最新インスリン療法
徳島大学糖尿病臨床・研究開発センター 黒田暁生 糖尿病院内認定研修会 2011.09.20．徳島大学 Agenda １． インスリン治療の基本 ２． BOTの実際 ３． 高血糖時の血糖補正 ４． 食後血糖を考える ５． インスリンによる皮下硬結 ６． 賞味期限と針問題 ７． 持効型インスリン少量投与法 ８． CGMS ９． 膵移植 Agenda １． インスリン治療の基本 ２． BOTの実際 ３． 高血糖時の血糖補正 ４． 食後血糖を考える ５． インスリンによる皮下硬結 ６． 賞味期限と針問題 ７． 持効型インスリン少量投与法 ８． CGMS ９． 膵移植 血糖値 (mg/dl) インスリン 分泌動態 10 8 6 4 2 0 10 8 6 4 2 0 4 2 0 200 100 0 食事摂取による 糖の流入 (mg/kg •min) 肝における 糖放出速度 (mg/kg •min) 全身での 糖取り込み率 (mg/kg •min) 6 12 18 24 時刻 朝 食 昼 食 夕 食病態生理に基づいたインスリン補充
図：大阪高島屋診療所 池田雅彦先生のご厚意による 追加インスリン補充 １型糖尿病 基礎インスリン補充 ２型糖尿病 治療の本質は食事を制限することや運動することではなく、、、 できの悪くなった膵臓のβ 細胞のかわりをすることである！（１型）糖尿病の治療の本質
=
→ インスリンはサプリメントにすぎない。糖尿病患者＋インスリン＝健常人
インスリン投与量の基本
基礎インスリン： 血糖値を一定に保つためのインスリン （G（ランタス）、D（レベミル）あるいはN） 追加インスリン： ① 血糖値を補正するためのインスリン （Q（超速効型）） ② 炭水化物量に応じたインスリン （QあるいはR（速効型））インスリンの打ち方の基本
～基礎インスリン～
基礎インスリン補充のために ① G（ランタス）を1（～２）回/日（夕食時がおすすめ）打つ ② D（レベミル）を２回/日（朝食時＋眠前がおすすめ）打つ ③ Nを寝る前に打つ N、Dを1回の人はRを打つ間隔を5時間以内にする 超速効型を食事の際に使用する人は朝か昼にもう１回打つ 量の調節は寝る前と朝の血糖値が等しくなるように打つ。インスリンの打ち方の基本
～追加インスリン～
追加インスリン補充のために ① RあるいはQを各食前に打つ ② おやつの際にはQを打つ 量の調節は ① 朝食前のインスリン：朝食前と昼食前の血糖値が等しくなるように打つ。 ② 昼食前のインスリン：昼食前と夕食前の血糖値が等しくなるように打つ。 ③ 夕食前のインスリン：夕食前と就寝前の血糖値が等しくなるように打つ。 ④ おやつに対しては食べた量に合わせて打って夕食前の血糖値が良好ならば 次回から同じ食べ物に対しては同じ量のQで対処する。インスリンをいつから勧めるか？
「主治医が血糖コントロールが悪いと考えたとき」が導入時となっているが、 そこには主治医の主観が入る。 血糖コントロールの不十分あるいは不良（HbA1c 6.5～7.0未満） の時点から導入を考えれば良い。 HbA1cが7で始めようと10で始めようと患者にはその基準はわからない。 → HbA1cが7%を超えたら即インスリン導入。「A1cは主治医の目指す数値となる。」
Agenda １． インスリン治療の基本 ２． BOTの実際 ３． 高血糖時の血糖補正 ４． 食後血糖を考える ５． インスリンによる皮下硬結 ６． 賞味期限と針問題 ７． 持効型インスリン少量投与法 ８． CGMS ９． 膵移植経口薬との併用（BOT）
2型糖尿病の進展 経口薬 単剤 経口薬 複数 強化療法 インスリン処方医を増やすのに必要なのは、 シンプルなインスリン療法 治療目標を達成するためには、インスリンをTitrationしていくための指標 （例：空腹時血糖値） Basal-supported Oral Therapy BT（≠BOT）の実際の導入例 ① アマリール6mg＋セイブル150mg＋アクトス15mg にてもHbA1c>7% →まずは強化インスリン療法を勧める。 →「外でインスリンを打つのはちょっと、、、。」 ② 内服薬に加えてランタス4単位都合のいい時間から開始 ③ ランタス7単位に増量＋内服中止＋SMBG1回/日を開始 ④ ランタス7単位に増量＋グリニド追加 （⑤ 食後血糖の高い時間前にアピドラ追加＋ランタス時間移動）あなたの次の1手は？
