抗腫瘍性化合物 Taxol の不斉全合成研究 Studies on Asymmetric Total Synthesis of Antitumor Compound, Taxol

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(1)抗腫瘍性化合物 Taxol の不斉全合成研究 Studies on Asymmetric Total Synthesis of Antitumor Compound, Taxol. 2005 年 3 月早稲田大学大学院理工学研究科生命理工学専攻活性分子有機化学研究. 岩本. 充広.

(2) 序論 Taxol は、1971 年に Wani らによって西洋イチイの樹皮成分より単離、構造決定された天然物である。その後、それまでに知られていなかった新たなメカニズム（微小管脱重合阻害）での強い抗癌活性を有することが報告されて以来、有望な抗癌剤として世界的に様々な分野で研究開発が進められてきた。その結果、現在では、Taxol およびその誘導体である Taxotere が実際に癌の治療薬として用いられている。しかしながら、水溶性が低い、副作用が強いなど問題点も抱えており、より優れた抗癌剤となりうる第二世代の Taxol の創製が盛んに行われている。また、有機合成化学の観点に立つと、Taxol は非常に複雑な構造を有しており、現在においても最も合成困難な化合物の一つとされている。これまでに、世界中で 200 以上のグループが、自ら開発した手法及び方法論を用いてその全合成を目指してきた。しかしながら、その多くが未だ Taxol 合成という非常に高い壁を乗り越えることができず、今のところ Holton らのグループ及び Nicolaou らのグループをはじめとする 6 グループしかその全合成に到達していない。 Taxol が合成困難であるといわれる最たる理由は、Taxol の B 環部位が非常に合成困難であることである。Taxol は、単独でも比較的合成が難しいとされる部位（トランス-1,2-ジオール、アシロイン構造、不斉 3 級アルコール、不斉４級炭素、橋頭位二重結合、トランス縮環）全てを B 環上に有している。更にその B 環がエントロピー的な要因や渡環相互作用の為に環形成困難である 8 員環である。したがって、Taxol の全合成に到達できるか否かは、効率的な B 環部位の合成法を見出せるか否かにかかっているといっても過言ではない。このような背景から、Taxol の不斉全合成を目指し、新しい手法を用いた新しいルートでの効率的な B 環構築法の開発を行った。その結果、B 環構築法の開発に成功すると共に、その過程において、有機合成化学上有用な手法、反応条件、キラルビルディングブロックスを見出すことにも成功した。本論文第 1 章では、2-benzyloxymethyl-2-methylcyclohexane-1,3-dione に着目し、baker ’s yeast 還元及び CBS 還元を用いた高エナンチオ選択的還元を用いた不斉 4 級炭素構築法と C 環部位の不斉合成法について述べる。本論文第 2 章では、新規ケイ素架橋型アニオン性分子内求核付加反応を用いた不斉 3 級アルコールの構築法と A環部位の不斉合成法について述べる。本論文第 3 章では、一般的に知られていた野崎‐檜山アリル化反応、あるいは B‐アルキル‐鈴木‐宮浦カップリングの反応条件に新たな改良を加えて成功した 7 員環あるいは 8 員環構築及び B 環部位の合成について述べる。.

(3) 略語表. Ac acac 9-BBN Bu BPS Bn Bz cat. CBS-oxaz abolidine. : acetyl : acetylacetonate : 9-borabicyclo[3.3.1]nonane : butyl : t-butyldiphenylsilyl : benzyl : benzoyl : catalytic amount : Tetrahydro-1-3,3-diphenyl-1H,3H -pyrrol-[1,2-c][1,3,2]oxazabolidin e CSA : camphor-10-sulfonic acid DBY : dry baker’s yeast DBU : 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec7-ene DDQ : 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4benzoquinone de : diastereomeric excess ee : enantio excess DIBALH : diisobutylaluminum hydride DIPEA : N, N-diisopropylethylamine DMAP : 4-N,N-dimethylaminopyridine DME : 1,2-dimethoxyethane DMF : N,N-dimethylformamide D.M.P. : Dess-Martin Periodinane; 1,1,1-triacetxy-1,1-dihydro-1,2-be nziodol-3-(1H)-one DMPU : 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H)-pyrimidinone DMSO : dimethyl sulfoxide EE : 1-ethoxyethyl Et : ethyl HMPA : hexamethylphosphorictriamide HOMO : highest occupied molecular orbital IBX : 1-hydroxy-1,2-benzioxol-3(1H)-o ne 1-oxide KHMDS : potasium bis(trimethylsilyl)-amid KPB7 : potasium phosphate buffer ph7 KPB8 : potasium phosphate buffer ph8 LDA : lithium diisopropylamide. : lithium di-tert-buthyldiphenyl : lowest unoccupied molecular orbital Me : methyl MOM : methoxymethyl MPM : p-methoxyphenylmethyl MS : molecular sieves Np : naphthalene N.R. : no reaction Piv : pivaloyl Ph : phenyl Pr : propyl PPTS : pyridinium p-toluenesulfonate PTLC : preparative thin- layer chromato graphy PTSA : p-toluenesulfonic acid Py : pyridine RBY : raw baker ’s yeast TBAF : tetrabutylammonium fluoride TBAI : tetrabutylammonium iodide TBHP : t-butylhydroperoxide TBS : t-butyldimethylsilyl TEA : triethylamine Tf : trifluoromethanesulfonyl THF : tetrahydrofuran TLC : thin layer chromatography Tris : 2,4,6-tri-isopropylbenzenesulph onyl TMS : trimethylsilyl Triton X : Polyethylene Glycol Mono-4octylphenyl Ether -100 Y.E. : yeast extract LiDBB LUMO.

(4) 目次第1章. 不斉四級炭素を含む chiral building blocks の開発と Taxol C 環部位の合成. 1.1. 背景. ……１. 1.2. 2-benzyloxymethyl-2- methylcyclohexane-1,3-dione の合成. …… 3. 1.3. 2-benzyloxymethyl-2- methylcyclohexane-1,3-dione の baker’s yeast 還元 …… 4. 1.4. 2-benzyloxymethyl-2- methylcyclohexane-1,3-dione の CBS 還元. …… 6. 1.5. chiral building blocks の創製ならびに構造決定. …… 8. 1.6. Taxol C 環部位の合成. …… 10. 1.7. 総括. …… 14. 1.8. 第 1 章実験項. …… 15. 1.9. 第 1 章参考文献. …… 39. 第2章. 不斉三級アルコール構築法の開発と Taxol A 環部位の合成. 2.1. 背景. …… 41. 2.2. ケイ素架橋型アニオン分子内求核付加反応. …… 43. 2.3. Taxol A 環部位の合成. …… 49. 2.4. 総括. …… 55. 2.5. 第 2 章実験項. …… 56. 2.6. 第 2 章参考文献. …… 77. 第3章. 中員環合成法の開発と Taxol B 環部位の合成. 3.1. 背景. …… 79. 3.2. C1-C2 位間での 8 員環構築の検討. …… 81. 3.3. 分子内野崎‐檜山反応を用いた 7,8 員環の合成と Taxol B 環構築. …… 84. 3.3.1. 野崎‐檜山アリル化反応について. …… 84. 3.3.2. 単純な基質でのモデル研究. …… 85. 3.3.3. 環化前駆体 89 の合成. …… 86. 3.3.4. 分子内野崎‐檜山アリル化反応の検討. …… 90. 3.3.5. 実際の系への応用. …… 94. 3.4. 分子内鈴木‐宮浦カップリングを用いた Taxol B 環構築. …… 96. 3.4.1. 鈴木‐宮浦反応について. …… 96. 3.4.2. B-アルキル‐鈴木‐宮浦反応による 8 員環構築. …… 97. 3.4.3. 実際の系への応用. …… 99.

(5) 3.5. 総括. …… 99. 3.6. 第 3 章実験項. …… 100. 3.7. 第 3 章参考文献. …… 123.

(6) 第1章. 不斉四級炭素を含む chiral building blocks の開発と Taxol C 環部位の合成. 背景. 1.1.. 有機合成上克服すべき課題の一つに不斉四級炭素の構築がある。テルペン類に代表される天然化合物の多くに不斉四級炭素が含まれている。これらの化合物の不斉全合成を行う上で、適切な立体配置、官能基を有する合成中間体は手に入り難くく、非常に多段階の合成過程が必要となることがある。従って、不斉四級炭素を含む出発原料が容易かつ大量に入手できれば合理的である。第 1 章では、2-benzyloxymethyl-2methylcyclohexane-1,3-dione に着目し、baker’s yeast 還元 1)及び CBS 還元 2)を用いた高エナンチオ選択的還元を検討した結果、一連の chiral building blocks の合成に成功したのでそれらについて述べる。これまでに報告例がある 2-substituted-2- methylcyclohexane-1,3-dione の baker’s yeast 還元を Scheme 1.に示す。また、実験結果については、Table 1.に示す。Mori らのグループにより entry 1 について報告 3a, b)され、続いて Brooks らのグループにより entry 2-5 について報告. 3d). された。Prelog 則 4)に従って、S 配置を与えるようにカルボニルが還. 元され、カルボニル基の面選択性は非常に高いが、隣接位のプロキラリティの識別については選択性が低い。. Y. O. Y. OH. Y. O. (S). + O. O 1a : Y = H 1b : Y = CH2 CH3 1c : Y = CH=CH 2 1d : Y = C≡CH 1e : Y = CO2 CH3. Scheme 1.. 2a 2b 2c 2d 2e. X. (S). HO 2a' 2b' 2c' 2d' 2e'. X'. Baker ’s yeast reduction of 2-substituted-2-methylcyclohexane-1,3-diones. -1-.

(7) Table 1.. a. Baker’s yeast reduction of 2-substituted-2-methylcyclohexane-1,3-diones. entry. substrate. X : X’. yield ( % )a. rec. dione ( % ). 1. 1a. > 99 % ee. 59. 32. 2. 1b. 78 : 22. 80. 15. 3. 1c. 55 : 45. 80. 15. 4. 1d. 73 : 27. 75. 20. 5. 1e. 65 : 35. 20. 60. The yield is based on isolated products.. 2-substituted-2-methylcyclohexane-1,3-diones のような prochiraldione を baker ’s yeast 還元する際に、高エナンチオ及び高立体選択的還元を成功させるためには、隣接位のプロキラリティをいかに認識させるかが鍵となる。 Table 1 の結果より、Y = Et ( entry 2 )の場合、Me 基と Pr 基と立体障害の差はあまり認識されていない。また、Y = CH=CH2 ( entry 3 )や Y = C≡CH (entry 4)の場合立体障害の他にπ電子対の有無が加わり、アルキル基同士よりも認識されやすいのではないかと予想されるが、Y=Et (entry 2)の場合に比べ逆に認識され難くなっている。更に、Y= CO 2 Me (entry 5)の場合、立体障害の他に電子的な要因で認識されやすくなると考えられるが、選択性及び収率が低くなる。そこで、未だ報告例の無い基質としてヒドロキシル基を導入することとし Y = OBn を設定した。しかしながら、アルキル化により比較的容易に合成可能な 1b-1e と異なり、ヒドロキシルメチル等価体の導入は、この従来の合成法(Scheme 2.)では、O-アルキル体のみを与え合成困難であるため、これまでにこのタイプの化合物は全く合成されていなかった。そこで、2-benzyloxymethyl-2- methylcyclohexane-1,3-dione の合成を検討することとした。 O. Y. O. Br-Y base. O. Y = CH2CH3 CH=CH 2 C≡CH CO2Me. O. Scheme 2. Traditional preparation of 2-substituted-2-methylcyclohexane-1,3-diones. -2-.

