症例報告 〔東女医大誌 第62巻 第11号頁1494∼1499平成4年11月〕
インスリン抵抗性・肥満・黒色表皮症を呈した1女児例
体重減量によるインスリン抵抗性の推移と
インスリン受容体異常症C型との鑑別
ナカ ノ中野
ハス ミ匹見
東京女子医科大学 小児科（主任：福山幸夫教授） ＊同 糖尿病センター（主任：大森安恵教授） イクコ イズミ タツロウ ウエハラ タカシ フクヤマ ユキオ育子・泉 達郎・上原 孝・福山 幸夫
スミコ ヨシノ ヒロコ 口占モリ ヤスエ 澄子＊・吉野 博子＊・大森 安恵＊ （受付平成4年8月20日） 緒 言 著明な肥満と皮膚の色素沈着を呈し，血清イン スリン値の高度上昇を認めた一女児例を経験し， 肥満やインスリン抵抗性を呈する疾患との鑑別や 体重減少に伴う臨床像と検査値の推移について検 討した． 症 例 症例：10歳，女児． 家族歴：母と兄に肥満，父に糖尿病がある（表 1）， 妊娠・分娩時：特に異常なし． 現病歴：5∼6歳頃より肥満傾向がみられ，8 歳頃より体重増加が著明となり，頸部と腋窩の色 素沈着も目立ち始めた．精神運動発達は正常で 表1 父，母兄の年齢，身長，体重 父 母 兄 年齢 g長（cm） ﾌ重（kg） 39 P65 V2 39 P52 U0 14 P54 U9 あった（図1）． 入院時現症：上半身から躯幹を中心に著明な肥 満があり，顔貌は男性様，満月様で、Buffalo hump を認めた．背部にやや多毛傾向がみられた．色素 沈着は頸部と腋窩に特に著しく，他に鼠径部，膀 部，会陰部，品濃関節背部にも見られた．乳房は Tanner II度，陰毛はTanner I度，陰核の肥大は なく，初潮はまだみられていなかった．体重は72．4 kgで年齢比＋6．2SD，身長148．6cm（＋1。5SD）， 頭囲は56．Ocm（十2．4SD），胸囲は103cm（十6，．4 SD）であった．肥満度は＋67％である． IQは124（TKビネー式）である． 入院時検査所見：GOT 203KU， GPT 284KU， 総コレステロール2231ng／d1と上昇がみられた． 一方，Na 142mEq／1， K 3．9mEq／1， HDL 46mg／ dl，中性脂肪77mg／dl，尿素窒素14．9mg／dl，クレ アチニン0．6mg／dl．検尿で，蛋白，糖など陰性で あった．内分泌学的検査では，血清コルチゾール 30．4μg／dl， ACTH 38．Opg／mlで正常範囲であっ た．その他，甲状腺ホルモン，グルカゴン，成長 Ikuko NAKANO， Tatsuro IZUMI， Takashi UEHARA， Yukio FUKUYAMA， S㎜澁。 HASUMI1）， Hiroko YOSHINO1）and Yasue OMORI1）〔Department of Pediatrics（Director：Prof． Yukio FU− KUYAMA）and 1）Diabetes Center（Director：Prof Yasue OMORI）Tokyo Women’s Medical College〕： Insulin resistance， obesity， acanthosis nigricans in a girl：Changes in insulin resistance before and after weight reduction and differentiation from insulin receptor disorder type Ci70 BHt （・m＞ 150 10G ？1冒）1 00 Growth Chart for Girl（0窪し8years） 博 冠’ キユ5D キら。 いea劉 ！59 ／㌦らo 15t OGTT 噺 3rd OG一「「 詞前 ψ ㌧勇 遅舜 ゆ魂“ 〆ら9 ／、鵜 灘， （kg）
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Ygars 図1 身長と体重の変化 第1回線負荷試験 1992．11．7．体重72．4kg 第3回糖負荷試験 1993。4。4．体重62．3kg 50 鷲1「 o インスワン（μU／ml） 2000 x 1000／
1 1
