クロロキンによる気管支喘息の臨床的並びに薬理学的研究第2編
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(2) 1246. 守. 谷. 欣. 明. よる炎症 に対す る熊度 に検討 を加 え,さ らに臨床 的. 抑制効果 は左右足 の浮腫 曲線を比較検討 し,さ らに. 見地 か らみて重要な形 式の炎症病 態 と考え られ る ア レルギー性炎症 に対す る効果 につ いて検討を行 なつ. 次式 によ り各 測定時間 における浮腫抑制率を算出し た.. た.. 浮腫抑制率(%)= Ⅱ. 1.. 実. 験. 方. 対照足 の浮腫 強度‑実 験足の浮腫強度 ×100 対照 足の浮 腫強度 /. 法. 抗 ヒ ス タ ミン作 用 及 び 抗 セ ロ トニ ン作 用 に関. なお各起炎物質 は生理食塩水 に溶解 し,予 め互に 近 似 した浮腫強度を示 す用量を求 めて実 験を行なつ. す る実 験 置 にて. た.ま た抗血 清によ る浮 腫 についてはプ レ ドニゾロ. ヒス タ ミ ンあ るい は セ ロ トニ ンに よ る腸 管 の 収 縮 に. ンに よる抑制効果 を併示 し,い ずれ も各群3例 平均. 対 す る拮 抗 作 用 に よ り クロ ロキ ンの 抗 ヒ ス タ ミ ン作. 値 を示 した.. モ ル モ ッ トの摘 出腸 管 を 用 い, Magnua装. 用 及 び抗 セ ロ トニ ン作 用 の 検 討 を行 な つ た.す な わ ち体 重300g前. 後 の 雌 モ ル モ ッ トの 回 腸 よ り回 盲 部. に近 い 運 動 著 明 な 部 分 約2cmを Tyrode液. 摘 出 し, 37℃. の. 温 浴 槽 中 に懸 垂 して 酸 素 を 通 じな が ら ヒ. ス タ ミ ンあ るい は セ ロ トニ ンに よ る腸 管 の 収 縮 に及. 3.. 抗 ア レル ギ ー 作 用 に 関 す る実 験. モ ル モ ッ トの腹 部 皮 内 に 惹 起 した受 働 性皮 膚 過敏 症(Passive. Cutaneous. Anaphylaxis,. PCAと. 略 記). に 対 す る抑 制 効 果 に よ り ク ロ ロキ ンの抗 ア レル ギ ー 作 用 の 検 討 を 行 なつ た.す な わ ち 体 重150g前. 後の. ぼ す ク ロ ロキ ンの 影響 を キ モ グ ラ フ上 に画 い た.先. 白色 雄 モル モ ッ トを用 い,抗 卵 白 アル ブ ミ ン家 兎血. ず ヒス タ ミ ンあ るい は セ ロ トニ ンを 投 与 して 得 られ. 清0.1ccを. た 腸 管 の 収 縮 が ク ロ ロキ ンを 投 与 して 緩 解 す るか 否. 白 アル ブ ミ ン50mg/kgと1%. か を 検 討 した.次 に これ をTyrode液. 生 理 食 塩 水5cc/kgを. 滌 した後,ク. で 繰 り返 し洗. ロ ロキ ンを投 与 し,続 い て ヒス タ ミ ン. 除 毛 した腹 部 皮 内 に 注 射 し, 4時 間 後卵. を 惹 起 した.ク. Pelikan墨 汁 を 含 む. 同 時 に心 腔 内 に注 射 してPCA. ロ ロキ ンは100mg/kgを. 生 理 食塩 水. あ る いは セ ロ トニ ンを投 与 して 腸 管 が 収 縮 す る か 否. 1ccに 稀 釈 して 抗 原 適 応1時. か を 検 討 した.. 対 照 と して 同 量 の 生 理 食 塩 水 を用 い た.. な お 各 薬 剤 は10進 法 的 にTyrode液. で 稀 釈 して 温. PCAの. 間前 に腹 腔 内 に投与 し,. 