(8) 1.2. 2-benzyloxymethyl-2-methylcyclohexane-1,3-dione の合成. 2,6-dimethoxybenzoic acid を出発原料として diketone7 を合成することとした(Scheme 3.)。ester 3 は文献既知化合物 5)であるが、2,6-dimethoxybenzoic acid の Birch 還元後の work up に、文献に従って conc.H2 SO 4 を用いると再現性が全く得られないので、代わりに飽和 KHSO 4 aq.を用いて注意深く pH 調整を行い work up を行った。得られたカルボン酸をメチル化し、文献既知の ester 3 が得られた(67 - 91 %, 2 steps)ので、エステルのα位をメチル化し 4 (96 %)、エステル部分を LiAlH4 により還元し、alcohol 5 (96 %) を得た。アルコール部分をベンジルで保護し 6 を得た (92%)後に、酸加水分解により diketone 7 (95 %)を得た。. OMe. OMe. OMe. CO2H. b. a. CO2Me. CO2H. OMe. 3 OMe. OMe OMe. OMe. d. c. OH. 4. CO2Me OMe. 5 OMe. OMe. e OBn. O. f OBn. 6 OMe. 7 O. Scheme 3. Reagents and Conditions: (a) Li, MeOH, liq.NH3 , -78oC to reflux, 10min; (b) MeI, acetone, reflux, 10h, 67 – 91 % ( 2 steps ); (c) LDA, MeI, THF, -78o C to 0oC, 30 min, 96 %; (d) LiAlH4 , Et2 O, 0o C, 30min, 96 %; (e) BnBr, NaH, TBAI, THF/DMF, 10h, 92 %; (f) 2NHCl/THF, 30min, 95 % また、化合物 7 にいたるまでの中間体は、酸に敏感な基質が多いので、カラムによる精製をできるだけ避けた方が収率がよい。その場合には、2,6-dimethoxybenzoic acid (11g)から 6 工程 73 %、1 工程平均収率 95%で diketone 7 (10.8g)が得られた（実験項参照）。. -3-.

(9) 1.3. 2-benzyloxymethyl-2-methylcyclohexane-1,3-dione の baker’s yeast 還元. diketone 7 のカルボニル基のうち一つを還元すると Fig.1 に示すように４つのジアステレオマーの生成が考えられる。baker’s yeast を用いた還元では一般に Prelog 則 4)に従って、S 配置を与えるような還元体が得られることが知られていることから、２つのジアステレオマーが混合して得られる( 8 and 9 )か、どちらか一方が優先して得られる( 8 or 9 )かのどちらかであると予測された。. anti - Prelog rule. Prelog rule OBn O. OBn OH baker's (s) yeast 7. O Fig.1. O. OBn OH. OBn O. 8 HO (s). (R). 9. OBn O. HO (R). O. Mono-reduction of calbonyl group in diketone 7. まず、baker’s yeast 還元の条件を検討した。baker’s yeast 還元では、各基質によって baker’s yeast, H2 O, EtOH, sucrose の割合を検討する必要がある。まず、収量を上げる為に H2 O と EtOH の割合について調べた。7(0.57mmol)に対して[sucrose (2.25g), baker ’s yeast (1.0g) 0.2 % Triton X-100( in EtOH) ( 0.3 ml)]を用いた場合の H2 O と EtOHの割合を調べた結果を Table 2 に示した。entry 1 は Mori らの条件 3a,b)に従っている。entry 2 では、反応基質 7 をよく溶解させるため、添加する EtOH の量をを entry 1 の 10 倍にした。EtOH を 0.15ml 以下にすると反応基質 7 が添加する EtOH に完全には溶けなくなるので、entry 3 では、用いる H2 O の量を 2 倍にした。最も収量が多かったのは、entry 3 であった。 Table 2. Baker’s yeast reduction of diketone 7. entry. conditions. yield ( % ). 1. H2 O(15ml), EtOH(0.15ml). 63% ( at 65 % conv.). 2. H2 O(15ml), EtOH(1.5ml). 75 % (at 71 % conv.). 3. H2 O(30ml), EtOH(0.15ml). 75 % ( at 85 % conv.). -4-.

(10) 7 (0.57 mmol )に対して、 [H2 O ( 30 ml ), EtOH ( 0.15 ml ), sucrose ( 2.25g ), baker ’s yeast (1.0g), yeast extract (0.1g or non ), 0.2 % Triton X-100( in EtOH) ( 0.3 ml )]という割合で反応を行うことし、更に、yeast extract の添加効果や baker ’s yeast の種類を検討した。その結果を Table 3 に示した。 Table 3. Baker’s yeast reduction of diketone 7. entry. conditions. yield ( % ). ee ( % )a. 1. DBY (Aldrich.). 75 % (at 85 % conv.). > 99. 2. DBY (Aldrich) + Y.E.. 86 % (at 80 % conv.). > 99. 3. DBY (Oriental). 83 %. > 99. 4. DBY (Oriental) + Y.E.. 91 % (at 93 % conv.). > 99. 5. RBY (Oriental). 91 % (at 83 % conv.). > 99. 6. RBY (Oriental) + Y.E.. 95 % (at 94 % conv.). > 99. DBY: dry baker ’s yeast, RBY: raw baker’s yeast, Y.E.: yeast extract a. Ee determined by HPLC as a diol 10 (see, section 1.5). Aldrich 製の baker’s yeast よりも日本のパン屋で一般的に使用されている Oriental Yeast Co.製の baker ’s yeast の方が効率良く還元が進行した(entry 1 vs entry 3)。dry baker’s yeast よりも raw baker’s yeast の方が収率は良い(entry 3 vs entry 5)。また、yeast extract を添加することにより、どの場合においても収率の向上が見られた(entry 1vs entry 2, entry 3 vs entry 4, entry 5 vs entry 6)。raw baker’s yeast は長期保存が困難であることが知られていたので、multi gram scale での還元は entry 4 に示した dry baker ’s yeast を用いる条件を採用し、diketone 7 ( 10g, 40.6mmol)の還元反応を行ったところ、目的の還元体 8 が 7.89g ( y. 88% ( at 93 % conv.), > 99 % ee)で得られ、multi gram scale でも再現性があることが確認された(実験項参照)。 2-benzyloxymethyl-2- methylcyclohexane-1,3-dione に対し baker’s yeast 還元を行うことで、世界で初めて 2-substituted-2-methylcyclohexane-1,3-dione の高エナンチオ、高位置選択的還元に成功し 8 を得たが、この段階では、どのジアステレオマーが得られたのかについて決定されていなかった。構造決定については後の項目で述べる(1.5 参照)。. -5-.

(11) 1.4. 2-benzyloxymethyl-2-methylcyclohexane-1,3-dione の CBS 還元. 続いて、両方のカルボニル基を一挙に還元する手法を検討することとした。 2-substituted-2-methylcyclohexane-1,3-diones の 2 つのカルボニル基を高エナンチオ選択的に還元した例はほとんど知られていない. 6). 。そこで、Corey らによって開発され幅. 広く利用されている CBS 還元 2)に着目した。なぜならば、還元剤としてボランを用いるため、仮に一つ目のカルボニルがエナンチオ選択的に還元されれば、生じた水酸基が足がかりとなり分子内でもう一方のカルボニルが還元され、確実にトランスジオールを合成できると予想されたからである。. OBn O. OBn OH borane ( 2.4eq. ) Table 4. O. 7. HO. 10. Scheme 4. CBS reduction of diketone 7. 検討を行った結果を Table 4 に示す。まず、広く用いられている条件、ボランとして BH3 -THF を、溶媒として THF を用いて反応を行った( entry 1 )ところ、TLC 上に複数のスポットが見られ、目的の diol 10 が 64 %で得られ、更に meso-diol が 6.4 % 得られてきた。光学純度は非常に低く 24 % ee であった。この diketone 7 の場合、上の条件下では CBS-oxazaborolidine が触媒として働かず、直接ボランにより一つのカルボニルの還元が進行し、更に生じた水酸基を足がかりとした分子内還元が進行している為選択性が見られないのではないかと思われた。そこで、ボランを BH3 -SMe2 に変え、溶媒も配位性のない極性溶媒 CH2 Cl2 に変えて反応を行ったところ、選択性は、劇的に向上し>99 % ee となった(entry 2)。条件最適化を行ったところ、10 時間かけて、 diketone ７を滴下することにより、gram scale でも再現性良く目的の diol 10 が得られることがわかった(entry 3)。. -6-.

(12) Table 4. CBS reduction of diketone 7. entry. a. borane. (R)-CBS. Conc.. Timea. Yieldb. Eec. ( equiv. ). ( mol/l ). (h). (%). (%). Solv.. 1. BH3 -THF. THF. 0.10. 0.04. 2. 64. 24. 2. BH3 -SMe2. CH2 Cl2. 0.10. 0.04. 2. 72. > 99. 3. BH3 -SMe2. CH2 Cl2. 0.15. 0.15. 10. 91. > 99. Time required for the addition by a syringe pump. bIsolated yield. cEe determined by HPLC. CBS 還元の反応機構は、Corey によって詳細に検討され解明されている。この基質. の場合においても、最初の還元は CBS 触媒による不斉還元が進行している。しかしながら、二番目の還元には二つの pathway が考えられる。一つは、最初の還元と同じで CBS 触媒による還元、もう一つは、先に還元されて生じた水酸基に結合したボランによる分子内還元である。entry 1 においてはエナンチオ選択性は低いものの、トランスジオールが中程度の収率で得られている。このことから二つ目のカルボニルの還元に関しては分子内還元が優先して進行しているのではないかと考えられる。. Ph. Ph H. Ph H. Ph. (R)-CBS cat. O. O. B N BH3 Me RS. O. RL X. Ph. Y RS 7. O. RL Ph H Ph. B N Me. BH3 Ph. H OBH2. H. O N Me B BH2 O RS H HB RL H2. O H RS B Me N B H H. RL. RS. RS O X. BH3 BH3 RL PhH. Ph. H. O H RS B N B H H. Scheme 5. Proposed pathway from diketone 7 to diol 10. -7-. O. B HX H Y BH2 O. RL Y OBH2. (R)-CBS cat. BH3 OBH2 X Y OBH2 HCl, MeOH 10.

(13) 1.5 chiral building blocks の創製ならびに構造決定 CBS 還元で得た diol 10 の絶対配置は、反応メカニズムから予想されたが、念のため X 線結晶構造解析による確認を行った。まず、diol 10 のベンジル基を除去し、triol 11 へと変換(quant.)後、高ジアステレオ選択的に 2 つの水酸基をベンジリデンで保護し 12( 98 %, >99 % de)とし、残りの 2 級水酸基をパラブロモベンゾイル化し 13 を得た (89 %)。. OH. OBn OH. OH b. a HO. H. 10. HO. H. OBz- p -Br. OH. 11. c. O H Ph. O. H 12. O H Ph. O. H. 13. Scheme 6. Reagents and Conditions: (a) H2 , Raney Ni , MeOH, 10h, quant.; (b) .PhCHO, cat.CSA, CH2 Cl2 , reflux, 10h, 98%, >99 % de; (c) p-BrBzCl, DMAP, CH2 Cl2 , 10h , 89 % 13 は良好な結晶であったので X 線結晶構造解析を行った。Fig.2 にその ORTEP 図を示す。. Reflection/Parameter Ratio. 8.83. Residuals: R1 (I>3.00s(I)). 0.090. Residuals: wR2 (I>3.00s(I)). 0.234. Goodness of Fit Indicator 1.44 Flack Parameter: 0.01(3) Max Shift/Error in Final Cycle. 0.00. Fig. 2 ORTEP -8-.