罹病期間20年以上の2型糖尿病の 64歳男性 BOTでランタス16単位朝 ＋内服メルビン、アマリールで HbA1cは8.4% 次の指導は何をしますか？症例1
例 朝食前 朝食後2時間 昼食前 昼食後2時間 夕食前 夕食後2時間 眠前 4月1日 ○ 4月2日 ○ 4月3日 ○ 4月4日 ○ 4月5日 ○ 4月6日 ○ 4月7日 ○ 4月8日 ○ 4月9日 ○ 4月10日 ○ 4月11日 ○ 4月12日 ○ 4月13日 ○ 4月14日 ○ 4月15日 ○ 4月16日 4月17日 ○印の時間を測ってください．いろんな時間の血糖値を測定する。
朝から昼の血糖値が高い。 ヒューマログ6単位朝追加。持効型と同じ時間に追加インスリン
～回数が増えなければ受け入れやすい～ HbA1c 8.4→7.5% 朝～昼の血糖値は下がった。 ヒューマログ6→5朝に減量。 ランタス16→17朝に増量。Agenda １． インスリン治療の基本 ２． BOTの実際 ３． 高血糖時の血糖補正 ４． 食後血糖を考える ５． インスリンによる皮下硬結 ６． 賞味期限と針問題 ７． 持効型インスリン少量投与法 ８． CGMS ９． 膵移植
Good controlとは？Arches National Parkにて
26歳女性罹病期間16年
• 3月のHbA1c 18.1％で抑うつ状態。 • ランタス12単位夕方＋ノボラピッド(12,11,12) • 高いと増量するように言われている。 • 検査をしてみようか？→高いのでいやと。 • 4回測って自分で動かしてもいいことを伝える。 • 「脳内すい移植」の原稿PDFのコピーを渡す。症例２
超速効型インスリンアナログ製剤 薬価（300単位） 薬効 製品名 ディスポーザブル カートリッジ バイアル ノボラピッド注 2,286円 1,623円 1,209円 ヒューマログ注 1,900円 1,591円 1,137円 アピドラ注 2,237円 1,596円 1,140円 超速効型 日本の医療財政を悪化させている一因は使い捨て注射と思います。 カートリッジ型にすると自己負担は3割負担で1本で200円ほど安くなる。 測っただけでHbA1cは 18.1→13.9%に低下。 血糖値から ノボラピッド（8.10,9）＋ISF50を 伝える。血糖を補正するためのインスリン
Insulin Sensitivity Factor (ISF)の決定方法
ISFの計算
ISFの計算
1700ルール インスリン感受性（1単位で下げられる血糖値） = 1700 / 1日総インスリン量 例: 1日総インスリン必要量が40単位の場合 1700 / 40 = 42.5 mg/dl /Uこの数値は概ね正しい
1700ルールの実際
４０
４２
１６８０
２０
この人では
１単位で５０
下がると
憶えてもらう。
５０
1単位の超速効型インスリンで
50下がる（一般的な数値）とき
平たく言えばインスリンスケールで50刻みというこ とです。 • 食前血糖が50なら （50-100）÷50＝-1単位。 • 食前血糖が400なら （400-100）÷50＝＋6単位 →インスリンを打つ量は血糖値だけで±3単位以 上の幅が必要です。 74歳女性 1型糖尿病罹病期間14年 HbA1c 10.0% 増殖糖尿病網膜症PC後 ランタス11→10単位、夕方に変更。 毎食前でスライディングスケール （1単位で100下がる）を追加。症例３
Diabetes Care. 2003;26:1490-6.ランタスは夜中の低血糖がなく夕食時注射でOK
ラピッドを(4,5,5)→基本(4,6,6) 毎食でスライディングスケールを 追加。寝る前も200以上で1単位、 300以上で2単位超速効型を追加。 HbA1c 10.0→9.4%罹病期間6年の62歳女性 TDD28でHbA1c 9.6%. 4検に応じてISF50指示。 HbA1c 9.6→8.0% 「血糖値が高かったんやな。」
症例４
理解度に応じてゆるーい指示も出します。
症例5
Agenda １． インスリン治療の基本 ２． BOTの実際 ３． 高血糖時の血糖補正 ４． 食後血糖を考える ５． インスリンによる皮下硬結 ６． 賞味期限と針問題 ７． 持効型インスリン少量投与法 ８． CGMS ９． 膵移植セルフうどん「やま」幸町店
朝食Cセット290円
徳島ラーメン「よあけ」
