創薬からアウトブレイクを制御する

創薬からアウトブレイクを制御する

著者

児玉 栄一

雑誌名

東北医学雑誌

巻

129

号

2

ページ

161-162

発行年

2017-12

URL

http://hdl.handle.net/10097/00128761

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教授就任記念講演

創薬からアウトブレイクを制御する

2 略 歴 学歴 1990年 3 月  福島県立医科大学医学部卒業 1994年 3 月  福島県立医科大学大学院修了 職歴 1994年 4 月  福島県立医科大学微生物学講座助手  1995年 10 月  米国アラバマ大学医学部小児科学講座に留学

1996年 6 月   米国 National Institute of Health/National Cancer Institute, Medicine Branch, Experimental Retorovirology Section に留学 1998年 4 月  福島県立医科大学微生物学講座講師 1999年 9 月  京都大学ウイルス研究所助教 2009年 4 月  東北大学病院総合感染症科助教 2013年 1 月  東北メディカル・メガバンク機構地域医療支援部門講師 2013年 4 月  東北大学医学部宮城地域医療支援寄附講座講師

        東北メディカル・メガバンク ToMMo Clinical Fellow （TCF）として宮城県立循環器呼吸器病センター呼吸 器科部長を兼務

2016年 6 月  災害科学国際研究所災害感染症学分野教授

児玉 ─ 創薬からアウトブレイクを制御する 東北医誌 129 : 161-162, 2017161

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教授就任記念講演

創薬からアウトブレイクを制御する

Rational Drug Developments Suppress Outbreakes 児  玉  栄  一 東北大学災害科学国際研究所 災害感染学分野 1. 背   景 災害としての感染症はアウトブレイクというキー ワードと密接な関係にある．西アフリカでエボラがア ウトブレイクと比べれば規模も被害も異なるが，先の 東日本大震災での避難所でのインフルエンザの蔓延も アウトブレイクと言い換えることができる．また，エ ボラのように劇的な症状を呈さないが，ゆっくりじわ じわと拡大する HIV 感染症も，静かな感染拡大，サ イレントアウトブレイクといえる． アウトブレイクに対してサーベイラインス，そして 感染制御によって拡大阻止を試みるが，既に一定数の 患者が発生していることから，制御とともに感染源を 断つ目的も含めて治療薬は大きな役割を果たす．事実， 細菌感染症では，上記対応と並行で感染者治療が行わ れる．一方でウイルス感染症においては，治療薬がご く一部のウイルスに限られるが，その有用性が高く評 価されている．一例をあげると良好な抗 HIV 治療を 提供することで，感染拡大がほとんど起こらず，さら に健常人が抗 HIV 剤を服用すると感染を有意に抑制 することも報告されている．つまり，治療薬が感染拡 大，ひいてはアウトブレイクを抑制できることを示し てる． 2. ウイルスに対する創薬研究とは 広域な抗菌スペクトルを持つ抗生剤と異なり，これ までの抗ウイルス剤は標的としたウイルスにしか効果 を示してこなかったが，最近では新型インフルエンザ 対策用に備蓄が進められているファビピラビル（アビ ガン）のように，抗エボラウイルス効果や抗重症熱性 血小板減少症（SFTS）ウイルス効果を併せ持つよう な薬剤も開発されつつある．またウイルスは比較的シ ンプルな構造をもつこと，遺伝情報の少なさから，作 用機序を解明することが比較的容易である．事実，も ともと他の分野の創薬ツールとして開発されたタンパ ク立体構造解析を利用した臨床薬開発が，他の分野の 創薬に先んじて行われ，現在ではウイルスをモデルと して幅広い分野に逆に応用されている． 3. ウイルス創薬 我々のグループはこれまで抗 HIV 剤の開発を主に 行ってきていたが，現在では HIV 研究に加えて，そ の研究手法を他のウイルスに応用している．本稿では 主にこれまで行ってきた研究内容について書いてみた い． 近年，抗 HIV 剤開発研究者の間では，薬剤耐性ウ イルスの出現が大きな課題となっている．そのため， 我々の研究室では，1） 新たな阻害標的を見つけるこ と，2）耐性ウイルスを抑制しうる新規化合物を新た なスクリーニング法で探索することの 2 つの戦略で開 発を進めてきた． まず，これまでの阻害標的として利用されてきた 2 つのウイルス酵素である逆転写酵素とプロテアーゼ以 外の新しい阻害標的薬を見つけることを開始した．レ トロウイルスである HIV はユニークなインテグラー ゼという第 3 のウイルス酵素を有している．この酵素 は，RNA から DNA に逆転写された HIV ゲノムを宿 主の DNA の中に組み込む酵素であるが，それまでこ のインテグラーゼ阻害剤の研究は進んでおらず，対応 薬剤は存在していなかった．そこで，我々はこのイン テグラーゼを新しい標的として選択し，日本たばこ産 業株式会社（JT）と共同研究を開始した．この標的に 対する新薬は，先行していた米国メルク社に先を越さ れたが，同社の薬剤は朝晩 2 回の服用が必要だった． 我々が開発したエルビテグラビルは安定性が高く 1 日 1回の服用で十分な効果が得られた．さらに既存のテ ノフォビルとエムトリシタビンの 2 剤を加えた初めて の 1 日 1 回 1 錠という製剤化に成功した．簡便かつ飲

