1-ヒドロキシインドール化学の展開とその創薬への 応用研究

1‑ヒドロキシインドール化学の展開とその創薬への 応用研究

著者 岩木 貴子

著者別名 Iwaki, Takako

雑誌名 博士学位論文要旨 論文内容の要旨および論文審査

結果の要旨／金沢大学大学院自然科学研究科

巻 平成19年3月

ページ 325‑330

発行年 2007‑03‑01

URL http://hdl.handle.net/2297/14632

氏名 学位の種類 学位記番号 学位授与の日付 学位授与の要件 学位授与の題目 論文審査委員(主査）

論文審査委員(副査）

岩木貴子 博士（薬学）

博甲第804号 平成１８年３月２２日

課程博士（学位規則第４条第１項）

1-ヒドロキシインドール化学の展開とその創薬への応用研究 染井正徳（自然科学研究科・教授）

石橋弘行（自然科学研究科・教授），向智里（自然科学研究科・教授）

山田文夫（自然科学研究科・助教授），

北垣伸治（自然科学研究科・助教授）

学位論文要旨

1)TheauthorsucceededinsynthesizingSSH-BM1-4(8a-d)asourintellectualpropertystarting fromtryptaminethrough2.SincetheCompoundsstilnulateosteoblastsandsuppressosteoclasts，

theyareexpectedtobenoveldrugsagainstosteoporosis､ASaresult,anidealsyntheticmetllod

definedｂｙ``Somei，sSyntheticPhilosophy，，wascreated

2)Inordertoestablishtheotheridealsyntheticmethod,weneededourownreactionfOrprepanng pyrrolo[２，3-6]indoles､Anattemptedhalogenationsof9andl2exllibitedthatl-methoxygroup directedelectrophilicsubstitutiontooccuratthe7-positionlncertainreactionconditions halogenationoflzisfoundtogenerate3a-substimtedpyrrolo[２，3-ｂ]indoles(Z2-26)．

3)Basedontlleabovefindings,anovelandgeneralsyntheticlnethodfor3a-alkoxy-1,Z,3,3a,8,8a-

hexahydropyrlDlo[Ｚ,3-わ]indoles,ｓｕｃｈａｓｚｚ,Ｚ3,ａｎｄＳＯ－３⑥,wasdiscoveredbysimplytreatingl2

withiodineinmorpholineandanappropriatealcohoL

染井は、理想の合成法とは「独創率、知的財産率、実用化可能性率の数値が高く、原料、

標的化合物を含め、合成過程に含まれる全ての合成中間体が、薬理作用あるいは付加価値 の高い何らかの機能を持つ合成法」’)という哲学を提唱し、その実践として、「l-

Hydroxyindole仮説」洲に基く創薬を志向した長期展望の基に、indoleの化学を展開してき

ている。その結果、極く最近「かなり理想に近い－合成法」の実例を完成している。’）

筆者は、melatonin（１）を経由する第二例目を目指した「ほぼ理想的な合成法」の最終工

程の検討に加わり、骨粗議症治療薬として有望なSSH-BM化合物群を独自の知的財産と

して創造することに成功した。５)この事実は、SSH-BM化合物群を標的化合物群とする、

目的とした合成法の完成を意味する。

筆者はさらに、「第三の理想合成法」の確立を志向した長期展望上にあるpyrrolo[Z,3‐

6]indole誘導体群を合成するために必要な、独自の新反応を創造する､という課題にも挑 戦し、この難題に－つの解答を得ることに成功したので、これらの経緯を詳述する。

1.1位置換2,4,⑥-nibromomelatomn誘導体群の合成と骨粗；髭症治療に有望なSSH-BM 化合物群の誕生

筆者は、melatonin（１）を臭素化してＮ％で合成した2,4,6-tribromomelatonin（２）を原料に して、脂溶性をより高めた、１－acyl誘導体群(3-6)の合成に成功した（Schemel)。

