1）三重大学大学院医学系研究科神経病態内科学 2）同 認知症医療学 （2013 年 1 月 6 日受付，2013 年 1 月 7 日受理）
第37回日本脳卒中学会講演 シンポジウム
＜総 説＞
脳小血管病の概念と分類
冨本 秀和
1, 2）要旨：脳小血管病は小血管の病理変化，またはその結果生じる微小病変を意味し，それら
に起因する比較的均質な病理・臨床像を包摂する病態である．その大部分は，1 型の高血圧
性小血管病と 2 型のアミロイド血管症に分類される．前者はラクナ梗塞，白質病変，脳出血
が主体で，認知症を来す場合は皮質下血管性認知症と呼称される．後者は皮質下出血や白質
病変の原因となり，ほとんどのアルツハイマー病患者で合併がみられる．本稿ではそれぞれ
の病態や臨床症候について概説し，さらに両型の相互の関連についても述べる．
Key words: hypertensive small vessel disease, Binswanger
＇s disease, cerebral amyloid angiopathy,
Alzheimer＇s disease
（脳卒中 35: 128–132, 2013）
はじめに 脳の血管は大きく皮質枝系と穿通枝系に分けら れ，分枝を繰り返しながら次第に小径の血管に至 る．脳実質にはいると外径が数百 μm の小動脈，数 十 μm の細動脈，10 μm 以下の毛細血管と次第に小径 化する．脳血管は解剖学的に，基本構造として内腔側 から内皮細胞，基底膜，内弾性板，平滑筋細胞，外膜 を構成する軟髄膜細胞と膠原線維より構成され，毛細 血管レベルでは周皮細胞（pericyte）も加わる．この基 本構造は，小径化していくに従って単純化し，細動脈 レベルになると内弾性板や外膜を徐々に失って，小動 脈で数層に分布していた平滑筋細胞が 1～2 層と菲薄 化する．毛細血管レベルでは，平滑筋細胞は存在せ ず，内皮細胞，基底膜，散在する周皮細胞といった比 較的単純な構造を呈する．毛細血管はエネルギー・栄 養代謝の場であり，神経細胞と機能的に一体化して神 経・血管ユニット（neurovascular unit; NVU）を構成して いる． 脳循環に異常が生じた場合，それが大径血管の場合 には広範な領域で酸素・エネルギー代謝不全を生じて 皮質領域を中心とした脳梗塞が生じる．一方，穿通枝 領域などの小血管の場合には，局所的であればラクナ 梗塞や脳出血となり，び漫性の脳小血管病変であれば 白質血流が低下して白質病変が形成される． われわれが日常臨床で目にするこれらの病変は MRIで容易に検出可能であるが，脳小血管の微小循 環不全によって生じる変化はこれにとどまらない． MRIで 信 号 異 常 を 認 め な い 程 度 の グ リ オ ー シ ス （normal appearing white matter; NAWM）や 微 小 梗 塞 （microinfarction），微小出血（microbleeds; MBs）などの 病巣が認められ，血液脳関門（BBB）の障害を広範に 伴っている． 脳小血管病の分類 脳小血管病は神経血管ユニットを構成する脳小血管 の病態を，解剖学的見地から統一的に理解するための 総称である．Pantoni は脳小血管病を 6 型に分類して おり，Table 1 にその概要を示した1）．近年，神経画像 診断技術の発達に伴って微小な脳小血管病変を観察す ることが可能となってきた．代表的な小血管病変はラ クナ梗塞，白質病変，脳出血であるが，これらの大部 分は高血圧性脳小血管病に起因する．一方，アルツハ イ マ ー 病 に ほ ぼ 必 発 と さ れ る ア ミ ロ イ ド 血 管 症（cerebral amyloid angiopathy; CAA）でも皮質下出血，白 質病変，MBs，皮質微小梗塞，皮質型くも膜下出血な どの様々な微小血管病変が生じる．高血圧性小血管 病，アミロイド血管症は最も頻度の高い脳小血管病で あるが，ほかにもさまざまなタイプが存在する． 遺 伝 性 脳 小 血 管 病 と し て は，cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy（CADASIL），cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy（CARASIL），mitochondrial leukoencephalopathy with lactic acidosis and stroke like episodes （MELAS），Fabry 病などがあるが，詳細は割 愛する．いずれも非常に稀な病態であるが，遺伝子 変異による脳小血管病としてその病態を考えるうえ で重要な意義がある．