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み忘れが少ないこの合剤は，瞬く間に多くの患者で投 与されるようになり，first line drug として各国の HIV 治療ガイドラインを書き換えることになった． ふたつめの耐性克服型の薬剤開発には，逆転写酵素 を標的とした．逆転写酵素を選択した理由は，併用療 法のバックボーン薬として広く使われ，耐性機序が明 らかになりつつあったからである．スクリーニングは 通常，薬剤感受性が保たれている野生型の HIV 標準 株を用いることが一般的であるが，我々はあえて，高 度多剤耐性株を用いてスクリーニングを開始した．こ のユニークなスクリーニング法は化合物供給者のヤマ サ醤油株式会社からも評価され，多くの化合物を提供 いただいた．数年にわたるスクリーニングから，アデ ノシン誘導体（EFdA）が，高度多剤耐性ウイルスの 複製を既存薬が野生型ウイルスに示す効果をはるかに 上回るレベルで抑制することを見出した．また高い経 口吸収性と耐酸性を兼ね備えており，優れた経口剤候 補である．米国の共同研究者と行ったサルを用いた動 物実験でもその優れた効果を発揮し，耐性化もほとん ど起こさなかった．興味深いことに，先の薬剤ではラ イバルだった米国メルク社に導出することとなり，現 在，同社において，HIV 感染者における臨床試験が行 われている．驚くべきことに既存薬 2 剤の併用効果を EFdA単剤投与で上回り，さらにたった 1 錠の EFdA の単回服用であっても約 2 週間にわたって効果が持続 していたことから，強力な効果を有する長時間作用型 の画期的新薬となる可能性がある． 4. ウイルス創薬から抗がん剤へ 抗ウイルス剤開発のために収集した化合物を有効に 活用するため，ウイルス関連悪性腫瘍に対する治療薬 の応用も行っている．EB ウイルスは予後不良な白血 病・リンパ腫に関連することが知られているが，この EBウイルスに対する抗ウイルス剤も抗がん剤もまだ 見出されていない．EB ウイルスはヘルペスウイルス に属し，ウイルス由来の核酸リン酸化酵素，thymi-dine kinase（TK）を有する．この TK によってリン酸 化され，細胞に毒性を示すプロドラッグ核酸であれば， 正常細胞に対して毒性を示さずに，ウイルス感染細胞 やウイルス関連悪性腫瘍細胞でのみ効果を示すと考え られる．EB-TKを発現する細胞株を樹立，スクリー ニングに使用することによって EB ウイルス関連腫瘍 にのみに効果を示す核酸誘導体 S-FMAUを見出した． 現在，日本医療研究開発機構（AMED）からのサポー トによってアカデミア創薬（前臨床試験）を開始して いる．対象疾患は慢性活動性 EB ウイルス感染症 （CAEBV）での白血病である．CAEBV マウス腫瘍モ デルにおいて特異的に腫瘍細胞の数を有意に減少させ る効果を示している． ほかにもタンパク-タンパク相互作用（protein-

pro-tein interaction : PPI）の阻害剤，その耐性情報を利用 して耐性克服型創薬につながる基礎研究も行ってい る．これらの基礎ウイルス学的知見とケミカルバイオ ロジーを創薬技術に融合させ，学際的な新規学問分野 の創生からアカデミア発イノベーションも目指してい る．本稿では紙面の関係上，割愛する． 5. 終 わ り に 「天災は忘れた時分に来る」とは関東大震災の調査 をした東京帝国大学地震研究所寺田寅彦博士の言葉だ と伝えられているが，いつ，どこで，どのような災害 が起こるかを正確に言い当てることは困難である．ア ウトブレイクもある日突然，認識されたときには，感 染者が相当数存在し，急速に拡大していく．これまで のサーベイランスや感染制御に加えて，すでに感染し ている患者の治療も加えることによって，アウトブレ イクの完全制御という新しい学問領域を仙台から発信 していきたいと考えている．