博 士 （ 生 命 科 学 ） 名 取 良 浩
学 位 論 文 題 名
ロ ジ ウ ム （ H ） 錯 体 を 用 い た 不 斉 触 媒 反 応 を 機 軸 と す る 素 環 化 合 物 の 合 成 に 関 す る 研 究
学 位 論 文 内 容 の 要 旨
二 核ロ ジ ウム 錯体 はa‑ジア ゾ カル ボニ ル化 合物 を 速や かに ジア ゾ 分解 し、 ロジ ウム(iDカルベン 中間 体を 与 える 。ロ ジウ ム(iDカ ルベ ン 中間 体に 基づ く反 応 は多 岐に わた り、 シ クロ プロ パン化反 応、）（―H挿入反応(X＝C，Si，0，S，N)をはじめ 、イリド形成を引き金とする転位あるいは付加環化 反 応 等 が 知 ら れ て い る。 当研 究室 で は、 光学 活性N‑フ タ ロイ ルあ るい はベ ン ゾフ タロ イル ア ミノ 酸 を 架 橋 配 位 子 と し て組 み込 んだ 二 核ロ ジウ ム錯 体の 創 製を 基盤 とす る不 斉 カル ベン 反応 の 開発 を行 って き た。 筆者 は、゛当研究室で開発したキ ラルなロジウム(II)錯体を 用いた不斉触媒反応を機 軸とする複素環化合物 の合成について検討した。
！： 金壬 白 生堂 捶△ 厘応 を機 軸2立歪ヒ）： 顰と呈Z立ルパZ担よ埜（+ヒ 三Z麭ルパンQ触媒的丕査金盧 当 研究 室で は、2− ベン ジル オ キシ フェ ニル ジア ゾ アセ ター トを 基 質と する 分子 内C―H挿入 反応 にお いて、〃．フ タロイルter卜ロイシンを架 橋配位子として組み込んだ ロジウム(II)カルボキシラー ト 錯 体Rh2(S‑PTTL)4を 触 媒 と し て反 応を 行う と、 完 璧な ジア ステ レ オ選 択性 かつ 、最 高94％ の不 斉収 率で2位 にア リー ル 基、3位 にメ トキ シカ ルボ ニ ル基 が置 換し た シス 配置 の2，3，ジヒドロベン ゾフ ラン 誘 導体 が得 られ るこ とを報告してい る。筆者はこの反応の応用 研究として、2，3‐ジヒドロ ベンゾフラン骨格を持っネオリグナン類の合成が可能と考え、2，3‐シス配置の卜）｜印f‐コノカルパン と2，3￣トランス配置の（十）―コノカルパンの触媒的不斉合成を行うこととした。なお、（十）‐コノカルパ ン は 殺虫 作用 、抗 真菌 作 用等 の生 物活 性 を持 っ化 合物 であ る 。Rh2(S‑PTTL)4存 在 下、5位 の臭 素原 子 等 の 標 的 化 合 物 の 合 成 に 必 要 な置 換基 を組 み込 ん だア リー ルジ ア ゾア セタ ート の分 子 内C―H挿 入反 応を 行 うと 、立 体選 択性 の 低下 が見 られ 、特 に 低温 で反 応を 行 った 際に ジアステレオ選択性が 大幅 に低 下 した 。そ こで 反応 条 件を 検討 した 結果 、Rh2（S‑PTTL)4より もかさ高いN‑フタロイルトリ エ チ ルア ラニ ンを 架橋 配 位子 とし たRh2(S‑PTTEA)4を 触媒 とし て用 い るこ とで 、ジ アス テ レオ 選択 性が 向上 し 、97:3の ジア ステ レオ選択性、84％の不斉収率で目的とする2，3ーシス配置のジヒドロベ ン ゾ フラ ン誘 導体 を得 る こと がで きた 。 なお 、環 化生 成物 のX線結 晶 構造 解析 によ り優 先 絶対 配置 は(2R,3S)で ある と決 定 した 。