強 度 は抗 原 適 応1時 間 後 に屠 殺 して皮 膚 を. 浴 槽 中 に 滴 下 し,あ らか じめ 腸 管 に対 す る 各薬 剤 単. 剥 離 し,皮 膚 内 面 に お け る着 色 部 位 の 面 積 測定 及 び. 独 の 作 用 を 検 討 し,最 低 有 効 濃 度 を 求 めて 実 験 を 行. 着 色 の程 度,炎 症 反 応 の 程 度 に よつ て 局 所 反応 の強. な つ た.. 度 を 判 定 した.抑. 2.. 抗 炎 症 作 用 に 関す る実 験. ラ ッ トの 後 足 に発 生 させ た 実 験 的浮 腫 に対 す る抑. 位 の 輪 廓 を セ ロ フ ァ ン紙 に 写 し と り,そ の 面 積 を. 制 効 果 に よ り ク ロ ロキ ンの抗 炎 症 作 用 の検 討 を行 な. Planimeterに. つ た.す な わ ち 体 重100g前. 色 強 度 は20cm隔. ス タ ミン20μg,セ トラ ン3mgを. 後 の ラ ッ トを 用 い,ヒ. ロ トニ ン0.1μgあ. るい は デ キ ス. 含 む生 理 食 塩 水0.1cc及. 家兎 血 清0.1ccを. 制 効 果 の 判 定 は 山 崎 ら11)の 方. 法 に 従 い,着 色 面 積 は 剥 離 した 皮 膚 内面 の 着色 部. び抗 ラッ ト. 各 々後 足 の足 背皮 下 に注 射 して 炎. もの を4, を3,同. よ り 計 測 して 比 較 検 討 した.ま た 着 て た硫 酸 紙 を 透 して 着 色 を認 め る. 10cm隔 て て 同 じ方法 で 着 色 を 認 め る もの 様 に して 着 色 の 識 別 は困 難 で あ るが 肉眼で. は 明 瞭 に 認 め られ る ものを2,極. 症 性 浮 腫 を 発 生 させ た.先 ず 対 照 と して 生 理 食 塩. もの を1と. 水1ccを. 血,充 血 及 び浮 腫 の 著 しい もの を3,出. 腹 腔 内 に投 与 し, 1時 間 後 に一 側 の 後 足. に 浮 腫 を 発 生 させ,次 50mg/kgを. に24時 間 間 隔 で ク ロ ロ キ ン. 生 理 食 塩 水1ccに. 稀 釈 して 腹 腔 内 に. 投 与 し, 1時 間 後 に 同様 に して 他 側 の 後 足 に浮 腫 を. 浮 腫 の 強 度 は 宇 田10)の 方 法 に 準 じて ス プ リ ン グ を弱 く調 整 し たMicrogaugeを 厚 み を起 炎 物 質注 射 後15分, 120分,. 用 い,後 足 の 背 蹠 の 30分,. 60分,. と して,こ れ に対 す る比 率 を もつ て 表 わ した.ま. た. 血,充 血 ま 血 及 び浮腫 を. 認 めず 僅 か に充 血 の見 られ る もの を1と. して 表 わ し. た. 使 用薬物. 被 検 薬 物 ク ロ ロ キ ン はChloroquine. diphosphate. (7‑. chloro‑4‑(4′‑diethylamino‑1′‑methylbutylamino)‑qui noline. 90分,. 180分 と経 時 的 に測 定 し,注 射 前 の値 を100. らに 炎 症 反応 強度 は 出. た は浮 腫 を軽 度 に 認 め る もの を2,出. 4.. 発 生 させ,左 右 足 の 浮 腫 の 強 度 を比 較 検 討 した.. して 表 わ した.さ. めて着色の 弱い. diphosphate,. diphosphateは. Bayer)を. 無 臭,苦. で 水 に 溶 解 し,そ. 用 い た. Chloroquine. 味 の あ る 白色 結 晶 性 の 粉末. の5%水. 溶 液 は 無 色 透 明 でpH.