炎症性または免疫介在性の脳 小血管病としては Primary angiitis of the CNS，Wegener＇s granulomatosis，Henoch-Schonlein purpura などがあるが， いずれも稀である．Venous collagenosis は Binswanger 病 の剖検脳では古くから記載されてきた．脳室周囲白質 に多く，細・小静脈周囲の膠原線維の増生を伴う硬 化・閉塞所見であり，微小灌流障害を惹起して浮 腫・脱髄を増悪させる可能性が指摘されている．病理 学的には小・細動脈が変性して中膜構造が失われたも のとの鑑別は困難であり，必ずしも静脈とは限らない と思われる． 脳小血管病 1 型（高血圧性脳小血管病） 血管壊死（またはフィブリノイド壊死）は代表的な高 血圧性脳小血管病変であり，主に基底核，視床，橋な どの灰白質領域の径 40～200 μm の小血管が侵されや すい．組織学的に内膜障害，BBB 障害に伴う内膜下 へのエオジン好性物質の沈着，平滑筋細胞の壊死・脱 落などを特徴とする．エオジン好性物質は滲出した血 漿蛋白が膠原線維に置き換わる過程を反映する． Fisherは膠原線維が主体となり均質無構造となった血 管変化に対してリポヒアリノーシスの用語を用いた が，組織学的には脂質の沈着は稀でエオジン好性物質 の沈着のみである．これらの小血管病変ではその閉 塞，または微小動脈瘤（microaneurysm）形成，破綻の 結果，それぞれラクナ梗塞や脳出血が生じる．脳出血 は通常は穿通枝領域に起こるが，必ずしも肉眼的血腫 を形成せず赤血球の漏出・破綻とヘモジデリン貪食細 胞の遊走が顕微鏡レベルにとどまる場合もあり，穿通 枝領域にみられるものは深部型 MBs と呼称される． 主幹動脈から直接分枝するような 300～500 μm の比較 的大径の穿通枝の起始部では，しばしば微小粥腫 （microatheroma）が形成されて branch atheromatous disease （BAD）の原因となる．
Type 4: Inflammatory or immunologically-mediated small vessel disease Primary angitis of the CNS, Wegener＇s granulomatosis, Churg-Strauss syndrome, microscopic PN,
Henoch-Schonlein purpura etc. Type 5: Venous collagenosis
Type 6: Other small vessel disease
Post-radiation angiopathy, Non-amyloid microvessel degeneration in AD （文献 1 より著者改変引用）
これらの灰白質の局在性脳小血管病変に対して，白 質血管では fibrohyalinosis と呼称されるび漫性の脳小 血管病がみられる．これは従来から Binswanger 病で 記載されている血管の土管化（earthen pipe phenomenon） に相当し，中膜平滑筋細胞の増殖と脱落，中・外膜の 膠原線維の増生を特徴とする．血管弾性の喪失に よって脳灌流圧の変化に対する血管反応性が失わ れ，び漫性の脳血流低下の原因となるが，局所血管の 閉塞に至ることは稀である．白質の脳血流低下に よって大脳白質病変の原因となる． 脳小血管病 2 型（脳アミロイド血管症） 穿通枝領域に頻発する高血圧性小血管病変と対照的 に，脳アミロイド血管症は大脳皮質に好発し，穿通枝 領域や白質には稀である．基底核，視床，橋といった 高血圧性小血管病変の好発部位にアミロイド血管症が 出現するのは進行期になってからである（Fig. 1）． アミロイド血管はアルツハイマー病患者では 8 割以 上の高率に認められる脳小血管病であり，アミロイド 血管症が重度の場合には通常アルツハイマー病理を随 伴している．高齢健常者でも 1～2 割に脳アミロイド 血管症が観察される．遺伝性アミロイド血管症やダウ ン症に伴うものもあるが頻度は稀である． アミロイドの沈着は超微形態的には基底膜直下には じまるが，光顕的には中膜の外側に顕著である．老人 班のアミロイドはアミロイド β42 が主体であるの が，血管アミロイドはアミロイド β40 が主体であ る．アミロイドはコンゴーレッド染色の偏光顕微鏡に よる観察でアップルグリーン色の複屈折を示すが，沈 着が全周性となる程度に高度になると血管中膜・外膜 の間に空隙を生じて double barrel の像を呈する．アミ ロイドの毛細血管への沈着はしばしば実質への染みだ し像（dyshoric changes）を伴い，老人班と近接すること がある．