筋保護効心果研究ネ開薬拍心動手術け虚血馴化感受性

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4 1 0 金沢大学十全医学会雑誌第^{1 0 8}巻第4

.^号 ^{4 1 0}

‑ 4 1 8 (1 9 9 9)

心拍動^下手術 ^に^おけ^る虚血馴化^{と A}^{T ア}感受性

カリウ ^ムチャネ^ル開^口薬^の心筋保護効^果 ^の^{研究}

金沢大学医学部医学科外科学第^一幕座 ( 主任^‥渡遠洋字教授)

池田真浩

短時間^の虚血^･再港流を数回繰り返す^こ^{とによ}^っ^て心筋^の虚血耐性が増強^し^, ^そ^の後^の持続性虚血にお^いて梗塞縮小効果が得^{られる}現象は虚血馴化￠s chemi c pr e c o ndi bo ning,I P) ^と呼^{ばれる}^･心拍動下冠状動脈^バ^イ^{パス}手術では血管吻合^の際^に冠血流遮断は必須^であ^{るが}, そ^の際の I P ^の有効性^は解明されて^いな^い^･本研究^{ではイ}^{ヌの}冠血流遮断^{による}心筋虚血 ^･再潅流^モ^デ^ル^{にお}^い^て^, ^{I P}並びに〟 Ⅳ感受性^{カリウ}^ム^チ^ヤネ^ル開^口薬^の心筋保護効果を検討^{した}^･成犬を 3群に分け･左冠状動脈前下行枝血流を遮断^{した}^･ ^C群6頭では 3 0分単純遮断^を行^った^･ P辞6頭^{では IP} 処置として 5分毎^の遮断^と港流を3固練り返した後, 30 分遮断を行った^･ N 群⁶頭では甜感受性^{カリウ}^ム^チ^{ャン}ネ^ル開口薬^{ニコ}^ラ^ン^ジ^ルを持続投与し^つ^つP 群^と同様^のI P 処置を行^っ ^た後^{に 3 0}分速断を行^った^･ 3群とも引き続^いて 3 時間^の再海流を行^っ ^た^･ ^コ ^ン^{ダクタ}^{ンス}^{カテ}

ーテルを用^いた左重

圧容積曲線から心機能を経時的^に測定した^･左室収縮末期容積^{は 3} 群とも3 0分遮断時^に増加したが･ N 群^{が C}･ P群に比して低値^であ^っ ^た(^C 群, 1 2 6 ± 3 % ; P群, 1 2 3 ^±3 % ; N 群･ 1 1 2 ± 3 % ; p < 0^･0 5)^･再港流後^{は N} ･ P群が C 群に比し早期^の回復を示した^. 左重任事量^{は 3 0}分遮断時に減少^し, N 群が C, P 群に比し高値^で^あ^っ ^た(^C 軌 ^{5 9}^±^{3 % ; P}^群^･ ^{5 4}主5 % ; N 群,

7 7 ±3 % ;p< 0^.0 5)^. 再海流後^{は N} 群が C, P群に比し早期^の回復を示^{した}^･左室拡張末期庄^{は 3}群とも虚血時に上昇^し, 再港流彼^の^{回復}^は^{遅凱} ^た^･ ^{再港流彼}^の^{左室最大}^エ ^ラ^ス^タ^{ンスの}^虚^血^前借^に ^肘 ^る^比率^{は P}, N 群が C 群^に比して高値^で^あ^っ ^た (^C 群, 7 8 ^士3 % ; P群, 8 8 ± 2 % ; N 群, 9 5±3 % ; p< 0･0 1)^･近赤外分光法^で^{測凱} ^た心筋組織酸素飽和度^{は P}^･ ^N 群では I P 処置^{の 5} 分遮断毎^に次第^に^{増加し}^, ^{3 0}^{分遮断時}^{は C} ^群^{に比して}^{高値を示}^{した} ⁽^C^群^, ^{6 1 ± 3 %} ^{; P} ^群^, 6 8 ± 2 % ; N 群･