得 られ た 環化 生成 物か ら鈴 木 一宮 浦カ ップ リン グを含む7工程を経て 卜）‐印f―コノカルパンの初の触媒的不斉合成を達成し、その絶対配置を(2R，3S)と決定した。さらに塩基 性条件下にて（ー)‑epi‑コノカルパンの02位を異性化することで（＋）−コノカルパンに変換することも可能で あっ た。この合成 経路ではC‑H挿入反応後の鈴 木―宮浦カップリングが可 能であること、シス配置とト ラン ス配 置 の両 異性 体の 合成 が可能であるこ とから、様々なジヒドロベ ンゾフラン誘導体合成への展 開が期待できる。
2． 豊Z』ニ坐豊Zゾ臺窒ZQ金壬鹵 丕査C‑H捶△反応
筆 者 は 、 高 い 反 応 性 を 示 す ジ ア ゾ 基 質 と し て 、 ジ ァ ゾ 基 に2つ の ベ ン ゼ ン 環が 隣接 し たジ アリ ー ル ジ ア ゾ メ タ ン を 用 い た 分 子 内CーH挿 入 反 応 を 検 討 す る こ と と し た 。 一方 の ベン ゼン 環の2位 に べ ン ジ ル オ キ シ 基 を 導 入 し た ジ ア ゾ 基 質 を 調 製 し たが 、カ ラム ク ロマ トグ ラフ イー に より 分解 し た た め 、 粗 生 成 物 を 反 応 基 質 と し て 用 い る こ と と した 。Rh2(S‑PTTL)4を触 媒と して 反 応を 行う と 、完璧なジアス テレオ選択性かつ高い不斉収 率でシス配置の2，3‐ジフ ェニルー2，3‐ジヒドロベン ゾ フ ラ ン が 得 ら れ る こ と を見 出し た。 本 反応 は―78 0Cに おい ても 進 行し 、ト ラン ス体 の 生成 を伴 う こ とな く、98％ の不 斉 収率 で2，3‐ シス 配 置の 環化 生成 物 を得 るこ とが でき た 。筆 者は 本反 応が スチ ルベンダイマーの合成に適用可能と考え、2，3ージアリール−2，3−ジヒドロベンゾフラン誘導体で、
C2位 とC3位 が ト ラ ン ス 配 置 の マ キ シ モ ー ルA(ト ラ ン ス‐ レス ベラ ト ロー ルダ イマ ー） と シス 配置 の マ キ シ モ ー ルBの 触 媒 的 不 斉 合 成 を 試 み た 。 な お 、 マ キ シ モ ー ルAは 誘 導 性 抗 菌 物 質 （ フ ァ イ ト ア レ キ シ ン ） の 一 種 で あ り 、 抗 菌 作 用 、 シ ク ロ オ キシ ゲナ ーゼIお よびIIの 阻 害作 用、5‑a還元 酵 素 阻 害 作 用 等 の 生 物 活 性 を 持 っ こ と が 報 告 さ れ て いる 。ベ ンゼ ン 環上 の置 換基 とし て メチ ル基 で 保 護 し た フ ェ ノ ー ル 性 水 酸 基 を も っ ジ ア ゾ 基 質 の 反応 では 、Rh2(S‑PTTL)4のフ タル イ ミド 基上 の 水 素 原 子 を フ ッ 素 原 子 で 置 換 し たRh2(S‑TFPTTL)4を触 媒と して 用 いる こと で、96％ の 不斉 収率 で2，3‐ シス 配置 のジ ヒ ドロ ベン ゾフ ラン 誘 導体 を得 るこ と が可 能で あっ た。 本 反応 によ り得 られ た 環 化 生 成 物 か ら 再 結 晶 を含 む3工程 を経 て、 くI）‐ マキ シ モー ルAの初 の触 媒的 不斉 合 成を 達成 し た 。な お、 フェ ノー ル 性水 酸基 の保 護基 が メチ ル基 の場 合 、脱 保護 より もジ ヒ ドロ ベン ゾフ ラン 誘 導 体 の シ ス 体 か ら ト ラ ン ス 体 へ の 異 性 化 が 優 先 す るこ とが 分か っ た。 その ため 、マ キ シモ ール Bの 合 成 を 目 指 し て 保 護 基 を 検 討 し た 結 果 、 メ ト キ シ メ チ ル 基 を 保 護 基 と し た場 合は シ ス配 置を 保持 したまま脱保護可能である ことが分かった。