1配准癖 （mg／dl） 200 ロ Vor 30 60 90 120 30 60 90 120 30 60 90 120 ／Vor IVor IVor 第1回 第2回 第3回 o ：i1iL糖 ×一：インスリン 撫匿秘薄｛【古σ）変イヒ （m縁／〔鑓） 時間（mia） 前他 30 ｛io 9u 【20 第1【叫 謔Q團 謔R回 72 Wお V2 150 P80 P51 198 奄W2 P58 178 P54 194 Pマ8 P42 インスリン値の変化（μUんD 時間（min） 前値 30 60 90 i20 鐸u回 高Q回 謔R回 i76．6 S0．2 P2．8 915．3 Q43．8 U6．0 i549．0 R38．6 @86．6 1838．0 @95，7 556．2 T且6．8 P2L3 図2 糖負荷試験での血糖，インスリン値の推移 第1回糖負荷試験 1992．11．7．体重72．4kg 第2回糖負荷試験 1992．12．20，体重64．8kg 第3回糖負荷試験 1993。4．4。体重62．3kg ホルモンなどインスリン拮抗ホルモン，LH， FSH，尿中17−KS，17−OHCSなどの性ホルモンも正常であった．また，75gブドウ糖負荷試験
（OGTT）を施行したところ，空腹時血糖72mg／dl に対し，インスリン値は176．6（正常：9．4±0，9） μU／m1，最高血糖値は190mg／dl，同じく最高イン スリン値1，838．0（正常：41．9±7．2）μU／mlで あった（図2）． インスリン感受性試験では，血糖は二値80mg／ dlから61mg／dlと前値の76％に抑制され， C一ペプ チドは前回5．4ng／mlが2．2ng／mlに低下した（前 値の40％）．正常反応は，血糖は前値の50％以下， C一ペプチドは前値の40％以下である（図3）． インスリン受容体抗体は陰性であった．また， 画像診断として，頭部MRI，腹部エコー，骨盤腔 エコーを施行したが，脂肪肝以外，特に異常所見 はなかった．心電図上も特に異常はなかった．色 素沈着部の皮膚生検では，著明な乳頭腫症を呈し （アクトラピッドヒューマンインスリンO。1単位／kg） Cペプタイド（ng／ml） J血糖（mg／dl） 10 5 ＼ ＼ ＼ ＼ ／ ＼ ／v
／ 100 5 30 60 90 120min 一一一血糖 一Cペプタイド 図3 インスリン負荷試験（第1回入院時） 黒色表皮症に特有な組織所見であった（図4）． 家族に行ったOGTTの結果，父，母，兄ともに 2時間値の血糖が120mg／dl以上で耐糖能低下が あり，母のインスリン値は最高値で99μU／ml，兄表3 1251インスリンーインスリソ受容体（赤血球） 結合率 4．4xlO6cells／mm3 本症例 父 母 兄 正 常 17．4％ 28．5％ 12．0％ 16．2％ 10∼30％ 表4 PCR直接シークエンス法により決定した症例 のインスリン受容体遺伝子の塩基配列 ×40 exon 16 exon 17 exon 18 exon 19 exon 20 exon 21 2，958∼2，981 3，028∼3，272 3，318∼3，383 3，384∼3，542 3，543∼3，674 3，675∼3，753 ×100 図4 頸部の皮膚生検 軽度のメラノサイトの増加と角質の増加，顕著な基底 膜の増幅（乳頭腫症）を呈し，黒色表皮症に特徴的な 組織所見である． 表2 父，母，兄の糖負荷試験 時間（min） 前値 30 60 120 父 血糖 （mg／d1） Cンスリン（μU／ml） 112 @5．5 219 Q3．3 256 Q7．9 210 R8．4 母 血糖 （mg／dl） Cンスリン（μU／ml） 86 V．0 206 W0．3 220 X2．9 143 X8．6 兄 血糖 （mg／d1） Cンスリン（μU／m1） 93 R4．7 157 P77．0 125 X8．6 185 R63．0 では363μU／m1と高値を示した（表2）． 家族の赤血球によるインスリン結合能は，1251一 インスリンを用いたラジオイムノアッセイ法によ り，受容体のインスリン結合率，数ともに全員， 正常範囲であった（表3）． また，症例のインスリン受容体遺伝子（exon 上記の塩基配列に関しては全て正常であった．また，塩基配 列を決定できたexonについては， exon−intron junctionの 変異も認められなかった． 