2011年6月7日 食べる前 話もできないほどの 低血糖。 15単位追加打ちして 仕事に復帰 食後2時間336mg/dl。 2単位ほど追加、 駐車場まで歩く。 家に着いたとき106mg/dl食後高血糖を考える
食後血糖を下げる方法
• 食物繊維、脂質を先に摂取する。 • 食後運動する。 • インスリンを15分前に打つ。 • インスリン製剤を効果の速いものにする。 • αGIを加える。 • 分割食をする。食べる順序を考えよう！
野菜を先に食べると血糖上昇が抑制される
今井佐恵子et al. 糖尿病 53: 112-115, 2010 血糖値 インスリン ○：ごはん → 野菜 ●：野菜 → ごはん 脂質を糖質とともに摂取すると胃からの食物の排泄が低下する ：ポテト＋水 ：ポテト＋コーンオイルClin Sci (Lond). 1987; 72: 209-216.
へびまきおやぢ
（さかえ4月号と同じ写真）
~before ethics committees~
食後の運動
• Frederick II 1193-1250が 男二人に大量の食べ物を食べさせて – 安静か狩りを命じて数時間して殺害して 胃を切ったところ狩りをさせた男の胃には 食べ物が残存しており、安静にさせた男 の胃には食べ物が残っていなかった。 →運動により胃排泄が抑制されることを初 めて証明した事例。 Dr. Horowitzのレクチャーより
分割食をする。
• 妊娠期間中の血糖管理目標 食前 70～100mg/dL 食後2時間 120mg/dL未満 このため摂取炭水化物を2回に分割して食べるこ とにより食後高血糖を防ぐようにしています。主食を分けて食べる６分割食が必要な理由
100 150 非妊娠時 目標血糖値 食前100 食後150 食 前 食後 ２ 時 間 次 食 前 100 120 妊娠時 目標血糖値 食 前 食後 ２ 時 間 次 食 前 150 120 食前100未満 食後120未満 分食αGIによる食後血糖抑制：
セイブル追加前後3日の血糖変動
0 50 100 150 200 250 300 350 食前10分 セイブル 朝食前 朝食2時間後 昼食前 1型糖尿病の18歳男性症例８
αGIと起床時と食前インスリンの効果
食0分前インスリン 食0分前インスリン＋αGI 起床時Q1単位超速効型インスリン食前投与による
食後血糖管理
Cobry E et al,Diabetes Technology & Therapeutics 12: 173-177, 2010 食直前 30分前 15分前 20分前 食直前 20分後 Luijf YM et al, Diabetes Care. 33:2152-2125, 2010
Insulin Aspart Insulin Glulisine
漫然と食事用に超速効型を処方していませんか？
食前の血糖よりも食後の血糖の方が低い場合は 食事用に速効型インスリンをお勧めします。 ４１例 １５例 Rapid-group Regular-group Age (yrs) 58.7±12.6 65.5±12.3 p=0.08 Gender (M/F) 31/11 11/3 n.s. Duration (yrs) 14.3±8.0 14.7±5.2 n.s. BMI (kg/m2) 26.6±4.9 21.6±4.4 p<0.005 HbA1C (%) 9.2±1.8 9.6±2.5 n.s. Urinary CPR 54.3±42.6 34.5±17.0 p<0.05 Microalbuminuria 19/41 5/15 n.s. ＣＶＲＲ<2.0 12/41 8/15 p=0.096 Retinopathy 19/41 8/15 n.s. Basal insulin 20/41 5/15 n.s. ２型糖尿病で超速効型と速効型インスリンを使う人の違いは？Variable Standardized Odds ratio 95% Confidence Interval p value
BMI (kg/m2) 0.789 0.651 - 0.955 <0.05
Age (years) 1.029 0.965 – 1.097 n.s. Urinary C-peptide (mg/day) 0.989 0.989 – 1.026 n.s. Autonomic neuropathy 1.758 0.419 – 7.366 n.s.