3： 豊Z！ ニ1]シ7Zlu/ZQ還 迭 空 圭Z三 空 蠱 亙 ！ ピ 形 成 墾 経 歪 丕 査 匡 ，3]‑ ‑Zヱ ト ロ ピ ニ 転 僅 反 応 ジア リ ール ジア ゾメ タン を 基質 とす る分 子 内不 斉Cー1」H挿 入反 応により、高い立体 選択性を獲得 す るこ と がで きた ため 、筆 者 は環 状オ キソ ニウムイリド形 成を経る不斉［2，3]‑シグマ トロピー転位 反 応 に お い て も 、 ジ ア リ ー ル ジ ア ゾ メ タ ン が適 用 可能 か検 討を 行う こ とと した 。一 方の ベ ンゼ ン 環 の2位 に ア リ ル オ キ シ メ チ ル 基 を 導 入 し た 基 質 を 用 い て イ リ ド 形 成 を経 る転 位反 応を 試 みた 。 ジ ア ゾ 基 質 に 対 応 す る ヒ ド ラ ゾ ン の 調 製 に おい て 、ア リル エー テル 部 位を 持っ ベン ゾフ ェ ノン と ヒ ドラ ジ ンと の反 応を 行う と 、ヒ ドラ ジン 由 来の ジイ ミド によ り 炭素 ←炭 素二 重結 合 の還 元が起こ っ た た め 、 目 的 と す る ヒ ド ラ ゾ ン を 収 率 良 く得 る こと が困 難で あっ た 。そ こで 、ジ イミ ド スカ ベ ン ジ ャ ー と し て ノ ル ボ ル ネ ン を 添 加 し て 反 応を 行 うと 、二 重結 合の 還 元を 伴う こと なく 、 良好 な 収 率 で 目 的 の ヒ ド ラ ゾ ン を 調 製 す る こ と が 可能 で あっ た。 この ヒド ラ ゾン を酸 化し た後 に 得ら れ た ジ ア ゾ 基 質 を 用 い て 、Rh2(S‑PTTL)4存 在 下、 イ リド 形成 を経 る転 位 反応 を行 うと 、高 収 率か つ 高 い 不 斉 収 率 で ジ ヒ ド ロ イ ソ ベ ン ゾ フ ラ ン 誘導 体 が得 られ た。 反応 は‑78 0Cに おい ても 円 滑に 進 行 し 、 最 高98％ の 不 斉 収 率 で 環 化 生 成 物 を 得る こ とに 成功 した 。こ の 結果 は、 環状 オキ ソ ニウ ム イ リ ド 形 成 を 経 る 転 位 反 応 に お け る こ れ ま での 報 告の 中で 最も 高い 不 斉収 率で ある 。ま た 、本 反 応を鍵 工程とする抗うつ薬（十） ．エスシタロプラムの中間体 合成を目指し、必要た置換 基を組み込ん だ ジア ゾ 基質 を用 いて 反応 を 行っ た場 合も 、 良好 な収 率か つ高 エ ナン チオ 選択 性(96％ee)で環化生 成物を 得ることができた。
以上 、 筆者 の研 究は キラ ル なロ ジウ ム(II)錯体 を用 いた 不斉 触 媒反 応に より 、こ れ まで は光学活 性体の 供給が困難であった複素環 化合物の合成を可能とするも のである。
―1400ー
学位論 文審査の要旨 主査
副査 副査 副査
教授 教授 准教授 准教授