Ｓｃｈｅｍｅｌ

=〕○ 鐵｡、○

94靴RIlilifWWIa(amoleG

二コ

１Ｊ

二コ

じし

I

麓M●R〕Ｃ

=〕○

Ⅷ吾〕C□≦rJHA:Ⅷ.;〕C早く:ＦＪ脚バ

ア…:岬,。｡、

さらに、Ｚの１位に３－bromopropyl,allyl,propaWl,benzyl,p-tOluenesulfOnyl基を導入した、

１位置換2,4,6-tribromomelatonin誘導体(7,8か.)を高収率で得る事にも成功した（Scheme2)。

化合物群Ｓａ－ｄは、仮説の予言通り、骨芽細胞の働きを促進すると同時に、破骨細胞を 抑制する作用を持つことが判明した。二つの有益な作用を併せ持つ化合物は、現在までに 報告されていない。８a-dは、SSH-BM化合物群と命名され、骨粗髭症治療薬として期待

されている。

Ｓｃｈｅｍｅ２

Ⅷ晋邸蠅纒鯉:’ 麹"晋靴蠅

螂Ｌ ＩｍＩ書〕ら□〔!；卿…。…℃

ｎW靴峅繭昆帆。 雨Ⅷ::〕と甲〔{僻 ,ｈ'｡｡‘Ⅶ脇ご゛老‘

２及びＳは、勃起不能(ED)治療薬開発の可能性のある化合物(SSTLVED)群であり、現在 特許申請中である。また4-7にも同じ作用が期待され、その薬理試験は今後依頼する予定

である。したがって、我々の知的財産であるSSH-BM化合物群を標的とする、tryptamine

から１，Ｚを経由する、第二例目の「ほぼ理想的な合成法」の最終工程を完成した。‘）

二.Sa-AlkoW亨1,2,3,3a,8,8a-heMhJdropyrroloIZ,3-,]indole誘導体の合成

「第三の理想合成法」の確立を志向し、標的化合物としてpyrrolo[2,3-6]indole誘導体群

を設定した。その合成に必要な独自の新反応を創造するため、またmelatonin合成中間体

である／Vb-methoxycarbonyltryptamine（９），１－hydroxy-Nb-methoxycarbonyltryptamine（10)の付

加価値をさらに高める目的を持って、ハロゲンを置換した脂溶性誘導体の合成を試みた。

Ｔａｂｌｅｌ

c颪f論涼灌Ｗ=:ＹＩ:WHw￣

^{１２ １３１４１５１６}

牙琢罎學…輔苧b?〔I;竿蠣雰ｗ〈(i…

_{１７１８１９２０}

EntryBromine

（moIeq.） YieId（％）ｏｆ

ｌ４１５１６１７１８１９２０ 1３

１２３ ７２０

●●●０１３ 閉００ ９浬０ ０但０ １３０ ０５７ ９５０ ８００

７ １０

OManySpots

既に筆者は、修士論文において、９，１０，及び１－hydroxytrypminc誘導体である１‐

propargyloxytlyptamine（11)の臭素化を検討した。今回、ＡｃＯＨ溶媒中NaOAc共存下Ｂｒ2を

用いて、l-methoxy-/Vb-methoxycarbonyltryptamine（12)を基質として、詳細な検討を行なっ

た。その結果、Ｔａｂｌｅｌに示すように、各種の臭素置換体（１）２０)の合成に成功するととも に、１位に酸素官能基を持つ基質（1⑪,１１)と同様に、１２もまた７位での反応性が高まって いることを確認できた。また、臭素の当量数を減らしたり（Tnblel,Ｅｎｔｒｙｌ)、反応溶媒を 変える事により７位選択性がさらに向上することがわかり、７位monobromo体（１３)を主 成績体として32％の収率で得られる反応条件を見出すことにも成功した（Scheme3)。