(14) Fig.2 からわかるように、triol 11 の保護は速度論的に進行し、シスデカリン骨格を与える形で進行したと考えられるが、一旦単離した後に、酸性条件下にさらしても全く異性化することはなかった。また、X 線結晶構造解析の結果から、diol 10 は S の立体配置をもつ水酸基を有していることがわかった。 diol 10 及び alcohol 12 の構造が確定したので、これらに基づいて baker ’s yeast 還元により得た alcohol 7 の構造決定を行うこととした。詳細を Scheme 7.に示す。. OBn O. O baker's yeast. OBn OH. CBS reduction. HO. 7 a. H 11 b. 8. H. OH PhCHO O H+ H O Ph H. OBn. O. O O. 15. H Ph. H 14 g. O. O. 16. h. O O. O. 17. H. 19. O i. OBn. e. 12. f. OH c. O. OH OH. O. OH. O O. d. HO. 10. H. OBn OH. O. H2 Raney Ni. OH. H. 18. OBn. HO HO. H. 20. Scheme 7. Reagents and Conditions: (a) Me4 NBH(OAc)3 , AcOH, DMF, 4d 85 %;(b) acetone, cat.CSA,r.t. 2h, y. 94 %; (c) D.M.P., CH2 Cl2 ,1h, y. 99 %; (d) Pd/C, H2 ,MeOH,5h, y.quant.; (e) acetone, cat.CSA, r.t.,3h, y.65 %; (f) BnBr, NaH, TBAI, THF/DMF(10/1), 15h, y.69 %; (g) BnBr, NaH, TBAI, THF/DMF(10/1), 36h, y. 99 %; (h) excess.PTSA, MeOH, 60℃, 6h, y. 92 %; (i) PhCHO, cat.CSA, CH2 Cl2 , reflux, o.v.n., y. quant. Evans らによって報告 7)されている Me4 NBH(OAc)3 を用いて 8 の還元を行うと diol 10 が得られた(85 %)。ここで、baker ’s yeast 還元の光学純度を HPLC を用いて確認した(> 99 % ee)。これにより、baker’s yeast 還元は予想通り S 配置を持つように還元が. -9-.

(15) 進行したことを確認した。しかしながら、まだ、実際に 8 なのか 9 なのかを決定することはできない。そこで、 11 の 2 つの水酸基をアセトナイドで保護し、alcohol 14 へと変換(94 %)後、Dess-Martin 酸化 8)し ketone 15 を得た(99 %)。また、baker’s yeast 還元により得られた 8 のベンジル基を加水素分解により除去(quant.)、続いて 2 つの水酸基をアセトナイドで保護することにより ketone 17 を得た(65 %)。15 及び 17 の NMR スペクトルデータを比較すると、全く異なるものであった。また、14 については、水酸基をベンジル化し 19(99 %)、酸加水分解によりアセトナイドを脱保護し 20 とした(92 %)後に、2 つの水酸基をベンジリデンで保護した(quant.) ところ、12 由来の 18 と全てのスペクトルデータが一致し、14 について、アセトナイドもシスデカリン骨格を与えるように保護されていることが確認された。従って、 baker’s yeast 還元により得られた 8 の構造は Scheme7 に示したように決定した。以上により X 線結晶構造解析に基づき、8,10 をはじめとする全ての化合物についての立体配置を明らかにすることができた。. - 10 -.

(16) 1.6 Taxol C 環部位の合成第 3 章で詳しく述べるが、Taxol の B 環部位の構築法として分子内野崎−檜山反応及び分子内鈴木−宮浦反応を用いる計画を立てた。そこで、これら反応に適した環化前駆体に導ける状態の Taxol C 環部位のフラグメントが必要であった(Scheme. 8)。 Taxol C 環部位には不斉 4 級炭素が含まれており、前節で絶対配置を明らかにした 8 から C 環部位 I と C 環部位 II の合成を検討した。 OP(O)(OEt)2 O. O. OBn. OBn O MOMO. MOMO. O. OP(O)(OEt)2. MOMO. OBn. OBn OMPM C-ring moiety I H OBn. OBn. I. MOMO OBn. H OBn. I. MOMO. OP(O)(OEt) 2 O. OBn. O. OBn. I OBn. C-ring moiety II. Scheme 8. 前節において示したように 8 から誘導したキラルな diol 20 から Taxol C 環部位 I への変換を Scheme 9.に示す。キラルな diol 20 の 1 級水酸基を BPS 基で保護(98 %)、2 級水酸基部位を Dess-Martin 酸化 8)により酸化し ketone 22 を得た(96 %)。続くエキソオレフィンの導入は生成物の 23 が不安定な為、大変困難であった。種々条件を検討した結果、PivOCH2 I9)と塩基に NaH を用い、1 ポットでエキソオレフィン体 23 へと変換する方法を開発した。この 23 は不安定な化合物なので crude のまま Luche 還元 10). することにより 76%( 2 steps ) の収率で 24 を得た。続いて、アリルクロライド 25. - 11 -.

(17) へと変換し(83 %)、MPMONa と反応させることで MPM ether 26 を得た(78 %)。BPS 基を除去し(82 %)、Dess-Martin 酸化 8)により aldehyde 28 ( C-ring moiety I )へ変換した (90%)。aldehyde 28 は Wittig 反応、続く加水分解により一炭素増炭した aldehyde 29 へ(56 %, 2 steps)、Takai 試薬 11)により diene 30 へ(77 %)、Corey-Fuchs の条件 12)により alkyne 31 へ(80 %, 2 steps)とそれぞれ変換された。. HO. OBPS OBn. OBPS OBn. OBn a. HO. H. BPSO. b. 20. HO. OBn BPSO. d. O. 22 OBn. 25. 26. OBn. 27. OMPM. Cl O. OH. 23. g. f. 24. OBn. c. O 21 OBn BPSO. e. HO. BPSO. OBn. OMPM. h 28 OMPM OBn. 28. i, j 29. OBn. OBn. O 28. k. OMPM. 28 30 OMPM. l, m 31 OMPM. Scheme 9. Reagents and Conditions: (a) BPSCl, imidazole, CH2 Cl2 , 1h, y. 98 %; (b) D.M.P., CH2 Cl2 , 1h, y. 96 %; (c) NaH , THF/DMF(20/1), r.t., 10min, then PivOCH2 I, 30min, then NaH , 2h ;NaBH4 , (d) CeCl3 ･7H2 O, MeOH, 5min, y. 76 % (2steps); (e) SOCl2 , Py, Et2 O, 1h, y. 83 %; (f) MPMONa, TBAI, THF/DMF(5/1), 50℃, 2.5h, y.78 % ; (g) TBAF, THF, 50℃, 1.5d, y. 82 %; (h) D.M.P., CH2 Cl2 , y. 90 %; (i) LDA, MeOCH2 PPh3 Cl, THF, -90℃ to 0℃, 1h; (j) PTSA , CH2 Cl2 , r.t. 3min, y.. - 12 -.

(18) 56 %( 2 steps); (k) Zn, CH2 I2 , Me3 Al, PbCl2 , THF, r.t., 10h, 77 %; (l)CBr4 , PPh3 , CH2 Cl2 , r.t., 30min;. (m) n-BuLi, THF, r.t., 1.5h, 80 % ( 2 steps ). 続いて、別の C 環部位 II の合成を Scheme 10.に示す。キラルな diol 16 を酸性条件化ベンジリデンアセタールとし 32 を得た(88 %)。Barton らの手法. 13). により、ケトン. 部位をヒドラジン化し、続いてヨウ素化して 34 を得た(87 %, 2steps)。DIBAL-H によりアセタール部位を開裂させ 14)35 とした(97 %)後に、Dess-Martin 酸化 8)(91 %)続いて Takai 試薬 11)で処理することにより diene 37( C-ring moiety II )を得た(93 %)。. Ph OH. O. OH. O. O. a O. OH. 33. OBn. OBn. I 35. I. 34. f. e I. O. c. 32 H2 NN. O. OBn. d. O. O. b O. 16. Ph. Ph. I. 36. 37. Scheme 10. Reagents and Conditions: (a) PhCH(OMe)2 , cat.CSA, CH2 Cl2 , h, 88 % ; (b) hydrazine, TEA, EtOH, sealed tube, 130 o C, 3d; (c) I2 , DBU, Et2 O,r.t. ,15min then PhH, r.t., 3h, 87 %( 2 steps ); (d) DIBALH ( in toluene), CH2 Cl2 , r.t., 10h, 97 % ; (e) D.M.P., CH2 Cl2 , 91 %; (f) Zn, CH2 I2 , Me3 Al, PbCl2 , THF, r.t., 10h, 93 %. - 13 -.

(19) 1.7 総括 2-benzyloxymethyl-2- methylcyclohexane-1,3-dione 7 の合成に初めて成功した。dione 7 の baker’s yeast を用いた高エナンチオ及び高位置選択的な還元に成功し、高収率でβ -hydroxyaldehyde 8 を得た。さらに、dione 7 の CBS 触媒を用いた高エナンチオ選択的還元にも成功し diol 10 を得た。また、X 線結晶構造解析に基づき、8,10 をはじめとする全ての化合物についての絶対立体配置を明らかにした。また、この手法により得られた chiral building block 8 を Taxol の A 環部位 37 へと変換することに成功した。更に、chiral building block 10 を Taxol の A 環部位 28、29、30、 31 へと変換することにも成功した。この章で示した一連の chiral building blocks はテルペン類に代表される不斉四級炭素を含む天然物の鍵中間体として利用でき、大変有用である。実際に、この chiral building blocks は、当研究室で Taxol 以外の天然物の合成にも応用されている。特にそれまで効率的な合成ルートが確立されていなかったサイヤチン骨格の合成において、ここで開発した chiral building blocks が効率的な合成法を可能にした(Fig.3)15)。 O I. O O. OH. OMPM. OH. CHO TBSO ( + )- allocyathin B 2. Fig. 3 Synthetic Strategy for Asymmetric Total Synthesis of (+)-allocyathin B2. - 14 -.

(20) 1.8. 第 1 章実験項 General Information. 1 H and て測定した。 1 H and. 13. 13. C NMR は JEOL AL-400 and AL-300 spectrometer を用い. C chemical shifts は ppm で表記し、TMS を内部標準物質とし. たときの chemical shift を低磁場側から次の略号は、multiplicities を説明するのに使われている(: s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; m, multiplet; band, several overlapping signals; br, broad)。 IR spectra は JASCO FT/IR-8300 を用いて測定した。 Melting points (mp) Yamato capillary melting point apparatus を用いて測定した。 Optical rotations は 1 dm の長さの cell を使用し、JASCO DIP-1000 を用いて測定した。 Mass spectra は、早稲田大学物性計測センタ−に依頼測定をした。すべての反応は、特に注意書きが無ければ全て Ar 雰囲気下、無水の条件下で蒸留したてのドライ溶媒を用いて行った。全ての反応は、 0.25 mm E. Merck silica gel plates (60F-254) を用い thin- layer chromatography を行い、UV light 照射や指示薬を用い加熱することにより視覚化して確認した。flash column chromatography は、E. Merck silica gel (60, particle size 0.040-0.063 mm)を使用した。 Preparative thin- layer chromatography (PTLC) separations は 0.3 mm E. Merck silica gel plates (60F-254)から調整したものを利用した。 Materials. THF は KOH で乾燥し、Na, LiAlH4 を入れて蒸留した。Et2 O は CaCl2 で乾燥し、Na, LiAlH4 を入れて蒸留した。CH2 Cl2 は P2O5 で乾燥し、CaH2 を入れて蒸留した。benzene は CaH2 を入れて蒸留した。toluene は Na を入れて蒸留した。DME は LiAlH4 を入れて蒸留した。DMF は減圧下蒸留した。DMSO は CaH2 を入れて減圧蒸留した。EtOH は Na を入れて蒸留した。MeOH は Mg と I2 を入れて蒸留した。 methyl 2,6-dimethoxycyclohexa-2,5-dienecarboxylate (4) OMe CO 2Me OMe. 文献既知の手法に従って、 2,6-dimethoxy benzoic acid (11g) から 2 工程で 2,6-Dimethoxy-cyclohexa-2,5-dienecarboxylic acid methyl ester 3 (8.00g) が合成できた。 LDA (53.5mmol) の THF(180ml) 溶液を –78o C に冷却後、3 (8.00g, 40.4mmol) の THF (20ml)溶液をカニューレ針を用いて滴下した。 10 分後、 MeI ( 3.8ml, 61.0 mmol ) を加え、反応溶液の温度を 0o C まで昇温した。1 時間撹拌後、飽和 NH4 Cl 水溶液 ( 200 ml)を加えた。分液ロートを用いて有機層を分離後、有機層に brine ( 200 ml)を加え洗浄後、有機層に無水 Na2 SO4 を加え乾燥し、減圧下溶媒を除去した。残渣をシリカゲ. - 15 -.