Apo E4 遺伝子型を有する患者に高率で， capillary CAA（CAA 1 型）と呼ばれ，他のサイズの髄質 血管や皮質血管にみられる CAA 2 型と区別される． アミロイド血管症は出血すると脳葉型 MBs，皮質 型くも膜下出血 / 脳表ヘモジデリン沈着症，閉塞する と皮質微小梗塞，炎症性変化が随伴することで CAA-related inflammationの原因となる．皮質微小梗塞は径 数十 μm から 4 mm 前後の梗塞巣であり，高齢者では アミロイド血管症が主な原因となる2）．アミロイド血 管症は後頭葉優位に分布するため，皮質微小梗塞や脳 葉型 MBs も後頭葉優位である．小径の皮質微小梗塞 は画像検出が困難であるが，比較的サイズが大きいも の は 3 tesla MRI の double inversion recovery（DIR）法 を
用いて検出が可能である3）．皮質型くも膜下出血は無 症候に経過することもあるが，amyloid spell と呼ばれ る一過性の脱力・知覚障害などの局所神経症候を呈す る場合がある4, 5）． 小血管病 1 型と 2 型の共進展 神経細胞から分泌されるアミロイド β40，42 は血 管周囲腔や血管の中・外膜を脳血流と反対方向に流出 し，頸動脈などの周囲のリンパ組織を経由して脳外に 排出される．この過程でアミロイド β が血管壁に沈 着するが，高度なシアストレス環境下では拍動に 伴ってアミロイド β の沈着が生じにくいことが予測 Fig. 1 高血圧性脳小血管病とアミロイド血管症の関係図 病初期には高血圧性脳小血管病とアミロイド血管症は解剖学的に異なる領域に 生じるが，進行期には共進展する傾向がある．
され，二つの脳小血管病の分布が重複しにくい要因の 一つとなっているものと思われる．一方，病理学的検 討から高血圧性脳小血管病とアミロイド血管症は共進 展，すなわちいずれかの病変が高度な症例ではもう一 方の病変も高度となる事実が示されている6）．この機 序として Weller らは，中・外膜の線維化が進行する とアミロイド β の排出に障害を来し，アミロイド血 管症も高度となる可能性を指摘している7）． 二つの脳小血管病が共進展することは，高血圧性脳 小血管病とアルツハイマー病が合併しやすいことの一 因となっている可能性もある．脳小血管病 2 型は皮質 下出血，皮質型くも膜下出血，CAA-related inflammation などを発症するが比較的稀であり，その多くはアルツ ハイマー病を合併しない限り無症候である．従っ て，脳小血管病の臨床症状は脳小血管病 1 型の症状が 前景にたつことが多く（Table 2），2 型脳小血管病の存 在が看過されやすい．血管性認知症の NINDS-AIREN 診断基準で過半数を占める亜型である“認知症を伴う 脳小血管病”は 1 型と 2 型を包含している．1 型脳小 血管病で認知症を来した場合が皮質下血管性認知症に 該当するが，実際には皮質下血管性認知症とアルツハ イマー病を合併する症例もある．最後にアミロイド血 Gait From normal to mild slowing,
subjective postural instability
Apraxic gait＊ Bedridden
Pseudo-bulbar signs Absent (primitive reflexes† on neurological examination can be present)
Dysphagia, dysarthria, patho-logical laughing, and crying
Severe dysphagia (PEG might be required), unintelligible speech
Daily living functions Independence, small difficul-ties in some IADL might be present
Functional impairment; nota-ble alterations in IADL and some alterations in BADL
Complete loss of autonomy
PEG=percutaneous endoscopic gastrostomy. IADL=instrumental activities of daily living. BADL=basic activity of daily living. ＊Notably slowed, short-stepped, wide-based, shuffling gait (lower body parkinsonism clinical picture). †Sucking reflex, palmar grasp reflex, palmomental reflex, snout reflex, glabellar reflex, or “tap.”