6 8^土2 % ; p< 0 凪心筋組織^ヘ^モ^グ^ロ ^ビ^ン ^･ ^{ミオグ}^ロ^ビ^ン濃度は P･ N群^{ではI P} 処置^の5分遮断鋸次第に増加^し･ 3 0分遮断時^{は C} 群に比して高値を示し^た(^C群･ 3 1 1 ^±1 1m m ^･ g′1 ; P 群, 4 0 8 ± 1 1m m ^･ g′1 ; N 瓢 ^{4 8 9}^±^{2 0}^m ^m ^･ ^g/1 ; p< 0･0 5) ^･鮒心筋血流量^は血流遮断^{によ}り減少し 3群間^に差^{はなか} ^っ^た^･虚血心筋^{には}病理組織学的に梗塞所見^は認^{めなか}^っ ^{たが}^, ³ 時間再亜流後^の^ト^ロ^ポ^ニ ^ン^{T は P}^, ^N ^群^{が C} ^群^よ^{りも有意}^に^{低値}^を^示^{した}^･ ^{以上}^よ^り^, ^{I P は}^{虚血中}

の心筋組織酸素飽和度^の^上昇と反応性充血^{によ}^っ ^て心筋保護効果をも^{たらし}^･ ^甜感受性^{カリウ}^ム^チ^ャネ^ル開口薬は I P と^の併用^{によ}り虚血時^の心収縮機能低^下^{を軽減}^し^, ^{再海流後}^の心機能回復を促進した^･

Ⅸey ^{w o r}ds A T P^‑^{S e n S}itiv e p^ota s siu m ch a n n el op^{e n e r}, C O r O n a ry ^{a r}te ry by p^{a s s} p^{r e c o n}di也o ning^, ^m y^{O C a r}dial is che mia, my^{O C a}^rdi al p^{r o}te ctio n

M u 叩ら¹⁾ は 19 8 6年, 心筋壊死を起^こ^さな^い5分間^の虚血と再港流を数回繰り返す^こ^{とによ}^っ^て心筋細胞^の虚^血耐性^が増強し, その後^{の 4 0} ^{分間}^の^{持続的虚血}^{によ} ^っ^て^発^生^す^る^{心筋梗塞}

サイズが劇的に縮^′卜す^る^こ^とを報告した^･ ^{この}現象^は^{虚血馴化} (ⁱ^{s c}^h^e^mⁱ ^c p^{r e c o n}ditio ning,IP) ^と呼^ばれ･虚血時^の心筋^エネ^ルギ ^ー代謝^の低下, すなわち高燐酸化合物^の消費^と嫌気性解糖がともに低下することがそ^の機序^と考えられて^いる ^阿⁾･また Å Ⅳ感受性^{カリウ}^ム^チ^ャネ^ル甚Ⅳ^‑S e n Si tiv ep^o^t^{a s s}iu m cha mm el

･

Ⅹ餌 P) 開^口薬⁵⁾⁶⁾ ヤアデノシ^ンA l受容体作働薬^刀を虚^血前に投与す^る^こ^{とによ}^っ ^{てI P と}似た梗塞縮小効果^が得られる^ことが報告されて^いる. 近年, 外科治療^の低^{侵襲化}^の^{流れを}受けて人工心肺^{を使用しな}^い低侵襲心拍動^下冠状動脈^バイ^{パス} 術 (mi nimal&ⁱ^{n v a s}ⁱ^{v e} ^di^{r e c}^tc o r o n a ry a rte ry byp^{a s s}) ^が普及し^{つつ}

g^{r a}fting,is che mic

ぁる^醐. 心拍動下手術^{では血}管吻合^の際に約2 0 ^〜 3 0分の冠血流遮断^が必要である^. ^一般に側副血行^{がな}く冠血流が完全に遮断された場合には 2 0分を越え^{ると}不可逆性心筋障害^が始まるとされ^{1 0 )}, 冠血流遮断時^の心筋傷害^の発生が懸念される^･ 3 0分程度^の冠血流遮断^{にお}^い^{て I P} 前処置^の効果を^生体内で評価する手段^{がなか}^っ ^{たため}^, 心拍動^下手術におけるI P ^の効果^は確立されて^いな^い.