(21) ルカラムクロマトグラフィーで精製した (SiO 2 , 20:1 to 10:1 hexane: AcOEt)ところ、 4 ( 8.22g, y. 96 %) が白色固体で得られた。 IR(KBr) νmax :3001, 2955, 2830, 1744, 1694, 1216, 1132 cm-1 ; 1 HNMR(400MHz, CDCl3 ); δ4.74 (t, J = 3.7 Hz, 2H), 3.67 ( s, 3H ), 3.52 ( s, 6H), 2.86 ( dt. J=11.7, 3.7 Hz, 2H), 1.49 ( s, 3H);. 13. C NMR (100MHz, CDCl3 ): δ173.1, 154.7, 91.0, 54.8, 52.5, 50.7, 23.9, 21.4;. HRMS(FAB)[M-H]+ calcd for C11 H15O 4 , 211.0970; found, 211.0946; m.p. :67.6-68.8 o C; Rf = 0.47 ( Hexane / AcOEt = 3 / 1 ). (2,6-dimethoxy-1-methylcyclohexa-2,5-dienyl)methanol (5) OMe OH OMe. methyl ester 4 (8.22g, 38.7 mmol) の Et2 O ( 200 ml)溶液に 80 % LiAlH4 ( 2.30 g, 48.5 mmol)を加え、0o C で 15 分撹拌した。反応溶液に飽和 Na2 SO4 ( 3 ml )水溶液を加え、室温で 30 分撹拌した。反応溶液をセライトろ過後、減圧下溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した(SiO 2 , 5:1 hexane: AcOEt)ところ 5 (6.84g, y.96 % ) が液体として得られた。得られた化合物は不安定なため、精製後すぐに次の反応に用いた。 1. HNMR(400MHz, CDCl3 ): δ4.82( t, J = 3.7 Hz, 2H ), 3.65 ( d, J = 6.4 Hz, 2H ), 3.56 ( s, 1H ),. 2.84-2.82 ( m, 2H ), 1.57 ( t, J =6.4 Hz, 1H ), 1.20 ( s, 3H ); Rf = 0.29 (Hexane / AcOEt = 3 / 1 ). 1-(((2,6-dimethoxy-1-methylcyclohexa-2,5-dienyl)methoxy)methyl)benzene (6) OMe OBn OMe. alcohol 5 ( 6.98 g, 37.9 mmol) の THF/DMF( 90ml / 9ml ) 溶液に 30 % NaH ( 2.27g, 56.8 mmol )、TBAI ( 1.40 g, 3.79 mmol ) と BnBr ( 4.96 ml, 41.7 mmol) を加え、室温で 12 時間撹拌した。反応終了後、飽和 NH4 Cl ( 150 ml)水溶液を 0o C で加えた。分液ロートを用いて有機層を分離後、有機層に brine ( 200 ml)を加え洗浄し、有機層に無. - 16 -.

(22) 水 Na2 SO 4 を加え乾燥し、減圧下溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した(SiO 2 , 20:1 hexane: Et2 O) ところ、 6 ( 9.56g, y. 92 %)が白色固体として得られた。得られた化合物は、不安定なため精製後直ちに、次の反応に用いた。 1. HNMR(400MHz, CDCl3 ): δ7.42-7.28 ( m, 5H), 4.82 ( t, J = 3.5 Hz, 2H), 4.55( s, 2H), 3.59. ( s, 2H), 3.58 ( s, 6H),2.93(dt, J = 21.0 , 3.6 Hz, 2H), 1.15( s, 3H); Rf = 0.69 (Hexane / AcOEt =3/1). 2-((benzyloxy)methyl)-2-methylcyclohexane-1,3-dione (7) O OBn O. methyl vinylether 6 ( 9.56 g, 34.8 mmol) の THF ( 160 ml) を 2N HCl (65 ml)で処理し、室温で 30 分撹拌した。. Et2 O ( 200 ml)を加えて希釈した、分液ロートを用いて有機. 層を分離後、有機層に brine ( 200 ml)を加え洗浄後、有機層に無水 Na2 SO4 を加え乾燥し、減圧下溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した (SiO 2 , 10:1 to 4:1 hexane: AcOEt) ところ、7 (8.13g, y. 95 %) が白色固体として得られた。 IR(KBr) νmax :3035, 2957, 2932, 2907, 2866, 1694, 1458cm-1 ; 1 HNMR(400MHz, CDCl3 ): δ7.35-7.20(m, 5H), 4.41(s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.73-2.59(m,4H), 2.11-2.02(m,1H), 1.94-1.83(m,1H),1.14(s,3H); 13 C NMR (100MHz, CDCl3 ): δ210.7, 137.4, 128.2, 127.5, 127.2, 76.2, 73.4, 63.5, 39.6, 17.7, 16.9; HRMS(FAB)[M+H]+ calcd for C15 H19 O3 ,247.1334 ; found 247.1318; m.p. : 52.0-52.4 o C; Rf = 0.37 (Hexane / AcOEt = 3 / 1 ) 改良法ドライアイスコンデンサを装着した三半ナスコルベンに 2,6-dimethoxy benzoic acid (11g, 60.3 mmol)を加え、MeOH(110ml, 2.7mol)に溶解させる。-78o C に冷却後、液体アンモニア(ca.300ml)加え、cut Li(6.7g, 965mmol)加えた。15 分間 reflux したのちに、 NH4 Cl(32.2g, 604mmol)加えた。その後、ゆっくりと室温に昇温しながら NH3 を除去した。NH3 が除去されたのを確認後、H2 O(50ml)を加え、適量の飽和 KHSO 4 溶液を加え、注意深く PH 3 にした。ブフナーロートを用いてろ過し、得られた個体はそのまま次の反応へ用いた。また、ろ過後の水層に CH2 Cl2 (300ml)を加え、有機層を分離後、有機層に無水 Na2 SO 4 を加え乾燥し、減圧下溶媒を除去し、得られた個体を次の反応に. - 17 -.

(23) 用いた。 crude の 2,6-Dimethoxy-cyclohexa-2,5-dienecarboxylic acid の acetone(200 ml)溶液に、 MeI(56.5ml,908mmol)と K 2 CO3 (12.53g, 90.7mmol)を加え、12 時間加熱還流した。反応終了後、セライトろ過を行い、残渣をショートカラムに通し、得られた 3 をそのまま次の反応に用いた。 LDA (80.3mmol) の THF(180ml) 溶液を –78o C に冷却後、3 の THF (20ml)溶液をカニューレ針を用いて滴下した。 10 分後、 MeI ( 6.5ml, 104 mmol ) を加え、反応溶液の温度を 0o C まで昇温した。1 時間撹拌後、飽和 NH4 Cl 水溶液 ( 300 ml)を加えた。分液ロートを用いて有機層を分離後、有機層に brine ( 300 ml)を加え洗浄後、有機層に無水 Na2 SO4 を加え乾燥し、減圧下溶媒を除去した。得られた 4 を toluene 共沸し、 crude のまま次の反応に用いた。 crude の 4. の Et2 O ( 400 ml)溶液に 80 % LiAlH4 (4.3 g, 90.9 mmol)を加え、 0o C で. 15 分撹拌した。反応溶液に飽和 Na2 SO4 ( 5 ml )水溶液を加え、室温で 30 分撹拌した。反応溶液をセライトろ過後、減圧下溶媒を除去した。得られた 5 を toluene 共沸氏、crude のまま次の反応に用いた。 crude の 5. の THF/DMF( 100ml / 10ml ) 溶液に 30 % NaH ( 3.5g, 87.5 mmol )、TBAI. ( 4.3 g, 11.6 mmol ) と BnBr ( 8.3 ml, 69.8. mmol) を加え、室温で 12 時間撹拌した。反. 応終了後、飽和 NH4 Cl ( 300 ml)水溶液を 0o C で加えた。分液ロートを用いて有機層を分離後、有機層に brine ( 300 ml)を加え洗浄し、有機層に無水 Na2 SO 4 を加え乾燥し、減圧下溶媒を除去した。得られた 6 を crude のまま次の反応に用いた。 crude の 6. の THF ( 350 ml) を 2N HCl (210 ml)で処理し、室温で 30 分撹拌した。. Et2 O ( 300 ml)を加えて希釈した、分液ロートを用いて有機層を分離後、有機層に brine ( 300 ml)を加え洗浄後、有機層に無水 Na2 SO4 を加え乾燥し、減圧下溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した (SiO 2 , 10:1 to 4:1 hexane: AcOEt) ところ、7 (10.83g, 73 %; 6 steps) が白色固体として得られた。. (2R,3S)-2-((benzyloxy)methyl)-3-hydroxy-2-methylcyclohexanone(8) O OBn OH. general procedure 30o C に保った蒸留水(30ml)に sucrose(2.25g), baker’s yeast(1.00g) と必要に応じて bakers’ extract(0.10g ) を加え撹拌すると、激しく発酵した。 10 分後、 7 ( 0.14g. - 18 -.

(24) 0.57mmol ) の EtOH( 0.15ml )溶液と 0.2% Triton X-100 の EtOH (0.3ml) 溶液を反応溶液に加えた。反応溶液を 30oC に保ったまま 48 時間撹拌した。反応溶液に Et2 O (1.2ml) と celite (0.6g)を加え、12 時間放置した。反応溶液をセライトを通してろ過後、AcOEt を用いて十分洗いこんだ。有機層に brine ( 10 ml)を加え洗浄後、有機層に無水 Na2 SO 4 を加え乾燥し、減圧下溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した (SiO 2 , 15:1 to 10:1 hexane: AcOEt) ところ 8 が無色の液体として得られた。 In the case of multi gram scales 30o C に保った蒸留水(2000ml)に sucrose(155g), baker’s yeast(Oriental Yeast Co.製)(70g) と bakers’ extract(7.0g ) を加え撹拌すると、激しく発酵した。 10 分後、 7 ( 10g, 40.6mmol ) の EtOH( 10ml )溶液と 0.2% Triton X-100 の EtOH (20ml) 溶液を反応溶液に加えた。反応溶液を 30o C に保ったまま 48 時間撹拌した。反応溶液に Et2 O (85ml) と celite (42g)を加え、12 時間放置した。反応溶液をセライトを通してろ過後、AcOEt を用いて十分洗いこんだ。有機層に brine ( 400 ml)を加え洗浄後、有機層に無水 Na2 SO4 を加え乾燥し、減圧下溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した(SiO 2 , 15:1 to 10:1 hexane: AcOEt)ところ、8(8.18g, y 82 %) が無色の液体として得られ、7 (0.70g, 7 %) が白色固体として回収された。トータルの収率は 8 (y. 88 % ( at 93 % conv.))であった。 IR (thin film) νmax : 2944, 1706, 740 cm-1 ; 1 H NMR ( 600MHz, CDCl3 ): δ7.36-7.28 ( m, 5H ), 4.56 ( d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.53 ( d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.98 ( dd, J = 11.0, 3.5 Hz, 1H), 3.78 ( d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.72 ( d, J = 9.4 Hz, 1H),3.50 ( s, 1H), 2.50 ( dt, J =13.8, 6.4 Hz, 1H), 2.20 ( m, 1H), 1.95 ( m, 2H), 1.78 ( m, 1H), 1.53 ( m, 1H), 1.26 (s, 3H);. 13. C NMR (125MHz,. CDCl3 ): δ212.9, 137.5, 128.5, 127.9, 127.6, 76.4, 75.8, 73.9, 54.1, 37.3, 28.5, 20.4, 14.8; HRMS(FAB)[M+H]+ calcd for C15 H23O 3 , 249.1491; found, 249.1458; Rf =. 0.52 ( Hexane /. AcOEt / CH2 Cl2 = 1 / 1 / 1 ); [α]25.2 D + 33.8 ( c 1.6, CHCl3 ). (1S,3S)-2-((benzyloxy)methyl)-2-methylcyclohexane-1,3-diol : (10) OH OBn OH. with Me 4NHB(OAc)3 hydroxyl ketone 8 (0.0042g, 1.7×10-2 mmol) の DMF(2ml) 溶液に Me4 NHB(OAc)3. - 19 -.