（文献 1 より引用） Fig. 2 パーキンソニズム，認知症で発症した 81 歳男性 臨床症状，画像所見から当初皮質下血管性認知症と診断 したが，3 tesla MRI 画像で脳葉型 MBs，皮質型くも膜 下出血 / 脳表ヘモジデリン沈着症，皮質微小梗塞を認めた ため，2 型脳小血管病とアルツハイマー病の存在が疑わ れた．アミロイド PET を施行し，大脳皮質中心に広範 なアミロイドの集積が確認されたため混合型認知症と最 終診断した． 管症に関連する微小病巣の検出が契機となり，混合型 認知症と診断し得た自験例を提示した（Fig. 2）．
参考文献
1） Pantoni L: Cerebral small vessel disease: from pathogen-esis and clinical characteristics to therapeutic challenges. Lancet Neurol 9: 689–701, 2010
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4） Kumar S, Goddeau RP, Selim MH, et al: A traumatic convexal subarachnoid hemorrhage: clinical presenta-tion, imaging patterns, and etiologies. Neurology 74:
Abstract
Concept and classification of small vessel disease
Hidekazu Tomimoto, M.D.
1, 2)1)Department of Neurology, Mie University Graduate School of Medicine
2)Department of Dementia Prevention & Therapeutics, Mie University Graduate School of Medicine
Small vessel disease (SVD) is a pathological condition in small vessels of various sizes. It is classified to several subtypes including hypertensive small vessel disease (SVD type 1) and cerebral amyloid angiopathy (CAA; SVD type 2). Most of cerebral small vessel disease falls into either of these two subtypes or their combination. Type 1 SVD is characterized by lacunar infarctions, white matter lesions and macro-and micro-bleeds (MBs) and is named with subcortical vascular dementia when the patient has dementia. Type 2 SVD is frequently observed in Alzheimer＇s disease and is featured by subcortical hemorrhage and white matter lesions. This paper aims to reveal the nosology and symptomatology of SVD and further overview the relationship between these two types of SVD.
Key words: hypertensive small vessel disease, Binswanger＇s disease, cerebral amyloid angiopathy, Alzheimer＇s disease
(Jpn J Stroke 35: 128–132, 2013)
893–899, 2010
5） Charidimou A, Gang Q, Werring DJ: Sporadic cerebral amyloid angiopathy revisited: recent insights into pathophysiology and clinical spectrum. J Neurol Neuro-surg Psychiatr 83: 124–137, 2012
6） Thal DR, Ghebremedhin E, Orantes M, et al: Vascular pathology in Alzheimer disease: correlation of cerebral amyloid angiopathy and arteriosclerosis/lipohyalinosis with cognitive decline. J Neuropathol Exp Neurol 62: 1287–1301, 2003
7） Weller RO, Subash M, Preston SD, et al: Perivascular drainage of amyloid-beta peptides from the brain and its failure in cerebral amyloid angiopathy and Alzheimer's disease. Brain Pathol 18: 253–266, 2008