Scheme3

繭！;i;i蒸亙燕;４１園+霊

Ｒ＝ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＯＭｅ ^、Ｈ

^{＋ｃ中〔:＋曰Ｗ｢㈲ ’９６％２１２９６}

^Ｈ

＋ ＋Recovery

★EtOHinCHCI3wasnotexcIuded． 11％

さらに、様々な試薬を用いて、臭素化を含むハロゲン化を検討した。その結果、目的と

するhexallydropyrrolo[２，3-6]indole誘導体が生成する反応条件があることを発見した。特に、

TableＺに示すように、alcohol溶媒中、NCS,NBS,ＮＩＳを用いてハロゲン化した場合には、

それぞれ対応する３a-halogeno-hexahydropyrrolo[２，3-Z，]indole体（型,ＺＳ)及びそれらを経由す

る３a-alkoxy-hexahydropyrrolo[２，3-ｂ]indole体（Z２，２３)が生成する事がわかった。本反応の溶

媒をCH3CNに変えることにより、３a-halogeno-hexahydropyrrolo[２，3-6]indole体（２４ｚＳ)の

みを選択的に高収率で得ることに成功した（Entries8and9)。

Table２

oiザ螂涛蝋醐.鱸蝋艫噸.偲噸…

^{ｌ２０Ｍｅ}

_{２３ｏＭｅ２２oMe}

^{ＯＭｅＯＥｔＢｒ}

２４ｏＭｅ２５oMeｚｅｏＭｅ

EntryHaIogenaUngReagentSoIvent_（moleq.） ^Reaction_Time(h） ^{YieId(％）of} TotaIYieId(％）

2３２２２４２５２６RecoveryorComments NCS(0.9）

NCS(0.9）

’１(1.0）

NBS(０９）

ＮＩＳ(09）

NBS(0.9）

Ⅱ(09）

１２３４５６７

ＭｅＯＨ

ＯＩ

ＩＩ

ＶＵ

ＯＩ

曰ＯＨ

ＣＨＣＩ３

１２２１１１１

２００’４９０２９ ２００５３０２２ ４００６４０７ ５９０１２００３ ５８００００３３

０３９８００９ ０３６００１１１１

：：国早：：

ＯＯＯＯＯＯ

０７５４１６８８７７７９５５

NCS(0.9）ＣＨ３ＣＮｑ５

８ 8７

NBS(0.9）

９伯 0.5 _８５

３a-Hydroxy(29):11％

UnknownProducts

ＮＩＳ(09） ^{Ⅱ 0２５}

一方、基質を１－methoxy体（12)から対応するＮ(1)-Ｈ体(9)に変えてalcOhol溶媒中NCS，

NBS，ＮＩＳとの反応を行なったところ、Ｔａｂｌｅ３に示すように、全ての反応において、３a‐

halogeno体の生成は全く認められず、３a-alkoxy体（27,28)がわずかに生成するだけであっ

た。即ち、９と１２の反応性を比較することにより、indoleの１位がN-OMeであるか、ＮＨ

であるかで，反応性が劇的に変化し、異なる生成物が得られることがわかった。

Table３

ｏＥｔ ＮＨＣＯＯＭｅ

ＳｏＩｖｅｎｔ

、－－

Halogenating Reagent,ｒｔ．

ＯＭｅ

○ Ｃ

_ＯＭｅ ^ｏｒ

Ｃ

_ＯＭｅ ^＋Recovery

EntryHaIogenatingReagentSolvenｔ_{（moIeq.） Time(h）}^{Reaction 27}

Yield鑑）。fRecovery

TotalYieId(%）

orComments

１２３４５６

NCS(0.9）

NBS(0.9）

NCS(0.9）

NBS(0.9）

ＮＩＳ(0.9）

NCS(0.9）

ⅢⅡ酬酬酬い

曰曰ＭＭＭＣ １１１１１１ ５４００００１ ００別７釦０ ４５２６６１６２３２３３

７９ ２９ ６３、

３３ ７６

２－ChIoroindoIe(3％),３‐

ChIOm-2-oxyindoIe(15％)，

2-OxyindoIe(18)(41％）

Tarand ManySpots

７ NBS(0.9）CH3CN ^{１ ０ ０ ０}

次に、こうして得られた各種hexahydropyrrolo[2,3-6]indole化合物群の反応性の検討を行

なった。Scheme4に示すように、３a-cmoro-8-methoxy-hexallydropylToloP,3-6]indole体（２５）

及び３a-bromo-8-metlloxy-hexahydropyrrolo[2,3-6]indole体（24)を、CH3CN-H20混合溶媒中 AgCNと反応させると、いずれも短時間且つ高収率で3a-hydroxy体（Z,)へと誘導できるこ