(25) (0.201g,7.6×10-1 mmol) と AcOH(0.029ml, 5.1×10-1 mmol) を加え、室温で 4 日撹拌した。反応終了後、反応溶液を氷浴下 0o C まで冷却し、飽和 NH4 Cl ( 4 ml) 水溶液を加えた。 Et2 O (10ml)を加えて希釈し、分液ロートを用いて有機層を分離後、有機層に brine ( 10 ml)を加え洗浄後、有機層に無水 Na2 SO 4 を加え乾燥し、減圧下溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した (SiO 2 , 10:1 to 1:1 hexane: AcOEt)ところ、 10 (0.0035g, y. 83 %) が白色の固体として得られた。 with CBS cat 0.5N (R)-CBS(3.09 ml, 1.55 mmol) のトルエン溶液と 90%BH3 ･ SMe2 (2.61ml, 24.7mmol) とを CH2 Cl2 (250ml) に加え、30o C に保ったところへ、CH2 Cl2 (100ml)に溶解させた ketone 7 (2.54g, 10.3 mmol ) をシリンジにで吸い取り、シリンジポンプを用いて 10 時間かけて滴加した。滴加終了後、更に 30 分撹拌し室温まで冷却した。 MeOH(5ml)を加えて、反応を終了させ、更に 2NHCl (30 ml)を加えて室温で 10 時間撹拌した。Et2 O (200 ml)を加えて希釈し、分液ロートを用いて有機層を分離後、有機層に brine ( 250 ml)を加え洗浄し、有機層に無水 Na2 SO 4 を加え乾燥し、減圧下溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した (SiO 2 , 10:1 to 1:1 hexane: AcOEt) ところ 10 ( 2.30g, y.91 %) が白色固体として得られた。 IR ( KBr) νmax : 2944, 1454,1047, 742 cm-1 ; 1 H NMR (600MHz, CDCl3 ): δ7.36-7.28 ( m, 5H), 4.59 ( d, J = 12.0,1H), 4.53 ( d, J = 12.0, 1H), 4.15 ( dd, J = 11.2, 4.4 Hz, 1H ), 3.80 ( s, 1H), 3.68 ( d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.34 ( s, 1H), 1.89 ( br, 1H), 1.89-1.72 ( m, 2H), 1.66-1.60 ( m, 2H), 1.58-1.43 ( m, 3H), 0.86 ( s, 3H); 13 C NMR (125MHz, CDCl3 ): δ137.6, 128.5, 127.9, 127.6, 77.3, 75.9, 73.7, 69.1, 43.0, 29.8, 28.4, 18.7,14.4; HRMS(FAB)[M+H]+ calcd for C15 H23 O3 , 251.1647; found, 251.1642;Rf = 0.43 ( Hexane / AcOEt / CH2 Cl2 = 1 / 1 / 1 ); m.p. 76.5-77.8 o C ( recrystalized by ethylmethylketone / Hexane ); [α]22.3 D + 18.6 ( c 1.0, CHCl3 ) ( with CBS catalyst ) , + 18.5 ( c. 1.0, CHCl3 ). ( with baker’s yeast). (1S,3S)-2-(hydroxymethyl)-2-methylcyclohexane-1,3-diol (11) OH OH OH. diol 10(1.51 g, 6.0 mmol)を MeOH(30 ml) に溶解させ触媒量の Raney Ni を加え、水. - 20 -.

(26) 素雰囲気下室温で 10 時間撹拌した。反応終了後、 acetone で希釈し、セライトを用いて Raney Ni を除去し、 EtOH で洗いこんだ。減圧下溶媒を除去ると crude triol 11 ( 0.97 g, quant.)が得られた。得られた生成物は未精製のまま次の反応に用いられた。 1. HNMR(400MHz, CDCl3 ): δ4.20(dt, J= 11.0, 5.5 Hz, 1H), 3.89(s, 1H), 3.80(dd, J= 11.0, 7.4. Hz, 1H), 3.69(dd, J= 11.0, 3.5 Hz, 1H), 2.82-2.79(m, 1H), 1.79-1.69(m, 4H), 1.60-1.50(m, 2H), 0.83(s, 3H); Rf = 0.03(Hexane / AcOEt / CH2 Cl2 = 1 / 1 / 1 ). (2R,4aR,5S,8aS)-hexahydro-4a-methyl-2-phenyl-4H-benzo[d][1,3]dioxin-5-ol(12) Ph O. O. OH. triol 11 (0.060g, 3.7×10-1 mmol) と benzaldehyde (0.114ml, 1.1mmol)とを CH2 Cl2 (1ml) に溶解させ、触媒量の CSA を加えた。10 時間還流させた後、室温に冷却し、適量の Et3 N を加え減圧下溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した (SiO 2 , 5:1 hexane: AcOEt)ところ alcohol 12 (0.091g , 98 %) が白色固体として得られた。 IR(KBr) νmax :3320,2935,2844,1457,1400,1363,1119,1096,1052,1026 cm-1 ; 1 HNMR(400MHz, CDCl3 ): δ7.52-7.32(m, 5H), 5.52(s, 1H), 4.47(dd, J = 11.5, 4.4 Hz, 1H), 4.29(d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.83(t, J = 2.5 Hz, 2H), 3.43(d, J =11.5 Hz, 1H), 1.84-1.54(m, 6H), 0.81(s,3H);. 13. C. NMR (100MHz, CDCl3 ): δ138.5, 128.7, 128.1, 126.1, 101.7, 81.9, 72.8,67.1, 37.3, 30.0, 26.7, 19.9, 13.2; HRMS(FAB)[M+H]+ calcd for C15 H21 O3 , 249.1491; found, 249.1474; Rf = 0.18(Hexane/AcOEt = 3/1 ) ; m.p.: 124.1-126.3 o C ; [α]38.4 D = + 51.0 ( c = 0.62, CHCl3 ). (2R,4aS,5S,8aS)-hexahydro-4a-methyl-2-phenyl-4H-benzo[d][1,3]dioxin-5-yl 4-bromobenzoate(13) Ph O. O Br O O. - 21 -.

(27) alcohol 12(0.099g, 4.0×10-1 mmol) の CH2 Cl2 (5ml) 溶液に pBrBzCl(0.131g, 6.0×10-1 mmol) と DMAP(0.146 g, 1.2 mmol)を加え、室温で 10 時間撹拌した。反応終了後、飽和 NH4 Cl (4 ml)水溶液を 0o C で加えた。分液ロートを用いて有機層を分離後、有機層に brine ( 10 ml)を加え洗浄後、有機層に無水 Na2 SO4 を加え乾燥し、減圧下溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した ( SiO 2 , 10 : 1 hexane: AcOEt) ところ benzoate13 ( 0.153g, y. 89 %) が良好な結晶として得られた。得られた 13 を IR (KBr)νmax :. ethyl methl ketone から再結晶した。 2945, 2867, 1715, 1589, 1397, 1273, 1120, 1095, 1010, 759 cm-1 ; 1 H NMR. (600MHz, CDCl3 ): δ7.87 ( d, J = 8.7Hz, 2H), 7.57 ( d, J = 8.7Hz, 2H), 7.54-7.52 ( m, 2H), 7.39-7.33, m,3H), 5.84 (dd, J = 11.6, 4.85 Hz, 1H), 5.53 ( s, 1H), 4.00 ( d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.89 ( t, J = 2.8 Hz, 1H), 3.48 ( d, J = 11.8 Hz,1H), 2.16-2.13 ( m, 1H), 1.98-1.91 ( m, 1H),1.81-1.78 ( m, 2H), 1.69-1.61 ( m, 2H), 1.03 ( s, 3H);. 13. C NMR (125MHz, CDCl3 ):. δ165.1, 138.4, 131.7, 131.0, 129.6, 129.0, 128.3, 127.9, 126.4, 102.2, 81.9, 72.8, 72.3, 36.6, 26.7, 26.6, 19.5, 14.5; HRMS(FAB)[M+H]+ calcd for C22 H24 O4 Br, 431.0858; found, 431.0859; Rf =. 0.46 ( Hexane / AcOEt = 4 / 1 ); m.p.: 174.7-175.3 o C( recrystalized by. ethylmethylketone ); [α]25.2D. + 124.5 ( c 1.0, CHCl3 ). (2R,3S)-3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylcyclohexanone(16) O OH OH. hydroxyl ketone 8 (0.016g, 6.4×10-2 mmol)を MeOH(3 ml)に溶解させ、触媒量の 10 % Pd/C を加え、水素雰囲気下室温で 5 時間撹拌した。セライトを用いて Pd/C を除去し、 EtOH で洗いこんだ。減圧下溶媒を除去すると crude diol 16 ( 0.0114g, quant.)を与えた。得られた生成物は未精製のまま次の反応に用いられた。 1. HNMR(400MHz, CDCl3 ): δ4.04( dd, J =11.3, 4.4 Hz, 1H), 3.87(d,J =11.4 Hz, 1H), 3.65(d, J. =11.4 Hz, 1H), 2.58-2.49, br, 1H), 2.54 (dt, J = 14.2, 6.4 Hz, 1H), 2.25-2.19(m, 1H),2.02-1.83(m,3H), 1.57-1.43(m, 1H), 1.12(s, 3H); Rf =0.04 ( Hexane / AcOEt = 3 / 1 ). - 22 -.

(28) (4aR,8aS)-hexahydro-2,2,4a-trimethylbenzo[d][1,3]dioxin-5-one(17) O O O. diol 16( 0.010g, 6.3×10-2 mmol)を acetone( 1ml )に溶解させ、触媒量の CSA を加え、室温で 3 時間撹拌した。反応終了後、適量の Et3 N を加え、減圧下溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した (SiO 2 , 10 : 1 hexane: AcOEt) ところ 17 (0.0081g, 65%) が白色固体として得られた。 IR(KBr) νmax : 2960, 1703, 1196, 1064 cm-1 ; 1 H NMR (600MHz, CDCl3 ): δ4.03 (d, J = 11.9 Hz, 1H ), 3.87 ( dd, J = 11.6, 4.0 Hz, 1H ), 3.69 ( d, J = 11.9 Hz, 1H ), 2.62 ( td, J = 11.7, 7.3 Hz, 1H ), 2.20 - 2.16 ( m, 1H ), 2.05 - 2.00 ( m, 1H ), 1.91- 1.84 ( m, 1H ), 1.77 - 1.74 ( m, 1H ), 1.66- 1.58 ( m, 1H ), 1.43 ( s, s , 6H ), 1.37 ( s, 3H );. 13. C NMR (125MHz, CDCl3 ):. δ212.9, 99.3, 74.1, 66.6, 48.8, 36.9, 29.6, 25.5, 20.9, 18.9, 15.2; HRMS(FAB)[M+H]+ calcd for C11 H19 O3 , 199.1334; found, 199.1349; Rf = 0.38 ( Hexane / AcOEt = 3 / 1 ); m.p. 49.5-50.8 oC; [α]23.0D + 70.8 ( c 1.0, CHCl3 ). (4aR,5S,8aS)-hexahydro-2,2,4a-trimethyl-4H-benzo[d][1,3]dioxin-5-ol(14) O. O. OH. triol 11 (1.67g, 10.4 mmol) を acetone( 25ml) に溶解させ、CSA(0.24g, 1.0mmol) を加えて、室温で 2 時間撹拌した。反応終了後、適量の Et3N を加え、減圧下溶媒を除去した。続いて、少量の Et2O に溶解させ、hexane を加えると沈殿物が生じた。この沈殿物をセライト濾過して除去し、Et2O で洗いこんだ後に、減圧下溶媒を除去したところ、精製することなしに純粋な 14 (1.96g, y.94 %) が白色固体として得られた。 IR(KBr) νmax :3293,2989,2957,2941,2896,2865,1449,1375,1226,1199,1142,1082,1018 cm-1 ; 1. HNMR(400MHz, CDCl3 ): δ4.28(dd,J =11.6, 3.8 Hz,1H), 3.84(s, 1H), 3.83(dd, J= 11.7 Hz,. 1H), 3.44(d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.03(br, 1H), 1.78-1.47(m, 6H), 1.43(s, 3H), 1.40(s, 3H), 0.73(s,. - 23 -.