Values are odds ratios with 95% confidence intervals. Confounding variables were gender, age, duration of diabetes, BMI, retinopathy, microalbuminuria, autonomic neuropathy, HbA1C, urinary C-peptide, and use of basal insulin.
ロジスティック重回帰分析でのＲ使用への寄与因子
やせている人ではＲの毎食直前打ちがお勧めです。 44歳女性 161cm、50kg（BMI19.5） 日中仕事に出ている。Q（5,8,6）＋G11単位夕方を指示。 →食後低血糖のためQ(5,6,6)＋G11しか打たず。HbA1c 8.9%→R(6,9,7)+G11＋ISF60を指示 →7月6日のHbA1c 7.4%! TDD30⇒ISF60を指示
症例１０
食事のためにRとQのどちらを使うか？
「ご飯喰いですか？おかず喰いですか？」 ご飯喰いの人： →糖質が多いのですぐに血糖値が上がりやすい。 →食事のたびにQを使うのがお奨め おかず喰いの人： →糖質が比較的少ないので血糖値が後で上がってくる。 →食事のたびにRを使うのがお奨め Agenda １． インスリン治療の基本 ２． BOTの実際 ３． 高血糖時の血糖補正 ４． 食後血糖を考える ５． インスリンによる皮下硬結 ６． 賞味期限と針問題 ７． 持効型インスリン少量投与法 ８． CGMS ９． 膵移植インスリンによる皮下硬結を認める糖尿病
患者さんへの指導法として正しいのは？
①同じところにインスリンを打たないよう1度指導する。 ②全く違う部位へのインスリン注射を指導する。 ③毎回の外来で皮下硬結への注射を避けるように指 導する。 ④同じ針を使用しないように指導する。答え：①×、②○、③○、④○
Insulin lipohypertrophy
好発部位 対策：同じ部位にインスリンを打たずに部位を変える。 ここに打つと 痛くない！ 同じ部位に打つとインスリンの効果発現の低下や 遅延をきたし血糖コントロール悪化の原因になる。皮下硬結の有無を診断する問診法
インスリンをどこに打つか指さしてもらえますか？
同じところばかり打ってはいけません！
ペンフィルR 皮下硬結部18単位 →腹部9単位ノボラピッドを打った後の血中インスリン濃度
insulin aspart in normal tissue (▲) versus lipohypertrophic tissue (■)
正常皮膚 硬結
Agenda １． インスリン治療の基本 ２． BOTの実際 ３． 高血糖時の血糖補正 ４． 食後血糖を考える ５． インスリンによる皮下硬結 ６． 賞味期限と針問題 ７． 持効型インスリン少量投与法 ８． CGMS ９． 膵移植
インスリンの針は
毎回換えないといけないのか？
日本糖尿病協会の対応
参考： 日本糖尿病協会HPで 検索語：「インスリン」、「針」 気になること： 、、、「ことがあります。」 根拠としているもの： 添付文書で論文なしポンプ療法でも必ず
ペン型インスリンは持参する
非常用のインスリンには
同じ針が刺さったまんまです。
インスリンは使い出したら
１か月で使えなくなるのか？
保存方法を間違わなければ
インスリンに時期的な賞味期限はない
黒田暁生が非常用に 使っているインスリンインスリン療法で患者に指導する事
• 車の中など暑くなりすぎるところにおいてはいけな い。だからといって冷蔵庫に入れる必要もない。 • 直射日光に当てない。キャップの意味をよく分かっ てもらう。 • つままず、垂直に打つ。インスリンがなくなった時
10単位ほどのインスリンが出る。 Agenda １． インスリン治療の基本 ２． BOTの実際 ３． 高血糖時の血糖補正 ４． 食後血糖を考える ５． インスリンによる皮下硬結 ６． 賞味期限と針問題 ７． 持効型インスリン少量投与法 ８． CGMS ９． 膵移植少量のランタスを投与する必要のある事例
症例
①膵全摘後症例
②小児、乳幼児症例
「1単位では高血糖になって2単位では低血糖になってしまう。」 対処法 １．1単位⇔2単位隔日投与法 ２．2単位を入れて瞬時に針を抜く投与法 ３．1.5単位投与法(ランタスあるいはアピドラ・デミ）（認可外）ランタスあるいはアピドラ・デミの作成手順１．
１．ペンフィル300製剤のキャップを外してランタスカートに取り付ける。ランタスあるいはアピドラ・デミの作成手順２．
２．ノボペンデミに取り付ける。 ＊ランタスをラグジュラハーフドーズに入れる方法もあります。 Agenda １． インスリン治療の基本 ２． BOTの実際 ３． 高血糖時の血糖補正 ４． 食後血糖を考える ５． インスリンによる皮下硬結 ６． 賞味期限と針問題 ７． 持効型インスリン少量投与法 ８． CGMS ９． 膵移植2010~Continuous Glucose Monitoring System
Real time CGMS is not available in Japan yet.