(3) クロロキ ンに よる気管支 喘息 の臨床的並 びに薬理学的研究 4.28で あ るが,こ れ をTyrode液. 1247. あ るい は 生 理 食 塩. しセ ロ トニ ンに よ る腸 管収 縮 は ヒス タ ミ ンの 作 用 と. 示 した.(図1). 異 つ て 持続 的 で な く,可 成 り速 か に緩 解 して 元 の 自. 水で 稀釈 した時 は 溶 媒 と同 じpHを. 動 運 動 に 復 した. 図1. ク ロ ロ キ ン(構 造 式). 一 方 ク ロ ロキ ンは腸 管運 動 に対 して 抑 制 的 に働 き. ,. モ ル モ ッ トの摘 出腸 管 に 諸 種 の 濃 度 の ク ロ ロキ ンを 作 用 させ た と こ ろ, 10‑8g/cc以 下 の濃 度 で は 腸 管 の 自動 運 動 に 変 化 は な く, 10‑7g/ccの 濃 度 で 自動 運 動 が 僅 か に抑 制 され,さ. らに10‑6g/cc以 上 の濃 度 で一. 定 期 間 持 続 す る 自動 運 動 の 抑 制 が 認 め られ た. 2) 7‑ク. ロ ル‑4‑(4'‑ジ. ル ア ミ ノ)‑キ. エ チ ル ア. ミ ノ‑1'‑メ. ク ロ ロキ ンの 抗 ヒス タ ミ ン作用. ク ロ ロキ ンの 抗 ヒス タ ミ ン作 用 は ヒス タ ミ ンに よ. チ ル ブ チ. る腸 管 収 縮 に対 す る拮 抗 作用 に よ り検 討 を行 な い,. ノ リ ン. 温 浴 槽 中 の ヒス タ ミン及 び ク ロ ロ キ ンの 濃 度 は各 々 ま た ヒス タ ミ ン はHistamine gma),セ nine (mol.. dihydrochloride. ロ トニ ン は5‑Hydroxytryptamine. sulfate wt.. (Sigma),デ. sod.. (Merck)を. 糖),プ. 用 い た.な. ovi. sicc.. 野 義),卵 pulvis,. 白. subtilis. お 抗 ラ ッ ト家 兎 血 清 及 び 抗 卵. 白 ア ル ブ ミ ン家 兎 血 清 は 白 色 家 兎 に ラ ッ ト血 清1cc 及 び 卵 白 ア ル ブ ミ ン15mg/kgを. 隔 日 に10回. 室. に保 存 し た も の を 適 宣 使 用 し た.. 験. 成. た 後,ク. ロ ロ キ ンを 後 投 与 す る と 腸 管 の 緊 張 は 緩. 解 し,自 動 運 動 の抑 制 が 認 め られ た.次 Tyrode液. に これ を. で 洗 滌 した 後,ク ロ ロ キ ンを 前 投 与 し,続. い て ヒス タ ミ ンを 投 与 して も腸 管 の緊 張 上 昇 は認 め られ な か つ た.す な わ ち モ ル モ ッ トの 摘 出腸 管 に お. 耳静脈. よ り注 射 し, 10日 後 に 採 血 し て 血 清 を 分 離 し,氷. Ⅲ 実. 濃 度 で 実 験 を 行 な つ た. 先 ず ヒス タ ミンの 投 与 に よ り一 定 の 収 縮高 に 達 し. レ ドニ ゾ ロ ン. hemisuccinate(塩. アル ブ ミ ン はAlbumin. 腸 管 の 収 縮 及 び 自動 運 動 の抑 制 を 認 め た10‑6g/ccの. キ ス ト ラ ン はDextran. 75000±25000,名. はPrednisolone. (Si creati. い て ク ロ ロキ ンは ヒス タ ミ ンに よ る腸 管 収 縮 に対 し て 完 全 な 拮 抗 作 用 を 示 し,ク ロ ロ キ ンの 抗 ヒス タ ミ ン作 用 を 認 め る こ とが 出来 た.