(29) 3H); 13 C NMR (100MHz, CDCl3 ): δ98.2, 74.0, 66.7, 65.6, 37.2, 30.2, 29.8, 26.8, 19.7, 18.8, 13.5; HRMS(FAB)[M+H]+ calcd for C11 H21O 3 , 201.1491; found, 201.1473; Rf = 0.24 ( hexane / EtOAc = 2 / 1); m.p. 77.2-79.3 o C; [α]38.5 D + 43.0 ( c 0.82, CHCl3 ). (4aS,8aS)-hexahydro-2,2,4a-trimethylbenzo[d][1,3]dioxin-5-one(15) O. O. O. alcohol 14(0.037g, 1.8×10-1 mmol) を CH2 Cl2 (3ml) に溶解させ、 Dess-Martin 試薬 (0.134g, 3.1×10-1 mmol)を加え、室温で 1 時間撹拌した。反応終了後、 Et2 O(5ml)を加えて希釈し、飽和 NaHCO 3 水溶液(5 ml)と飽和 Na2 S2 O 4 水溶液(5 ml)を加えた。分液ロートを用いて有機層を分離後、有機層に brine ( 10 ml)を加え洗浄後、有機層に無水 Na2 SO 4 を加え乾燥し、減圧下溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した (SiO 2 , 5:1 hexane: AcOEt) ところ 15 (0.036g, y. 97%)が白色固体として得られた。 IR(KBr) νmax :2954, 1710, 1203, 1091cm-1 ; 1 H NMR (600MHz, CDCl3 ): δ4.31 ( d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.17 ( t, J = 2.8 Hz, 1H), 3.38 ( d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.49-2.43 ( m, 1H), 2.41-2.37( m, 1H), 2.22-2.14 ( m, 1H), 2.08-2.02 ( m, 1H), 1.86- 1.79 (m, 2H), 1.44 ( s, 3H ), 1.43 ( s, 3H ), 1.34 ( s, 3H) , 1.00 ( s, 3H); 13 C NMR (125MHz, CDCl3 ): δ212.1, 98.4, 74.7,64.2, 46.8, 37.7, 29.3, 26.3, 20.4,19.0,18.7; HRMS(FAB)[M+H]+ calcd for C11 H19 O3 , 199.1334; found, 199.1311: Rf = 0.25 ( Hexane / AcOEt = 3 / 1 ); m.p.: 38.3- 39.0oC; [α]23.0 D - 62.8 ( c 1.0, CHCl3 ). (4aR,5S,8aS)-5-(benzyloxy)-hexahydro-2,2,4a-trimethyl-4H-benzo[d][1,3]dioxine(19) O. O. OBn. alcohol 14(0.303g, 1.51mmol) の THF/DMF(6ml/1ml)溶液に TBAI(0.279g, 0.76mmol). - 24 -.

(30) と NaH(0.091g,1mmol) と BnBr(0.216ml, 1.82 mmol)を加え、室温で 36 時間撹拌した。反応終了後、氷浴中で 0o C に冷却し、飽和 NH4 Cl 水溶液(20ml)加えた。分液ロートを用いて有機層を分離後、有機層に brine (20 ml)を加え洗浄後、有機層に無水 Na2 SO 4 を加え乾燥し、減圧下溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した. (SiO 2 , 20 : 1 hexane: Et2 O) ところ 19 (0.436g, 99%) が無色液体として得. られた。 IR(thin film) νmax : 2944,2868,1498,1456,1376,1362,1262,1226,1200,1180,1142,1084 cm-1 ; 1. HNMR(400MHz, CDCl3 ): δ7.36-7.22(m,5H), 4.65(d,J=11.7, 1H), 4.52(d, J=11.7, 1H),. 4.06(dd, J = 11.7, 4.6 Hz ,1H), 3.92(d, J =11.4 Hz,1H), 3.83(t,J =2.3 Hz,1H), 3.43(d,J = 11.4 Hz,1H),1.98-1.92(m,1H), 1.71-1.46(m,5H), 1.44(s,3H), 1.40(s,3H), 0.79(s,3H);. 13. C NMR. (100MHz, CDCl3 ): δ139.3, 128.1, 127.3, 127.1, 98.1, 74.9, 74.2, 71.6, 65.9, 37.4,29.9, 26.8, 26.1, 19.5, 18.9,14.4; HRMS(FAB)[M] calcd for C18 H26 O3 ,290.1882 ;found, 290.1853; Rf = 0.59 (hexane / EtOAc 3 / 1); [α]31.1D + 78.0 ( c 1.0, CHCl3 ). (1S,2S,3S)-3-(benzyloxy)-2-(hydroxymethyl)-2-methylcyclohexanol(20) OH. OH. OBn. benzylether. 19(0.436g,. p-TsOH(0.029g,1.52×10. -1. 15.0. mmol). の. MeOH/H2 O(5ml/1ml). 溶. 液. に. o. mmol) を加え 60 C で 2 時間撹拌した。反応終了後、適量の. Et3 N を加え、減圧下溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した (SiO 2 , 3 : 1to 1 : 1 hexane: AcOEt) ところ diol 20(0.344g, y.92%)が無色の液体として得られた。 IR(thin film) νmax :2944, 2872, 1454, 1362,1100,1074,1030 cm-1 ; 1 HNMR(400MHz, CDCl3 ): δ7.36-7.27(m, 5H),4.67(d, J =12.0 Hz, 1H), 3.86-3.82(m, 3H), 3.52(d, J= 10.5 Hz,1H), 2.96(br,1H), 2.31(br, 1H), 1.97-1.93(m,1H), 1.76-1.44(m,5H);. 13. C NMR (100MHz, CDCl3 ):. δ139.1, 128.3, 127.6, 127.5, 77.2, 75.1, 70.9, 69.6, 42.9, 29.1, 25.8, 18.3, 15.0; HRMS(FAB)[M+H]+ calcd forC15 H23O 3 ,256.1647;found 251.1678; Rf = 0.07(Hexane/AcOEt = 3/1); [α]31.2 D + 75.9 ( c 1.0, CHCl3 ). - 25 -.

(31) (2R,4aR,5S,8aS)-5-(benzyloxy)-hexahydro-4a-methyl-2-phenyl-4H-benzo[d][1,3]dioxine( 18) Ph O. O. OBn. from 12 alcohol 12(0.031g, 1.25×10-1 mmol) の THF/DMF(3ml/0.3ml) 溶液に TBAI(0.025g, 6.77×10-2 mmol) と NaH(0.015g, 3.75×10-1 mmol) と BnBr( 0.022ml, 1.85×10-1 mmol)を加え、室温で 15 時間撹拌した。反応終了後、氷浴中で 0o C に冷却し、飽和 NH4 Cl 水溶液(3ml)加えた。分液ロートを用いて有機層を分離後、有機層に brine (5 ml)を加え洗浄後、有機層に無水 Na2 SO4 を加え乾燥し、減圧下溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した (SiO 2 , 30:1 hexane: AcOEt) ところ 18 (0.029g, 69 %)が無色の液体として得られた。 from 20 diol 20 (0.0053g, 2.12×10-2 mmol) の CH2 Cl2 (1ml) 溶液に、 benzaldehyde (0.01ml, 9.9×10-2 mmol) と触媒量の CSA を加えて、10 時間還流下撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、適量の Et3 N を加え、減圧下溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した(SiO 2 , 30:1 hexane: AcOEt) ところ 18 (0.0073g, quant.) が無色の液体として得られた。 IR(thin film) νmax :3036,2944,2868,1454,1396,1362,1150,1096 cm-1 ;. 1. HNMR(400MHz,. CDCl3 ): δ7.48-7.25(m, 10H), 5.51(s, 1 H), 4.79(d,J =11.7 Hz,1H), 4.53(d,J =11.7 Hz, 1H), 4.33(g, J =11.2 Hz, 1H),4.21(dd, J = 11.8, 4.5 Hz, 1H), 3.81(s, 1H), 3.40(d,J = 11.2 Hz, 1H), 2.05-2.02(m, 1H), 1.79-1.50 (m, 5H), 0.85(s, 3H); 13 C NMR (100MHz, CDCl3 ) δ139.2, 138.8, 128.8, 128.2, 128.1, 127.4, 127.2, 126.2, 101.9, 82.2, 75.4, 73.2, 71.5, 37.6, 27.0, 26.1, 19.9, 14.3; HRMS(FAB)[M+H]+ calcd for C22 H27O 3 , 339.1960, found, 339.1949; Rf = 0.56(Hexane/AcOEt = 3 / 1); [α]24.1 D + 84.1 ( c 0.74, CHCl3 ). - 26 -.

(32) (1S,2S,3S)-3-Benzyloxy-2-(tert-butyldiphenylsilanyloxymethyl)-2-methylcyclohexanol(21 ) OBn BPSO HO. diol 20( 0.344g, 1.38mmol)の CH2 Cl2 (10ml)溶液に、imidazole (0.122g, 1.79mmol)を加えて、氷浴中で 0o C に冷却後、BPSCl(0.395ml, 1.52mmol)を加えた。室温で 1 時間撹拌後、氷浴中で 0o C に冷却し、飽和 NH4 Cl 水溶液(20ml)加えた。分液ロートを用いて有機層を分離後、有機層に brine (20 ml)を加え洗浄後、有機層に無水 Na2 SO 4 を加え乾燥し、減圧下溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した (SiO 2 , 20:1 hexane: AcOEt) ところ 21 (0.662g, 89 %)が無色の液体として得られた。 IR(thin film) νmax : 3492, 3072, 2860, 1454, 1428, 1392, 1362, 1114, 1068, 1006 cm-1 ; 1. HNMR(400MHz, CDCl3 ): δ7.73-7.18(m, 15H), 4.65(d, J =11.8 Hz, 1H), 4.37(d, J = 11.8 Hz,. 1H), 4.29(s, 1H), 4.01-3.96(m, 3H), 3.56(d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.99-1.96(m, 1H),1.84 -1.78(m, 1H), 1.65-1.44(m, 2H), 1.07(s, 9H), 0.82(s, 3H); 13C NMR (100MHz, CDCl3 ): δ139.3, 135.6, 135.2, 134.7, 132.4, 132.1, 129.8, 129.8, 129.5, 128.1, 127.8, 127.7, 127.0, 126.9, 76.5, 75.5, 70.6, 70.1, 43.4, 28.6, 26.9, 26.6, 25.8, 19.2, 18.9, 15.3; HRMS(FAB)[M+H]+ calcd for C31 H41O3 Si, 489.2825, found, 489.2834; Rf = 0.45 (benzene/ AcOEt = 20 / 1) ;[α]20.7 D + 13.9 ( c 0.64, CHCl3 ). (2R,3S)-3-Benzyloxy-2-(tert-butyldiphenylsilanyloxymethyl)-2-methylcyclohexanone (22) OBn BPSO O. alcohol 21(0.608g, 1.24mmol) の CH2 Cl2 (15ml) 溶液に、 Dess-Martin 試薬 (0.686g, 16.2mmol)加えて、室温で 1 時間撹拌した。反応終了後、Et2 O(15ml)を加えて希釈し、飽和 NaHCO3 水溶液(30ml)と飽和 Na2 S2 O4 水溶液(30 ml)を加えた。分液ロートを用いて有機層を分離後、有機層に brine ( 30 ml)を加え洗浄後、有機層に無水 Na2 SO 4 を加え乾燥し、減圧下溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した (SiO 2 , 20:1 hexane: AcOEt) ところ 22 (0.581g, y. 96%)が白色固体として得られた。. - 27 -.