表5 赤血球インスリン受容体一サブユニットにおけ る32Pの取り込み インスリン無刺激 150nMインスリン添加時 症例 0．03 Z 0．02 メ@ 0．05 0．11 O．12 O．13 オートラジオクラム上，インスリン受容体 サブユニットに相当する95kDcのプロテインバンドの濃 さをScanning densitometerで判定し，結果をarbitrary unitで表した．インスリン無刺激，インスリン刺激後，いず れの状態でも3者の間に有意な差は認めなかった．母親に関 しては検体量不足のため数値化できなかったが，正常範囲内 と判断された．32Pの取り込みが正常であることは，インス リン受容体自己燐酸化能が正常であることを示している． 16∼21）についての検索の結果，変異は見られず （表4），インスリンー受容体結合以降の細胞内伝 達に関与する自己燐酸化能も三児を含めた家族全 員が正常であった（表5）． 臨床経過：2回の入院経過を通じ，制限食療法 と運動負荷による体重減量を試みた．第1回入院 時，10歳9ヵ月で，72．4kgの体重は，1，400kca15 週間の食事制限により，65．Okgとなった．更に第 2回入院（11歳1ヵ月）で，450kca13日間， 800∼1，200kcal 4日間の制限食により，62．3kg
となり，結果的に体重は第！回入院時に比べ，10．！ kgの減少，肥満度は67％から41％に減少した． 経過中，各時点における7590GTTの結果は図 2に示した，血糖値はいずれも耐糖能低下を呈し たが，血清インスリン値は体重，肥満度の減少と
ともに著減している．特に第3回OGTTでのイ
ンスリン値は，前出で12．8μU／ml，最高値で121．3 μU／1nlとなり，糖負荷後の血清インスリン値の上 昇は単純性肥満者に一般的にみられる範囲内の値 であったが，血糖の推移は耐糖能低下型であった． インスリン値の減少とともに，皮膚の色素沈着も 軽快傾向を示した． 考 察 高インスリン血症を呈する病態として，①組織 でのインスリン抵抗性，②肝臓でのインスリン代 謝の低下（肝疾患など），③膵臓でのインスリン分 泌の充進（インスリノーマなど），の3大成因が考 えられる． ①のインスリン抵抗性とは，血中インスリン値 は高値であるにも関わらず，血糖は正常あるいは 耐糖能低下を呈する状態をいい，患児の高インス リン血症もインスリン抵抗性によるものと考えら れた．患児のインスリン抵抗性の成因として下記 のごとき3つの可能性が考えられた1）． （1）肥満 （2）インスリン受容体異常症，特にC型2） （3）黒色表皮二一肥満一インスリン抵抗性一高 アンドロゲン血症症候群（Richard GE et al）3） 以下，この3点について，患児の臨床経過，な らびに検査値の推移に従い，鑑別，考察する． （1）肥満 肥満者では特微的に高インスリン血症が認めら れ，OGTTにおけるインスリン反応性も充進して いるが，血糖曲線は正常あるいは耐糖能低下を示 すに留まる．この高インスリン血症は標的組織で のインスリン抵抗性と深く関与し，肝，筋，脂肪 組織などの感受性の低下が報告されている1）4）．こ の場合の感受性とは，受容体数の減少と結合率の 低下の双方を意味し，肥満者では対照非肥満者に 比べ，インスリン受容体数は平均30％，結合率は 15％とそれぞれ減少し，インスリン結合およびイ ンスリン受容体数と，血清インスリンの基礎値は 逆相関を示すことが認められている5＞∼7）．このよ うにインスリン濃度の増加による受容体数の減少 をdown regulationといい，この変化は可逆性を 有する8）．糖負荷によるインスリン値の反応は，肥 満度と相関するが，一般に正常人の3∼5倍とさ れる7）． 患児の場合，第1回OGTTでは，空腹時のイン スリン値は正常の約20倍，糖負荷後の最高値では 正常の約60倍にも達し，肥満のみを第一義的に考 えるのは困難と判断した．しかし，体重の減少に 表6 インスリン受容体異常症（A，B， C型）Type A Type B Type C 性と年齢 若年女子に多い 中年女子に多い 若年女子に多い 臨床症状 黒色表皮症，多嚢胞 黒色表皮症，自己免 黒色表皮症，多嚢胞 卵巣，男性化，多毛 疫疾患の合併 卵巣，男性化，多毛 早期発育 空腹時血糖（mg／dl） 正常∼200 陸風∼600 低値∼正常 耐糖能障害 （＋） （一）∼（＋） （＋） 空腹時血中インスリン 150∼300 25∼420 135∼650 （μU／ml） インスリン受容体 数 減少 変化なし 変化なし 親和性 変化なし 低下 変化なし インスリン受容体抗体 （一） （＋） （一） 自然寛解 （＋） （＋） 基礎的病因 インスリン受容体の 抗インスリン受容体 インスリン受容体以 欠如 降の異常（自己リン 酸化能の低下）
