で、NI 陽性かつ PiB 陽性である 10 名（40％）が研究用診断基準の“MCI due to AD-high likelihood”であった。NI 陰性 7 名中 3 名が PiB 陽性で、PiB PET を施行したことによりアルツハイ マー病の確診度が高まった。ProAD 群では PiB 陽性は陰性よりも有意に年齢が若く、PosAD 群では PiB 陽性は陰性よりも有意に高齢だった。
（考察）
本研究におけるProAD 患者の PiB 陽性率は多施設研究に比べると低いが、NINCDS-ADRDA 基 準を用いた単施設研究と同様であった。ProAD の PiB 陰性患者は高齢発症のタウオパチーと考えら れ、PiB 陰性患者が陽性患者に比べて高齢であったのはこれを支持する。一方で、PiB は不整型な A β斑や可溶性のオリゴマー等には結合せず、少ないながらも偽陰性例の病理報告があるため、陰性患 者は病理による評価が必要と考えられる。臨床診断とMRI・SPECT 所見が一致しない患者、非定型 的臨床像や病因の混在が疑われる患者においてはPiB PET を行うことで AD の存在が明らかとなり、 治療方針の決定につながることが期待される。MCI においては AD の確定診断により早期治療の導 入につながることが期待される。 （結論） NIA-AAの臨床診断基準と研究用診断基準の診断一致は高くないと考えられる。本邦における標準 的 な 診 断 手 順 に よ っ て 臨 床 診 断 と 検 査 所 見 が 一 致 し な い 患 者 に お い て はPiB PETにより診 断 が 明 らか と なる 例 が少 な か らず あ り、 認知症診断においてPiB PETを行うことは意義がある。
論文審査結果の要旨
１．学位論文研究テーマの学術的意義本研究は、認知症と軽度認知障害（mild cognitive impairment；MCI）患者を対象に、通常の診断 手順（臨床診断および神経細胞傷害（NI）バイオマーカーとしての頭部 MRI、脳血流 SPECT）にさら に 11C-PiB PET を加えることのアルツハイマー病診断への影響を検討し、National Institute on
を評価したものである。結果は、NIA-AA の臨床診断基準と研究用診断基準の診断一致率は高くなく、 標準的な診断手順によって臨床診断と検査所見が一致しない患者において11C-PiB PET によりアルツ ハイマー病の確診度や他の認知症との合併についての判断を高める効果があるとした。 ２．学位論文及び研究の争点，問題点，疑問点，新しい視点等 本研究は、11C-PiB PETを加えた結果で病態を分類し、その結果をアミロイド仮説に基づいて解釈 を加えただけであるが、アミロイド仮説の真偽も証明されている訳ではなく、11C-PiB PETのアルツ ハイマー病に対する感度も特異度も十分に高いものではないため、11C-PiB PET結果による病型分類 のアルツハイマー病診断に対する臨床的意義は必ずしも高いとは言いがたい。従って、今回の対象症 例を今後長期間経過観察し、11C-PiB PETによる病型分類の意義や限界を明らかにしていく必要があ る。また、保険適応のない高額な11C-PiB PETを臨床においてどのように組み込んでいくのか、アミ ロイドやタウの髄液検査との意義解釈と役割分担についても十分に検討と考察を加える必要がある だろう。また、開発が進んでいる血液バイオマーカの有用性についての研究成果を評価していくこと は、11C-PiB PETの意義がどこまであるのか検討する上で重要であろう。また一方で、アルツハイマ ー病の診断精度を向上させる臨床的診断基準の見直しについても検討が必要かもしれない。 ３．実験及びデータの信頼性
・MRI や SPECT の判断は 2 名の放射線科医が行っているが、11C-PiB PET は 1 名の核医学診断医で判
断しており、文献的には 2 名の読影者の一致率は 90％とする報告もあるようだが、実際にその信頼 度や再現性についてはいかがであろうか。
・神経障害バイオマーカとしての髄液検査を施行しておらず、研究モデルとしては不十分ではないか。
４．学位論文の改善点、等々 対象と方法について
・Mini Mental State Examination（MMSE）を選択基準に入れているが、方法にも MMSE が記載されて おり、重複検査したように見える。 ・方法のフローチャートで、SPECT の結果で非アルツハイマー疾患の診断を右側に示した図は、11C-PiB PET を行う対象から外されているように見えるので紛らわしい。 ・今回認知症や軽度認知障害の症例のみを対象にしているが、健常者をコントロールとして研究を行 う必要はないか。 ・画像診断（MRI,SPECT）の判断基準の記載が不十分である。 ５．総合判断 以上に列挙した問題点や課題については、現時点で改善できる部分は修正し、また本研究内では明 らかにされていない部分については今後の継続検討課題として、発表者が努力してくこととなった。
NIA-AA診断基準に11C-PiB PETを加えた研究やpossible AD dementia患者を対象とした研究は、こ