とがわかった。得られた沙を、ＮａＨを塩基としallylbromide又はmethyliodideと反応さ

せると、それぞれ高収率で対応する３a-alkoxy体（30,羽)へと導くことができた。

ノ('

Scheme4

蝋Ⅷ尻淵：鶚蒜

ＯＭｅＲ＝Ｃｌ(25）

Ｒ＝Ｂｒ(24）

ＯＨＮａＨ(３moleq.)， ＯＲ１

蝋Ⅷ芦L:;晉砦空憲旦蝋u:へ'

^{２９．M．１F:蝋鱗 Ｒ'＝Ｍｅ (30):９２％(鯛):９４％}

したがって、沙を原料とすれば、本条件を用いて、任意のalkyl化剤、acyl化剤等との 反応を実施することができ、様々な３a-alkoxy-12,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo[２，3-6]indole誘 導体合成に活用できる可能性を見出した。こうして筆者は、当初の目的である、３a-halogeno

及び３a-alkoxy-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo[Z,3-6]indole誘導体群に適用可能な新規合成法

の開拓に成功した。

3.Sa-AlkoW-1,2,3,3a,8,8a-llexallydropyrrolo[Z,S-DIindole誘導体の新規一般合成法の創造

第２項で検討したハロゲン化の結果に基づき、１２をalcohol溶媒中morpholine存在下、

１０倍モルの沃素と室温下で撹拝するだけで、高収率で目的とする３a-alkoxy-8-methoxy-1-

methoxycarbonyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo[２，3-6]indole誘導体群(Ａ型化合物群)を合成

する、実用的であり、新規且つ簡単な一般合成法の創造に成功した。Table4に示すよう に､本反応は､MeOH,ＥｔＯＨを初めとして､二級アルコール､三級アルコール､ethyleneglycoL

2-chloroetllano1,allylalcohol,benzylalcohol,M-butanediolなど様々な構造を持つalcohol類 に幅広く適用出来、３１s⑥などが得られることもわかった。さらに、この反応は塩基の存 在が不可欠であるので、様々な塩基を共存させて検討した。その結果、morpholineを用い た場合に、目的物のみをクリーンに、最も良い収率で与えることがわかった。

Table４

辮酬。

ＯＲ

CprVWHcooMo..Ⅳ．､旧OH） １２８M。１２'cCvH(3m･IeqLrL

Solvent (ROH）

Eniry(燗i鴎）

^{Time(mIn）Reaction Product(A）Ｒ YieId(％)ｏｆProduct Recovery（％） TotalYield}（％）

１１．５ 1260(21h）２３）Ｍｅ ｌＯ２３）Ｍｅ ｌＯ２２）Ｅｔ ２０３１)CHpH3)２ ２０３２)Ｃ(CH3)３ ９０(1.5h)33)／、〆OＨ ２０３４）／、〆Cｌ ３０３０）／ヘジ

９０(15h)3ﾂﾞＶｖＯＨ

扣鋤へ。

／ＭｅｏＨ

ＭｅＯＨ ＥｔＯＨ

（CH3)2CHOＨ

（CHJ3COH

HO〆、〆ＯＨ Ｃｒ、－０H

／、/OH

Cr、｡Ⅱ

ＨＯ／、／、－ＯＨ

3６ 妬０００００００００

２３４５６７８９相 朋町卯加盟卯船切明 ９９９９９９９９８８１８７００２０６７９

一方、上述の最適条件をⅣb-methoxycarbonyltryptamine(9)に適用して反応を行った場合

には、主としてタールが生成し、目的の３a-alkoxy-hexahydropyrrolo[2,3-6]indole誘導体を 収率良く得る事はできなかった。即ち、本反応においても１位がN-OMeであるか，ＮＨ

であるかで，反応性が劇的に変化することがわかった。

以上、３a-alkoxy-12,3,3a,8,8a-hexahydropylTolo[2,3-6]indole誘導体群を独自の知的財産且

つ標的化合物とする、「第三の理想合成法」の確立に一歩前進できた。

【文献】１）ａ）染井正徳、有機合成化学協会誌，４⑪,３８７（1982);染井正徳、薬学研究の進 歩、研究成果報告集、１，４５（1985)；染井正徳、薬学雑誌、１０８，３６１（1988).ｂ)Ｍ､Somei,F Yamada，YSuzuki，Ｓ・Ohmoto，mdHHayashi，肱remCycJbs，⑪4，４８３（2004)．２）ａ）iI1- HydroxyindoleHypotlleses11wasfirstpresentedorally：ＭＳｏｍｅｉ,YKarasawa，Ｓ・Tokutake，Ｓ・