回目，血中インスリン値は著明に低下し，インス リン感受性の回復が得られたものの，血糖はいま だ耐糖能の低下を示したままであった．・ （2）インスリン受容体異常症 1976年Kahnらが報告した疾患群で2），高度の インスリン抵抗性と黒色表皮症を呈する6例の女 性患者を分類した．インスリン受容体数の減少を 認める3症例をA型，インスリン受容体数は正常 であるがインスリンとの親和性の低下を認めた3 症例をB型とした．後に受容体数，親和性ともに 正常であるが，受容体結合以降に障害があると推 定されたC型が加わり，インスリン受容体異常症 の3型とされている（表6）． 鑑別方法として，まず高度の高インスリン血症 と耐糖能障害のある場合，患者赤血球によるイン スリン受容体数，結合率の検索と，更にインスリ ン受容体遺伝子の変異の検索が必要になる．A型 はインスリン受容体数，結合率の低下とともに受 容体遺伝子の変異が前提である．C型は，受容体キ ナーゼ活性または自己燐酸化能の低下がその成因 と考えられる症例が報告されているが，他にも成 因に関して，いくつかの仮説が提唱されており， かつ，報告された症例数も5例程度と少なく，今 後の研究課題となっている．また，B型はインス リン受容体抗体の存在により診断される9）10）．本症 例の場合，受容体数，結合率は正常範囲内であり， 更にPCRシークエンス法によるインスリン受容 体遺伝子exon 16∼21についての検索の結果で も，遺伝子の変異は認められなかったため，A型 は否定された．C型については，患児の受容体数， 結合率が正常であることより最も考えられると思 われたものの，自己燐酸化池が正常であったこと より現時点ではやはり，否定的となった． また，部分的体重減量によるインスリン抵抗性 の改善もインスリン受容体異常症としての診断を 困難にするものと思われたが，前述のようにC型 については成因を始めとして未解明部分が多く， 今後の研究成果に負うところが大きい。 （3）黒色表皮症一肥満一インスリン抵抗性一高 アンドロゲン血症症候群 1985年にRichardらにより，22症例の検討結果 が発表された症候群である2）．共通する特徴とし て，①家族歴がある，②発症は常に肥満で始まり， 黒色表皮症がこれに続く，③黒色表皮症はインス リン抵抗性のマーカーであり，インスリン抵抗性 は高アンドロゲン血症以前に発現，④高アンド・ ゲソ血症は月経開始後に起こる，の4点を挙げて いる．また，彼らはインスリン受容体異常症との 相違点として，①この症候群は多嚢胞性卵巣の合 併のないこと，②著しい肥満（平均÷5．7SD）のあ ること，また，③同程度の肥満老と比較して，血 中インスリン値，アンドロゲン値が著しく高値で， 著明な黒色表皮症が存在することを主張してい る．この症例群は更にBarbieriら11）により， HAIR−AN症候群（the syndrome of hyperan− drogenism， insulin resistance， and acanthosis nigricans）として提唱されたものに包括されると 考えられる．すなわち，HAIR−AN症候群は広く， 肥満，インスリン受容体異常症，妖精症，脂肪萎 縮性糖尿病を含むものである．ただし，月経開始 前の肥満女児については，高アンドロゲン血症は 軽度にみられる程度とされる3｝12＞． この症候群は丸瓦の臨床像と極めて類似し，家 族性に高インスリン血症が存在する点も合致して いる，現時点での患児のアンドロゲン値は正常で あるが，この点については，患児の月経発来を待 たねぽならない．しかし，体重減少によるインス リン抵抗性の変化については述べられておらず， この点は不明である． 結 論 本症例は単純性肥満者としてはインスリン抵抗 性が高度であり，著しい黒色表皮症の合併や，家 族性のインスリン抵抗性がみられ，インスリン受 容体異常症C型が強く疑われたものの，遺伝子変 異，インスリン受容体自己燐酸化能が正常である ことより，現時点では否定的である．しかし，同 程度の肥満者に比べ，インスリン抵抗性，黒色表 皮症が著明であり，HAIR−AN症候群に最も類似 するものと考えられた．また，部分的体重減少に よるインスリン抵抗性の改善については報告され ておらず，その意味でも興味深い1例であった．