一方, 短時間^の心筋虚^血後^{に血}流が回復し梗塞に到らな^いにもかかわらず心収縮性が低下して^いる現象は心筋^ス^タ^ニ ^ン^グ(^my^{o c a}^rdi al stu n ning) ^と呼ば^{れる}^{1 1)}^･心拍数下手術では虚血 ^･再港流後^に心収縮機能^の低下^が危惧^{されるが}^, ^こ

の心機能低下^に対するI P や馳^{T P}開^口薬^の効果は不明^であ^る^･そ^こで, 本研究^{ではイ}^{ヌの}冠血流遮断^{による}心筋虚血 ^･再港流^モ^{デルにお}^い^て^, ^{I P} 並び^{に K} ^灯^P 開口薬による心筋保護効果

平成^{1 1}年⁵ 月^{1 4} 日受付, 平成^{1 1}年⁷ ^月⁷ ^日受理

A b b^{r e}vi a也o n s : E m a x, m a Xim al ela st an C e;IP,is che micp^{r e c o n}diti o ning ;KA T P , 肝 s e n sitiv e p^ota s siu m d an n el

(2)

心拍勤下冠状動脈^バイ^{パス}手術^{にお}け^る心筋保護

を^コ ^ン^{ダクタ}^{ンス} ^{カテ} ^ー ^テ^ル^を用^いた心室庄容積曲線^の解析^から心機能^に対す^る効果を検討^し, また近赤外分光法を用^いて心筋組織酸素代謝^の面から検討した^. さらに心筋逸脱酵素^の測定と心筋^の病理組織学的検討^{によ}り心筋障害^の程度を評価した^･

対象および方法

Ⅰ^. 実験動物

実験動物^{として}体重8^.5 ^〜 1 3^.4 kg( 平均1 1^.4 k_g) ^の雑種成熟イ

ヌ2 9 頭を用^い^た^. 実験動物^の使用^は金沢大学宝町地区動物実験指針^に従った^. 実験動掛^ま以下^の3群^に分類^{した}( 園¹)^･ ^{3 0} 分冠血流遮断後^{に 3} 時間再海流を行った C 群 (1 0頭), 5分間^の冠血流遮断と 5分間^の再開通を3回^づ^つ繰り返^{しI P とし}, そ^の

Gr o up C

( 汁^{o u}p P

4 1 1

後^{3 0}分虚血と 3時間再潅流を行^った P 群 (⁹頭), 馳rp開口薬を投与し^つ ^つC群^と同様^の^{I P を}行^っ ^た後^{に 30}^分虚^{血と 3}^{時間再港} 流を行^った N 群 (1 0頭) とした^. N群では瓦汀 P開口薬^{として}^ニ

コランジル ( 中外製薬, 大阪) を冠^血流遮断1 5 分前に 1 0 0_/∠

g/k_gを静脈注射^し, その後^{1 0} pg/kg/ 分^{で 3 0}分虚^血終了時まで持続投与^{した}^{1 2}⁾^.

Ⅰ^. 実験モデ^ル^の作成

塩酸^{ケタミ}^ン(^三共, 東京) 2 0mg/kgを筋肉内に注射後, ベント^{パル} ビタ ^ールナトリウ^ム (^田辺製薬, 大阪) ^{3 0}^皿g/k_gおよび^{パン}ク^ロ ^ニウムブ^ロ ^マイド(日本オ^ルガノン, 東京)⁰^■¹^mg /^kgを静脈内^に投与^し, 気管内挿管下に^ハ ^ー ^バ^ード型従量式^人工呼吸器田odin eEle ctric Co mp^{a n}y^,C hic ag^o^,U S A) を用^い, 純

Is ch e mia(^{3 0} ^mⁱⁿ ) R ep^{e r}fu sio n(^{3 h}^r)

Is che mia(^{3 0} ^mⁱⁿ) ^R ^e_p^{e r} ^f^u ^sⁱ^{o n}(^{3 h}^r)