CGMS Gold
インスリンポンプ前後のCGMS 追加インスリン 速効型インスリン (食後) ISF 60mg/dl/U CIR(14,16,18)g/U 基礎インスリン ランタス14朝 皮下注射療法 基礎インスリン 0:00-0.20 3:30-0.35 4:30-0.40 6:00-0.35 7:00-0.30 11:00-0.35 13:00-0.25 追加インスリン ISF 60mg/dl/U CIR(11,14,15)g/U Square (30,90,30)min インスリンポンプ療法 入院時 退院前7日間使える自動血糖測定器
持続血糖測定中！Agenda １． インスリン治療の基本 ２． BOTの実際 ３． 高血糖時の血糖補正 ４． 食後血糖を考える ５． インスリンによる皮下硬結 ６． 賞味期限と針問題 ７． 持効型インスリン少量投与法 ８． CGMS ９． 膵移植 インスリンポンプ （プログラム型） 血糖管理困難・重症低血糖 膵移植 膵島移植 強化インスリン療法
現状での1型糖尿病の治療
膵移植・膵島移植
膵外分泌細胞 アミラーゼ リパーゼ 膵内分泌細胞 インスリン グルカゴン ソマトスタチン 膵移植 膵島移植 合併症：膵液漏，膵炎，尿路感染症 アシドーシス Pancreas Transplantation Islet Transplantation糖尿病患者は透析導入後の予後が悪い
透析症例の累積生存率 糖尿病病型別透析 症例の生命予後 日本透析医学会統計 東京女子医科大学糖尿病センターDept of Internal Med and Therapeutics Osaka University
移植手術時の手術創
腎移植 手術創 膵移植 手術創膵臓を移植する場所
腎臓 膀胱 大動脈 下大静脈 腎臓 膀胱 大動脈 下大静脈 下大静脈大動脈 空腸 膵臓 十二指腸 大動脈 下大静脈大動脈 下大静脈 空腸 膵臓 十二指腸 膵腎同時移植手術図 （十二指腸・膀胱吻合法） 膵移植手術図 （十二指腸・小腸吻合法）IPTR/UNOS
Pancreas Transplants Worldwide
8/07 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000 pre 78 19 79 19 81 19 83 19 85 19 87 19 89 19 91 19 93 19 95 19 97 19 99 20 01 20 03 20 05 N u m b e r o f T ra n s p la n ts Total: n = 26,571 Non USA: n = 6,557 USA: n = 20,014
① QOLの改善
② 生命予後の改善
膵（腎同時）移植の目的
① 患者の視点から見たQOLの改善
１． インスリン注射からの離脱２．血糖丌安定性からの離脱
３．透析治療からの離脱
Koch M et al. Nephrol Dial Transplant 1997 12:2603-11
② 膵腎同時移植による生命予後の改善
（透析治療後）
1型糖尿病 2型糖尿病 膵腎同時移植 83.1%Dept of Internal Med and Therapeutics Osaka University
Ⅰ型糖尿病でインスリンが枯渇している 腎不全あり 腎不全なし 膵臓移植 膵島移植 膵腎同時移植 腎移植 保険適応あり 自費診療 インスリン離脱率高い インスリン離脱率低い 低血糖のコントロールは良好