症例のインスリン受容体遺伝子の検索及び多くの 貴重な助言を頂いた東京大学付属病院第3内科高橋 義彦先生，門脇 孝先生に深く感謝いたします．また， 当院皮膚科金井雅子先生に皮膚生検を依頼，適切なコ メントを頂きました．深く感謝いたします． この論文を福山教授就任25周年記念論文として捧 ．げる． 本論文の要旨は，第411回日本小児科学会東京都地 方会講話会（平成4年3月14日）において発表した． 文 献 1）Barbieri R工， Hornstein M［D： Hyperin． su圭inemia and ovar圭an hyperandrogenism cause and effect． Endocrinol Metab Clin North Am 17：685−703， 1988 2）Kabn CR， Flier JS， Bar RS et al： The syn・ drome of insulin resistance and acanthosis nigricans：lnsulin receptor disorders in man． N Engl J Med 294：739−745，1976 3）Richards GE， Cavallo A， Meyer WJ et al： Obesity， acanthosis nigricans， insulin resis− tance， and hyperandrogenemia：Pediatric per− spective and natural history． J Pediatr 107： 893−897， 1985 4）Moller DE， Flier JS： Inslin resistance− mechanisms， syndromes， and implications。 N Engl J Med 325：938−948，1991 5）竹内慎，内藤肇，森哲夫：肥満児（単純性 にみられる疾病または疾病準備状態一内分泌異常 一．小児科 24：81−92，1982 6）後藤 尚，石井正孝，広田則彦ほか．：7590GTT 境界型例のインスリン低抗性と分泌能一肥満との 関連．第10回，日本肥満学会記録，291−293，ユ989 7）石田 均，清野 裕：肥満におけるインスリン感 受性異常．臨床科学 26：955−960，1990 8）清川裕朗，河野典夫，垂井清一郎：インスリン抵 抗性一インスリン作用機序よりみた．考察．臨と研 66：79−84， 1989 9）門脇 孝，矢崎義雄：インスリンレセプターの遺 伝子変異と糖尿病．．医のあゆみ 156：982−989， 1991 10）門脇孝，春日雅人：インスリン受容体異常症 一Mutations in the insulin receptor gene in patients with genetic forms of insulin resis・ tance一．日臨 49（増） ：721−729， 1991 11）Barbieri RL， Ryan KJ：Hyperandrogenism， insulin resistance and acanthos三s nigricans syn− drome：Acommon endocrinopathy with dis・ tinct pathophysiological features． Am J Obstet Gynecol 147：90−101，1983 12）Flier JS， Eastman RC， Minaker KL et al： Acanthosis nigricans in obese women with hyperandrogenism−Characteri．zation of an insuliバresistant stte distinct from the type A and B syndromes． Diabetes 34：101−107，1985