N ic o r a ndil

Fig^.1^. Sche ma且cdiag^{r a m} ôf th e e xperim en tal p^{r o}^t^{o c o}l^･In the th r e egr o ups,dog^s ^{w e r e} ^{s u}bj^{e c}^tê^d^tô â^{3 0}^‑^mⁱⁿ ^{o c c}^l^{u s}ⁱ^{o n} ô^f^t^hê^lê^f^t âⁿ^t^{e r}ⁱ^{o r} de s c e ndingc o r o n a ry a rte rya nd 3^rhr r epe rfusio n^･In gr o upsP a nd N,i_{s c}he mic p^{r e c o n}ditio ningw a spe rfo rm ed by thr e e epis ode s of 5^‑min c o r o n a ry ^{o c c}lu sio n a nd 5^‑min r epe rfu sio n^･In gr o upN,Jm ^‑S e n Sidv epôta s siu m chan n elope n e r,nic o r a ndil･ W a Sgiv e nintr a v e n o u sl_y(^{1 0 0}

p g/^kgby bolu sinfusio n) ^{a n}^d ^{c o n}^tⁱ^{n u e}^d(1 0 _p g/kg/ min of dripinfu sio n) ^d^u^rⁱⁿg i^{s c}he mic p^{r e c o n}ditio ning a nd 3 0^‑^min c o r o n a ry o c clu sio n. 囲 ,is che mia; □ ,r ep^{e r}fu sio n; 迅 ,infu sio n ofnic o r a ndil･I P･is che micp^{r e c o n}ditio ning^‑

E m a x E S V E D V Ⅵ)1u m e

Fig^.2^. Sche m atic diagr a m oftheleftv e ntric ula rpr e s s u r e^‑ v olu m elo op^. Wh e n th epr elo ad w a sde c r e a s ed byo c clu sio n of theinfe rio r v e n a c a v a,the e nd^‑Sy^StOlic pr e s s u r e v olu m e r elado n ship(E S P V R) m o v e s alo ng â ^straigh ^t^li^{n e} ^d^{1 0 S e}^S^lôpê is kn o w n a s the m a xim al ela sta n c e (Ê ^m ^{a x})^. ^{E D P}^,^{e n}^d^‑ dia stolic pr e s s u r e; E D V ,e nd^‑dia stolic v olu m e; E S P, e nd^‑

systolicpr e s s u r e;E S V,e nd^‑SyStOlic v olu me^･

酸素による調節呼吸を行^っ^た^. ^{また}実験中適宜^{ベン}^ト^{パル}^{ビタ}

ールナトリウ^ム, 及びパンク^ロ ^ニウ^ムブ^ロ^マイドを静脈内^に追加投与し, 全身麻酔^を椎持^{した}^, ^四肢誘導により心電図を^モ ^ニタ ^ーし, 大腿動脈よりカテ^ーテ^ルを挿入し動脈庄を^モ^ニ^タ ^ー ^した. 左胸骨傍切開^{にて}開胸し, 心膜を切開して心臓を露出した^･左前1^r行枝^の第^一対角枝分岐後^{とそれよ}り4c m 末梢^の2 カ所に, タ ^ーニケットを設置して局所虚血 ^･再潅流^モ^デ^ル^を作成^した^. ^ヘ^パリ^ンナトリウ^ム( 武^田薬品, 大阪) ^{3 0 0}単位/k_g を静注後, 左心耳より^マイクロスフ ^ェア ^ー注入用^の ^{カテ}^ー ^{テル}を刺入し左心房内^に留置^{した}^. ^コ ^ン^{ダクタ}^{ンス} ^{カテ} ^ー ^テ^ル電極K U^‑ 9 7 0 3 5(ユニ ^ークメディカ^ル) ^と左室内庄血走用^の先端庄トラ^ン

スデュ

山サ ^ーカテ ^ーテ^ル即ⁱ¹¹^{e r}^I^{n s}^t^r^u ^m ^{e n}^t^,^H^{o u s}^t^{o n}^,^{U S A}) を心尖部から左室内^へ挿入した^.

コンダクタ^{ンス}カテ ^ーテ^ルは左室容量^を鋭敏^に反映す^{るた} め, 術中出血を可及的^に防止^{した}^. ^{また}術中^の急速輸液は行わず点滴速度は ^一定に維持した^. カテコ ^ールアミ^ンや硝酸薬などの心機能^に影響を与え^る薬剤は使用しな^いことを原則^{とした}^･不整脈^の予防のため 2 %塩酸リドカイ^ン( 藤汎東京) ¹^mg/kg

を冠血流遮断前^{と 3}時間再認流直前に静脈内投与した^･

筋保護効 心 果 研究 ネ 開 薬 拍 心 動 手 術 け 虚血馴 化 感 受 性

筋保護効心果研究ネ開薬拍心動手術け虚血馴化感受性