(33) IR(KBr) νmax :1704, 1458, 1428, 1362, 1249, 1112, 1030, 703 cm-1 ; 1 HNMR(400MHz, CDCl3 ): δ7.73-7.61 (m, 5H), 7.42-7.23(m, 10H), 4.63(d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.41(d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.04(dd, J = 8.6, 3.3 Hz, 1H), 3.95(d, J =9.5 Hz, 1H), 3.64(d, J=9.5 Hz, 1H), 2.39-2.30 (m, 2H), 2.09-1.94(m, 2H), 1.87-1.79(m, 1H), 1.67-1.56(m, 1H), 1.07(s, 3H), 1.02(s, 9H); 13 C NMR (100MHz, CDCl3 ): δ211.7, 138.6, 135.8, 135.5, 134.7, 133.4, 133.1, 129.6, 128.2, 127.6, 127.3, 127.1, 78.8, 71.3, 65.3, 57.0, 38.3, 26.9, 26.6, 24.7, 19.8, 19.3, 15.8; HRMS(FAB)[M+H]+ calcd for C31 H39 O3 Si, 487.2668, found, 487.2685; Rf = 0.64 (hexane/ AcOEt = 3 / 1); m.p. 53-56 o C; [α]21.0D +25.0 ( c 0.81 , CHCl3 ). (2S,3S)-3-Benzyloxy-2-(tert-butyldiphenylsilanyloxymethyl)-2-methyl-6-methylenecycloh exanol (24) OBn BPSO HO. ketone 22 (0.443g, mmol)の THF/DMF(20ml/1ml)溶液に 60%NaH(0.044g, mmol)加え、室温で 10 分撹拌した。そこへ、別途用意した PivOCH2 I(0.264g, mmol)の THF(2ml)溶液をカニューレ針を用いて室温で加え、THF(1ml)×2 で洗いこみ、室温で 15 分撹拌すると、反応溶液が透明になった。更に、60%NaH(0.036g, mmol)を加えると反応系中は白濁するが、室温で 1 時間撹拌するとまた透明になった。反応終了後、氷浴中で 0o C に冷却し、飽和 NH4 Cl 水溶液(20ml)加えた。分液ロートを用いて有機層を分離後、有機層に brine (20 ml)を加え洗浄後、有機層に無水 Na2 SO 4 を加え乾燥し、減圧下溶媒を除去した。ketone 23 は非常に不安定な化合物であるため、未精製のまま次の反応に用いた。 ketone 23 を toluene 共沸後、MeOH(15ml)に溶解させた。CeCl3 ・7H2 O(0.474g, 1.27 mmol)を完全に溶解させた後、室温で NaBH4 (0.048g, 1.27 mmol)を一気に加え、5 分撹拌した。反応終了後、飽和 NH4 Cl 水溶液(1ml)加え、減圧下溶媒を除去し、Et2 O(10ml) と brine(10ml)を加えた。分液ロートを用いて有機層を分離後、有機層に無水 Na2 SO 4 を加え乾燥し、減圧下溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した (SiO 2 , 40:1 hexane:AcOEt) ところ alcohol 24 (0.3433g, 76%, 2steps)が無色の液体として得られた。 IR(thin film) νmax : 3472, 3072, 2940, 2864, 2360, 1474, 1428, 1112cm-1 ; 1 HNMR(400MHz,. - 28 -.

(34) CDCl3 ): δ7.73-7.26(m, 6H), 7.45-7.19(m, 9H), 4.93(s, 1H), 4.88(s, 1H), 4.65(d, J =11.7 Hz, 1H), 4.39(d, J =11.7 Hz, 1H), 4.20(d, J =18.3 Hz, 1H), 4.03(d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.99(dd, J =9.8, 4.2 Hz, 1H), 3.53(d, J =9.9 Hz, 1H), 2.51(dt, J =11.7, 5.2 Hz, 1H), 2.25(dt, J =13.7, 4.6 Hz, 1H), 1.96-1.90(m, 1H), 1.25-1.08(m, 2H), 1.07(s, 9H), 0.84(s, 3H); 13 C NMR (100MHz, CDCl3 ): δ 146.9, 139.1, 135.6, 134.7, 132.3, 132.1, 129.8, 129.8, 129.5, 128.1, 127.8, 127.7, 127.6, 127.1, 126.9, 110.7, 81.0, 75.7, 70.9, 69.4, 44.5, 28.2, 26.9, 26.6, 26.4, 19.2, 15.3 HRMS(FAB)[M+H]+ calcd for C32 H41O3 Si, 501. 2825, found, 501.2854 Rf = 0.32 (hexane / AcOEt = 10 / 1); [α]28.3D -7.0 ( c 0.45, CHCl3 ). (1R,6S)-(6-Benzyloxy-3-chloromethyl-1-methylcyclohex-2-enylmethoxy)-tert-butyldiphen ylsilane (25) OBn BPSO. Cl. alcohol 24(2.211g, 4.42mmol)の Et2 O(100ml)溶液を氷浴中 0o C に冷却後、Py(1.67ml, 2.06×10mmol)と SOCl2 ( 0.753g ,1.03×10 mmol)を加え、0o C で 1 時間撹拌した。反応終了後、よく冷やした brine(100ml)を加え、分液ロートを用いて有機層を分離後、有機層に無水 Na2 SO 4 を加え乾燥し、減圧下溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した (SiO 2 , 20:1hexane:Et2 O) ところ chrolide 25 (1.903g, 83%)が無色の液体として得られた。 IR(thin film) νmax : 2940, 1552, 1538, 1428, 1260, 1110 cm-1 ; 1 HNMR(400MHz, CDCl3 ): δ 7.65-7.60(m, 4H), 7.41-7.21(m, 11H), 5.42(s, 1H), 4.65(dd, J = 11.7, 1.5 Hz, 1H), 4.40(dd, J = 11.7, 1.5 Hz, 1H), 3.92(s, 2H), 3.80(d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.78(d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.67(d, J =9.6 Hz, 1H), 3.41(d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.20-2.18(m, 2H), 1.97-1.93(m, 1H), 1.78-1.68(m, 1H), 1.04(s, 9H), 0.96(s, 3H);. 13. C NMR (100MHz, CDCl3 ): δ 139.1, 135.7, 135.5, 133.9, 133.9,. 133.7, 133.5, 133.3, 129.6, 129.5, 128.1, 127.5, 127.2, 127.2, 76.5, 71.2, 71.2, 69.1, 49.7, 43.0, 27.0, 25.1, 22.6, 19.4, 18.2; HRMS(FAB)[M+H]+ calcd for C32 H40O 2ClSi, 519.2486 , found, 519.2469; Rf = 0.38(hexane / AcOEt = 4 / 1); [α]25.8 D +47.6 ( c 0.48 , CHCl3 ). - 29 -.

(35) (1R,6S)-[6-Benzyloxy-3-(4-methoxybenzyloxymethyl)-1-methylcyclohex-2-enylmethoxy]tert-butyldiphenylsilane (26) OBn BPSO. OMPM. 60%NaH(0.366g, 9.15mmol) に THF (50ml) を加え、氷浴中 0o C に冷却し、 MPMOH(0.913ml,. 7.32mmol)加え、2 分間超音波を照射した。そこへ別途用意した. chrolide 25(1.903g, 3.67 mmol)の THF(50ml)溶液をカニューレ針を用いて加え更に THF(2.5ml)で洗いこみ(×2)、DMF(5.5ml)と TBAI(0.676g, 1.83 mmol)加え、50o C で 60 分撹拌した。反応終了後、氷浴中 0oC に冷却し、飽和 NH4 Cl 水溶液(50 ml)加え、分液ロートを用いて有機層を分離後、brine(50 ml)で有機層を洗浄、有機層に無水 Na2 SO 4 を加え乾燥し、減圧下溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した (SiO 2 , 12:1 to 10:1hexane:AcOEt) ところ MPM ether 26 (1.760g, 78%)が無色の液体として得られた。 IR(thin film) νmax :2936, 1614, 1516, 1472, 1428, 1362, 1250, 1112, 1036 cm-1 ; 1. HNMR(400MHz, CDCl3 ): δ 7.63(m, 15H), 7.22(d, J =8.5 Hz, 2H), 6.85(d, J = 8.5 Hz, 2H),. 5.39(s, 1H), 4.67(d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.42(s, J = 12.0 Hz, 1H), 4.37(s, 3H), 3.91-3.80(m, 1H), 3.86(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.63(d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.45(d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.22-1.91(m, 3H), 1.78-1.74(m, 1H), 1.03(s, 9H), 0.98(s, 3H);. 13. C NMR (100MHz, CDCl3 ): δ159.0, 139.3,. 135.7, 135.6, 134.0, 133.7, 133.7, 131.5, 131.5, 130.6, 129.5, 129.2, 128.1, 127.5, 127.2, 127.1, 113.7, 77.3, 73.9, 71.2, 69.4, 55.3, 42.9, 27.0, 25.0, 22.7, 19.5, 18.7; HRMS(FAB)[M+H]+ calcd for C40 H49O 4Si, 621.3400, found, 621.3409; Rf = 0.22 (hexane / AcOEt = 4 / 1); [α]20.5 D +36.8 ( c 0.77, CHCl3 ). (1R,6S)-[6-Benzyloxy-3-(4-methoxybenzyloxymethyl)-1-methylcyclohex-2-enyl]methanol (27) OBn HO. OMPM. - 30 -.

(36) silyl ether 26(1.760g, 2.87mmol) の THF(20ml) 溶液に 1mol/lTBAF(in THF)(4.3ml, 4.30mmol)加え、50o C で 36 時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、飽和 NH4 Cl 水溶液(100ml)加えた。分液ロートを用いて有機層を分離後、有機層に brine (100 ml) を加え洗浄後、有機層に無水 Na2 SO4 を加え乾燥し、減圧下溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した (SiO 2 , 5:1 hexane: AcOEt) ところ 21 (0.899g, 82 %)が無色の液体として得られた。 IR(thin film) νmax : 3456, 2940, 2868, 1614, 1516, 1456, 1360, 1304, 1250, 1208,1176, 1076, 1036cm-1 ; 1 HNMR(400MHz, CDCl3 ): δ 7.35-7.26(m, 5H), 7.24(d, J =8.5 Hz, 1H), 6.87(d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.29(s, 1H), 4.71(d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.47(d, J =11.8 Hz, 1H), 4.39(s, 2H), 3.84(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.67(dd, J = 11.7, 1.7 Hz, 1H), 3.52-3.41(m, 2H), 2.19(dd, J = 14.6, 6.4 Hz, 1H), 2.08-2.04(m, 1H), 1.87(br, 1H), 1.73-1.68(m, 1H), 1.00(s, 3H);. 13. C NMR. (100MHz, CDCl3 ): δ159.0, 138.6, 135.7, 130.3, 129.6, 129.3, 128.3, 127.5, 118.7, 113.7, 78.9, 73.5, 71.5, 70.7, 70.5, 55.3, 41.9, 25.5, 22.5, 18.1; HRMS(FAB)[M+H]+ calcd for C24 H31 O4 , 383.2222, found, 383.2211; Rf = 0.13 (Hexane/ AcOEt = 3 / 1); [α]25.2 D +16.6 ( c 0.82, CHCl3 ). (1S,6S)-6-Benzyloxy-3-(4-methoxybenzyloxymethyl)-1-methylcyclohex-2-enecarbaldehy de (28) O. OBn. OMPM. alcohol 27(0.489g, 1.28mmol)の CH2 Cl2 (15ml)溶液に Dess-Martin 試薬(0.708g, 1.66mmol) を加え、室温で 1 時間撹拌した。反応終了後、 Et2 O(20ml)を加えて希釈し、飽和 NaHCO 3 水溶液(20ml)と飽和 Na2 S2 O4 水溶液(20ml)を加えた。分液ロートを用いて有機層を分離後、有機層に brine (20ml)を加え洗浄後、有機層に無水 Na2 SO4 を加え乾燥し、減圧下溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した (SiO 2 , 10:1 hexane: Et2 O) ところ aldehyde 28 (0.440g, 90%)が無色液体として得られた。 IR(thin film) νmax :2940, 2840, 1726, 1614, 1516, 1250, 1092, 1036cm-1 ; 1 HNMR(400MHz, CDCl3 ): δ9.43(s, 1H), 7.35-7.27(m, 5H), 7.24(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87(d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.33(s, 1H), 4.63(d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.47(d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.39(s, 2H), 3.89-3.80(m, 1H),. - 31 -.