橋 本 俊 一 佐 藤 美 洋 齋 藤 望 中 村 精 一
学 位 論 文 題 名
ロジウム（II ）錯体を用いた不斉触媒反応を機軸とする 複素環化合物の合成に関する研究
本 論 文 は 口 ジ ウ ム(n)錯 体 を 用 い た 複 素 環 化 合 物 の 触 媒 的 不 斉 合 成 に 関 す る も の で あ る 。 筆 者 の 所 属 す る 研究 室 で はこ れ ま で、2ー ベン ジ ル オキ シ フ ェニ ル ジ ア ゾア セ タ ート の 分 子内C・ ，H挿 入 反 応に お い て、Rh2(S‑PTTL)4を 用 いる と、
完 璧 な ジ ア ス テ レ オ 選 択 性 か つ 最 高94％ の 不 斉 収 率 で2位 に ア リ ー ル 基 、3位 に メ ト キ シ カ ル ポ ニ ル 基 が 置 換 し た シ ス 配 置 の2，3―ジ ヒ ド 口ベ ン ゾ フラ ン 誘 導 体 が得 ら れ るこ と を 報告 し て いる 。 筆 者 は本 反 応 を鍵 工 程 とす る2，3− ジヒド ロ ベ ンゾ フ ラ ン骨 格 を 持っ ネ オ リグ ナ ン 類 の合 成 が 可能 と 考 え、2，3． シ ス配置 の(‑)‑epi―コ ノカルバ ンと2，3‐トランス配置の（りーコノカルバンの触媒的不斉合 成 を 検 討 し た 。Rh2(S‑PTTL)4存 在 下 、 標 的 化 合 物 の合 成 に 必要 な 置 換 基を 組 み 込 ん だ ア リ ー ル ジ ア ゾ ア セ タ ー ト の 分 子 内C−H挿 入 反応 を 行 うと 、 立 体選 択 性 の 低 下 が 見 ら れ 、 特 に 低 温 で 反 応 を 行 っ た 際 に ジ ア ス テレ オ 選 択性 が 大 幅に 低 下 し た 。 そ こ で 条 件 検 討 を 進 め た 結 果 、Rh2(S‑PTTL)4よ り もか さ 高 い 架橋 配 位 子 を 持 つRh2(S‑PTTEA)4を用 い る こと で 、97:3のジ ア ス テレ オ 選 択 性、84％の 不 斉 収 率 で シ ス 配 置 の ジ ヒ ド ロ ベ ン ゾ フ ラ ン 誘 導 体 が 得 られ る こ とを 見 出 した 。 な お 、 環 化 生 成 物 の 優 先 絶 対 配置 はX線結 晶 構 造解 析 に より2R，3Sと 決定 し た 。 得 ら れ た 環 化 生 成 物 か ら 鈴 木 ― 宮 浦 カ ッ プ リ ン グ を 含 む7工 程 の 変 換 を 経 て
（→ −印f―コノ カルバン の初の 触媒的不 斉合成を 達成し 、その絶 対配置 を2R，3Sと 決定した。さらに、塩基性条件下、←）―印f−コノカルバンを異性化して（りーコノカ ル バ ン に 変 換 す る こ と も 可 能 で あ っ た 。 こ の 合 成 経 路 では 、CーH挿 入 反応 後 の 鈴 木 ― 宮 浦 カ ッ プ リ ン グ が 可 能 で あ る こ と 、 シ ス と ト ラン ス の 両異 性 体 の合 成 が 可 能 で あ る こ と か ら 様 々 な 誘 導 体 合 成 へ の 展 開 が 期 待 で き る 。 ま た 、 筆 者 は 高 い 反 応 性 を 示 す ジ ア ゾ 基 質 と し て 、ジ ア リ ール ジ ア ゾメ タ ン を 用 い た 分 子 内C―H挿 入 反 応 を 検 討 し た 。 一 方 の べ ン ゼ ン 環 の2位 に べ ン ジ