Shoda，FYamada，ａｎｄＣ・Kaneko，１３thCongressofHeterocyclicChelnistly､Shizuoka,Japan.，

1980,AbstractsPapers,ｐ３３;ｂ)Ｍ・Somei,Ｔ､KaWasaki,YFukui,FYamada,Ｔ・Kobayashi,H Aoyama,DShinmyo,Ｈｂ花mCycに3,34,1877（199Z);ｃ)Ｍ・Somei,YPilkui,比花川c〕〉cノビs,Ｓ⑪，

1859(1993);。)Ｍ・Hasegawa,Ｍ､Tabata,KSatoh,FYamada,ａｎｄＭ・Somei,HbremCycﾉe3,43, 2333(1996).３)a)Ｍ､Somei,Ｊ､Sb'"Zﾉ@.OXg.Ｃ/ze肌,４９，２０５(1991);ｂ)Ｍ・Somei,肱花mCycﾉe3,50, 1157（1999)；ｃ）Ｍ・Somei,RecentAdvancesintheChenlistryofl-Hydroxyindoles，l- Hydroxytlyptophans,andl-Hydroxytryptamines､I､:ARKatritzky(ed),AdvancesinHeterocyclic Chemistly,８２(2002),ElsevierScienCe,ＮｅｗＹｏｒｋ,plO14)倉内高志,後藤綾,谷本明日香，

林俊克,押切直樹,山田康司，山田文夫,染井正徳，第３０回複素環化学討論会,八王子，

1999,要旨集，ｐ、３７０；Ｍ、Somei,ＹＦＵkui，Ｍ､Hasegawa,NOshikiri，ａｎｄＴ・Hayashi，

Hb花mCyc/e3,53,1725-1736(2000).5）染井正徳他、特願2002-183752,特願ZOO4-644lO8,特 願ZOO4280104.6）染井正徳、山田文夫、岩木貴子他、曰本薬学会第126年会、2006年、

仙台、にて発表予定。

薬学研究の進 b)ＭＳｏｍｅｉ,F OO4)．２）ａ）iI1-

STokutake．Ｓ，

特

学位論文審査結果の要旨

申請者は、１－hydroxyindoleの化学を展開し、下記の諸成果を得ている。

１．工業原料のtIyptammeからmelatoninを経由して、骨芽細胞の働きを促進すると同時に破骨細胞を抑 制する骨粗髭症治療薬のリードとして期待されている、ＳＳＨＢＭ化合物群の創造に成功し、染井の定義 する第二例目の「ほぼ理想的な合成法」を完成した。

２．１－MethoXyJVb-methoWcarbonyltlyptamme（A）等のハロゲン化に対する反応性を詳細に検討し、

indole骨格１位に酸素官能基を導入すると、７位の反応性が高まること、alcohol溶媒中NCS等と反応 すると、3a-alkoXypyrrolo[2,3ｂ]indole体が得られること､溶媒をCH3CNに変えれば､3a-halogeno体(B）

が得られること、ＢをＨ２０存在下ＡｇＣＮと反応させると､３ahydroW体が得られること等、多くの有

用な新知見を見出した。

３．第２項で得られた基礎知見に基づき、Ａをalcohol溶媒中、morpholine存在下、１０倍モルの沃素 と室温下で攪拝するだけという、創薬のリードとして期待される新規な３a-alkoW-1,2,3,3a,8,8a‐

hexahydropyrrolo[2,3ｂ]indole誘導体群を合成できる、実用的な一般合成法の創造に成功した。

以上、本論文は、indole化学における独創的な領域を開拓し､indole化学の進展に寄与するところ大であ る。論文審査委員会は、口頭発表の結果をも踏まえて､本論文が博士論文に相応しい内容を持つと判定した。