(図2). 図2. 績. モ ル モ ッ ト摘 出 腸 管 に お け る ク ロ ロ キ ン の 抗 ヒ ス タ ミ ン作 用. 1.. モ ルモ ッ トの摘 出腸 管 に お け る ク ロ ロキ ンの. 1). 摘 出腸 管 に対 す る ヒス タ ミン,セ ロ トニ ン及. 抗 ヒス タ ミ ン作 用 及 び 抗 セ ロ トニ ン作 用. び ク ロ ロキ ンの 作 用 先ず モ ルモ ッ トの摘 出腸 管 に対 す る ヒ ス タ ミ ン, セ ロ トニ ン及 び ク ロ ロキ ン単 独 の 作 用 及 び 最 低 有 効 濃度 につ いて 検 討 を行 なつ た. ヒス タ ミンは腸 管運 動 に対 して 亢 進 的 に働 く こと 燐 酸 ク ロ ロ キ ン. が知 られて い るが,モ. ル モ ッ トの摘 出腸 管 に諸 種 の. ヒ ス タ. ミ ン. 1×10‑6g/cc. 1×10‑6g/cc. 濃度の ヒス タ ミ ンを 作 用 させ た と ころ, 10‑7g/ccの 濃度で腸 管 の 緊張 上 昇 が 認 め られ, 10‑6g/cc以 上 の 濃度で直 ちに持 続 的 な 腸 管 収 縮 が 得 ら れ た.ま. 3). た. セ ロ トニ ン も腸 管運 動 に 対 し て 亢 進 的 に 働 き,モ. ク ロ ロキ ンの 抗 セ ロ トニ ン作 用. ク ロ ロキ ンの 抗 セ ロ トニ ン作 用 に つ い て 同 様 の 方 法 で 検 討 を 行 な い,温 浴 槽 中 の セ ロ トニ ン及 び ク ロ. ルモ ッ トの摘 出腸 管 に 対 す る セ ロ トニ ン感 受 性 は. ロキ ンの 濃 度 は2×10‑6g/ccの. 10‑6g/ccの 濃 度 か ら認 め られ た .す な わ ち セ ロ トニ. た.. ン10‑6g/ccの 濃 度 で腸 管 の 緊 張 上 昇 が 認 め られ た が 直 ち に 緩解 し, 2×10‑6g/ccの. 濃 度 で ヒス タ ミン. 10‑6g/ccの濃 度 に相 当 す る収 縮 高 が 得 られ た .し か. 濃 度 で 実 験 を 行 なつ. 摘 出腸 管 に 対 す る セ ロ トニ ンの 作 用 は ヒス タ ミン と異 な り持 続 的 で な く,セ ロ トニ ンに よ る腸 管収 縮 は可 成 り速 か に緩 解 して 元 に 復 す た め,先 ず セ ロ ト.
(4) 1248. 守. 谷. ニ ンの 投 与 に よ り一 定 の 収 縮 高 に 達 した 後,ク. ロロ. 欣. 明. した浮腫強度が 得 られ た.(図4). キ ンを 後 投 与 す る と腸 管 収 縮 は セ ロ トニ ン単 独 投 与. 図4. 各 種 起 炎 物 質 に よる ラ ッテ 後 足 の実. 時 と同 様 に 緩 解 し,両 者 の 間 に差 異 は 認 め られ な か. 験 的浮腫発生 の経過. つ た.次 に ク ロ ロ キ ンを前 投 与 し,続 い て セ ロ トニ ンを 投与 して もセ ロ トニ ン単 独 投 与時 と同 様 の腸 管 収 縮 が 認 め られ た.す な わ ち モ ル モ ットの 摘 出腸 管 に おい て ク ロロ キ ンは セ ロ トニ ンに よ る腸 管 収 縮 に 対 して 影 響 を与 えず,ク. ロ ロキ ンの 抗 セ ロ トニ ン作. 用 を 認 め る こ とは 出来 な かつ た.(図3) 図3. モ ル モ ッt摘 出 腸 管 に お け る ク ロ ロ キ ン抗 セ ロ トニ ン作 用 2). ヒス タ ミン浮 腫 に対 す る ク ロ ロキ ンの効 果. ク ロ ロキ ンの 抗 炎 症 作 用 は各 種 化 学 物 質 及 び抗 血 清 に よ る ラ ッテ 後 足 の 炎 症 性 浮 腫 に対 す る ク ロロキ ンの抑 制 効 果 に よ り検 討 を 行 なつ た. 