(37) 3.86(s, 2H), 3.80(s, 3H), 2.21(dt, J = 17.8, 5.1 Hz, 1H), 2.11-2.04(m, 1H), 1.99-1.92(m, 1H), 1.89-1.76(m, 1H), 1.23(s, 3H);. 13. C NMR (100MHz, CDCl3 ): δ 202.9, 159.1, 138.3, 138.1,. 130.0, 129.3, 128.2, 127.5, 127.4, 123.1, 113.7, 75.7, 73.1, 71.7, 70.9, 55.2, 53.2, 24.5, 22.7, 16.5; HRMS(FAB)[M+Na]+ calcd for C24 H28O 4Na, 403.1885, found, 403.1893; Rf = 0.49 (hexane/ AcOEt = 3 / 1); [α]18.9D +99.3 ( c 1.01, CHCl3 ). (1S,6S)-[6-Benzyloxy-3-(4-methoxybenzyloxymethyl)-1-methylcyclohex-2-enyl]acetalde h yde (29) O. OBn. OMPM. (methoxymethyl)triphenyl phosphonium choride(0.755g, 2.20 mmol)の THF(10ml)溶液を氷浴中 0o C に冷却し、調整した LDA(2.20mmol)の THF(15ml)溶液を加え、室温で 15 分撹拌した。反応溶液を -78o C に冷却後、別途用意した aldehyde 28(0.2793g,7.34×10-1 mmol)の THF(2ml)溶液を加え、0o C に昇温し 30 分撹拌後、室温で 1 時間撹拌した。反応終了後、飽和 NH4 Cl 水溶液(30ml)加え、分液ロートを用いて有機層を分離後、brine(30ml)で有機層を洗浄、有機層に無水 Na2 SO 4 を加え乾燥し、減圧下溶媒を除去した。得られた methyl ether は未精製のまま次の反応に用いた。 crude methyl ether の CH2 Cl2 (4ml) 溶液を氷浴中 0o C に冷却後、 PTSA(0.104g, 5.47×10-1 mmol)を加え、反応開始 2 分以内に反応終了を確認し、反応開始 3 分以内に適量の Et3 N を加え、減圧下溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した (SiO 2 , 10:1 hexane: AcOEt) ところ aldehyde 29 (0.161g, 56%, in 2 steps)が無色液体として得られた。 methyl ether: Rf = 0.57 ( hexane/ AcOEt = 3 / 1) aldehyde 29 IR(thin film) νmax : 2944, 1720, 1516, 1456, 1248, 1074, 1038cm-1 ; 1 HNMR(400MHz, CDCl3 ): δ 9.71(t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.35-7.27(m, 5H), 7.24(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.87(d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.46(s, 1H), 4.64(d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.37(d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.38(s, 2H), 3.84(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.40(dd, J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 2.45(dd, J =14.4, 2.7 Hz, 1H), 2.31(dd, J = 14.4, 2.7 Hz, 1H), 2.23-2.17(m, 1H), 2.11-2.01(m, 2H), 1.20(s, 3H);. - 32 -. 13. C NMR (100MHz,.

(38) CDCl3 ): δ 202.4, 159.0, 138.4, 133.9, 131.0, 130.2, 129.2, 128.2, 127.6, 127.4, 113.7, 80.5, 73.3, 71.5, 70.6, 55.2, 53.8, 40.1, 25.5, 22.5, 21.5; HRMS(FAB)[M+Na]+ calcd for C25 H30O4 Na, 417.2042, found, 417.2031 ;Rf = 0.49 (hexane / AcOEt = 3 / 1); [α]23.5 D -13.0 ( c 0.73, CHCl3 ). 1-[{(1S,2S)-4-((4-methoxybenzyloxy)methyl)-2-methyl-2-vinylcyclohex-3-enyloxy}methyl ]benzene (30) OBn. OMPM. Zn powder (1.012g, 1.55×10mmol)と PbCl2 (0.191g, 6.87×10-1 mmol)の THF(10ml)懸濁溶液に CH2 I2 (0.62ml, 7.70 mmol)を加え、室温で 1 時間撹拌した。続いて、氷浴中 0o C に冷却し、1NMe3 Al(1.55ml, 1.55 mmol)を加え、室温で 1 時間撹拌した。そこへ別途用意した aldehyde 28(0.328g, 8.60×10-1 mmol)の THF(2ml)溶液をカニューレ針を用いて加え THF(1ml)で洗いこんみ(×2)、さらに 14 時間撹拌した。飽和 NaHCO3 溶液(10ml)滴加し、反応を終了させたのち、セライトろ過、続いて分液ロートを用いて有機層を分離後、有機層に brine (30ml)を加え洗浄後、有機層に無水 Na2 SO 4 を加え乾燥し、減圧下溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した (SiO 2 , 20:1 hexane:AcOEt) ところ diene 30 (0.251g, 77%)が無色の液体として得られた。 IR(thin film) νmax : 2940, 1614, 1516, 1456, 1304, 1250, 1174, 1076, 1038cm-1 ; 1. HNMR(400MHz, CDCl3 ): δ 7.35-7.22(m, 5H), 7.24(d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.86(d, J = 8.5 Hz,. 2H), 5.85(dd, J = 14.0, 10.1 Hz, 1H), 5.33(s, 1H), 5.03(dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 5.01(dd, J = 14.0, 2.1 Hz, 1H), 4.63(d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.47(d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.38(s, 2H), 3.89(s, 2H), 3.78(s, 3H), 3.39(dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 2.16(dt, J = 17.3, 6.1 Hz, 1H), 2.06-1.99(m, 1H), 1.90(m, 2H), 1.17(s, 3H);. 13. C NMR (100MHz, CDCl3 ): δ158.9, 146.4, 139.0, 133.7, 130.4,. 130.4, 129.2, 128.1, 127.3, 127.2, 113.6, 113.1, 80.4, 73.9, 71.2, 71.0, 55.2, 43.4, 23.7, 22.4, 21.7; HRMS(FAB)[M-H]+ calcd for C25 H30 O3 , 377.2117, found, 377.2092; Rf = 0.54 (hexane/ AcOEt = 4 / 1); [α]21.9 D +53.8 ( c 1.25, CHCl3 ). - 33 -.

(39) 1-[{(1S,2R)-4-((4-methoxybenzyloxy)methyl)-2-ethynyl-2-methylcyclohex-3-enyloxy}met hyl]benzene (31) OBn. OMPM. aldehyde 28(0.229g, 6.00×10-1 mmol)と PPh3 (0.630g, 2.40 mmol)と CBr4 (0.398g, 1.20 mmol)を混ぜてところに CH2 Cl2 (10ml)を 0o C で加え、45 分撹拌した。反応終了後、沈殿物をセライトにより除去し、ショートカラムを行いホスフィンオキシドを除去した後に、得られた dibromide(0.293g, 91%)を直ちに次の反応に用いた。 dibromide(0.293g, 5.45×10-1 mmol) の THF(5ml) 溶液を -78o C に冷却後、 1.58 mol/l n-BuLi(0.72ml, 1.14 mmol)を加え、室温で 1 時間撹拌した。反応終了後、飽和 NH4 Cl 水溶液(30ml)加え、分液ロートを用いて有機層を分離後、brine(30ml)で有機層を洗浄、有機層に無水 Na2 SO 4 を加え乾燥し、減圧下溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した (SiO 2 , 50:1 hexane: AcOEt) ところ acetiride 31 (0.205g, quant.)が無色液体として得られた。 dibromide IR(thin film) νmax : 2940, 2844, 1614, 1516, 1454, 1362, 1304, 1250, 1174, 1076, 1036cm-1 ; 1. HNMR(400MHz, CDCl3 ): δ 7.35-7.26(m, 5H), 7.25(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86(d, J = 8.4 Hz,. 2H), 6.62(s, 1H), 5.57(s, 1H), 4.64(d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.59(d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.38(s, 2H), 3.85(s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.82-3.79(m, 1H), 2.18(dt, J = 17.1, 4.4 Hz, 1H), 2.06-1.89(m, 2H), 1.78-1.69(m, 1H), 1.27(s, 3H);. 13. C NMR (100MHz, CDCl3 ): δ 159.0, 145.2, 138.5, 133.9,. 130.3, 129.2, 128.7, 128.2, 127.6, 127.4, 113.6, 87.1, 78.7, 73.4, 71.4, 71.2, 55.2, 44.9, 24.7, 23.2, 22.6; HRMS(FAB)[M+Na]+ calcd for C25 H29 O3 Br2 Na, 557.0303 ,found, 557.0280 ;Rf = 0.43 (hexane / AcOEt = 4 / 1); [α]21.6D +57.6 ( c 1.03, CHCl3 ) acetiride 31 IR(thin film) νmax : 2940, 2860, 1614, 1588, 1516, 1456, 1250, 1078, 1036cm-1 ; 1. HNMR(400MHz, CDCl3 ): δ 7.39-7.23(m, 5H), 7.24(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86(d, J = 8.4 Hz,. 2H), 5.50(s, 1H), 4.71(d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.67(d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.38(s, 2H), 3.86(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.72(dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 2.20(s, 1H), 2.19-2.12(m, 2H), 1.87-1.78(m, 1H), 1.37(s, 3H);. 13. C NMR (100MHz, CDCl3 ) δ159.2, 138.8, 133.9, 130.4, 129.4, 128.5, 128.2,. 127.6, 127.4, 113.7, 90.4, 79.6, 73.4, 71.8, 71.3, 69.0, 55.2, 36.6, 23.4, 23.4, 23.3; HRMS(FAB)[M]+ calcd for, C25 H28O 3 , 376.2038, found, 376.2044; Rf = 0.35 (hexane /. - 34 -.

(40) AcOEt = 4 / 1); [α]22.3 D +68.5. ( c 0.92, CHCl3 ). (2R,4aR,8aS)-hexahydro-4a-methyl-2-phenylbenzo[d][1,3]dioxin-5-one (32) Ph O. O. O. diol 16( 4.557g, 2.88×101 mmol)を CH2 Cl2 ( 150 ml )に溶解させ、PhCH(OMe)2 (4.78 ml,3.22×101 mmol)と CSA(1.330g, 5.73 mmol)を加え、室温で 3 時間撹拌した。反応終了後、適量の Et3 N を加え、減圧下溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した (SiO 2 , 10 : 1 hexane: AcOEt)ところ 32 (6.235g, 88 %) が白色固体として得られた。 IR(KBr) νmax :2953, 1703, 1378, 1216, 1067, 764, 696 cm-1 ; 1 HNMR(400MHz, CDCl3 ): δ 7.50-7.49 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 3H), 5.49 (s, 1H), 4.11 (d, J = 11.5 Hz,1H), 4.02 (d, J =11.5 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 11.2, 4.4 Hz, 1H), 2.65 (ddd, J = 14.9, 14.4, 6.6 Hz, 1H), 2.22 (dd, J=14.9, 4.7 Hz, 1H), 2.08-1.92 (m, 3H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.50 (s, 3H); 13 C NMR (100MHz, CDCl3 ): δ212.1, 137.8, 129.0, 128.3, 126.1, 102.4, 82.2, 73.3, 48.7, 36.9, 25.5, 21.0, 16.1; HRMS(FAB)[M+H]+ calcd for C15 H19O 3 , 247.1334 , found, 247.1318; m.p. 71-73 o C; Rf = 0.69 (hexane / AcOEt = 3 / 1); [α]28.2D +73.0 ( c 1.01, CHCl3 ). (2R,4aR,8aS)-4a,7,8,8a-tetrahydro-5-iodo-4a-methyl-2-phenyl-4H-benzo[d][1,3]dioxine (34) Ph O. O. I. 封管に ketone 32 (1.372g, 5.57mmol)と EtOH(10ml)と hydrazine(3.15ml, 1.0×102 mmol) と Et3 N(1.16ml, 8.32mmol)を加え、110o C で 60 時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し減圧下溶媒を除去した。Et2 O(20ml）を加え、分液ロートを用いて水層を取り. - 35 -.