先 ず ヒ ス タ ミン浮 腫 につ いて は,対 照 群 の浮 腫 強 度 は ヒス タ ミン投 与15分 後 最 高 値157に 後 は30分 燐 酸 ク ロ ロ キ ン セ ロ. トニ ン. 2×10‑6g/cc. 50mg/kg腹. 2×10‑6g/cc. 与15分 2.. 1). 後154,. 180分 後144を. 60分 後152と. 達 し,そ の. 緩 徐 に 減 弱 して,. 示 した.こ れ に 対 し て ク ロロ キ ン. 腔 内投 与 群 の 浮 腫 強 度 は ヒス タ ミ ン投. 後 最 高 値144に. 達 し, 30分 後142,. 60分 後. ラ ッ ト後 足 の炎 症 性 浮 腫 に お け るク ロ ロキ ン. 139と 同 様 に 減 弱 して, 180分 後130を. の 抗 炎 症 作用. つ て浮 腫 抑 制 率 は最 高 値 に達 した15分 後 で8.27%,. 各種起炎物質 によ る浮腫発生の経過. ま た 最 大 浮 腫 抑 制 率 は180分. 先 ず 対 照 群 に つ い て ヒス タ ミ ン20μg,セ ン0.1μgあ. る い は デ キ ス トラ ン3mgを. 食 塩 水0.1cc及. ロ トニ 含む生理. び抗 ラ ッ ト家 兎 血 清0.1ccの. 局所. 平 均 浮 腫 抑 制 率 は8.50%と. 示 した.従. 後 で9.77%,さ. らに. 可 成 り高 値 を 示 した.す. な わ ち ラ ッ ト後 足 の ヒス タ ミ ンに よ る炎 症 性浮 腫 に 対 して ク ロ ロキ ン は著 明 な抑 制 効 果 を示 し,ク ロ ロ. 注 射 に よ り発 生 した浮 腫 を 経 時 的 に 測 定 し,各 種 起. キ ン の 抗 炎 症 作 用 を 認 め る こ とが 出来 た.(図5,. 炎 物 質 に よ る浮 腫 曲線 の 検 討 を 行 な つ た.. 表1). 上 記 起 炎 物 質 を ラ ッテ 後 足 の 足 背 皮 下 に注 射 す る. 図5. と急 速 に強 い浮 腫 が 発 生 し,ヒ ス タ ミ ンで は15分 後 に,セ ロ トニ ンで は30分 後 に,デ. ヒス タ ミン浮腫 に 対 す るク ロロ キ ン の効果. キ ス トラ ンで は 稍. 遅 れ て60分 か ら90分 後 に 最 高 値 に達 し,ま た 抗 血 清 で は幾 分 異 なつ た 経 過 を と り90分 後 に最 高 値 に 達 し, 起 炎 物 質 に よ り浮 腫 発 生 の 経 過 に は多 少 の 差 が 認 め られ た.し か しそ の 後 は い ず れ も時間 の 経 過 と と も に緩 徐 に減 弱 して 快 復 に 向 う傾 向 を 示 し た が, 120 分 あ る い は180分. 後 もな お高 度 の浮 腫 が 持 続 した.. ま た これ らの浮 腫 は 起 炎 物 質 の溶 媒 と して 用 い た 生 理 食 塩 水0.1ccの. 局 所 注 射 に よ り 発 生 し た浮 腫 に. 比 し明 らか に 強 く,各 起 炎 物 質 固有 の 作 用 に よ る も ので,そ. の最 高値 は ヒス タ ミ ンで は 投 与 前 の57%,. セ ロ トニ ンで は56%,デ 抗 血 清 で は60%増. キ ス トラ ンで は58%,ま. た. を示 し,上 記 用 量 に よ りほ ぼ 近 似. 3). セ ロ トニ ン浮 腫 に 対 す る ク ロ ロキ ンの効果. セ ロ トニ ン浮 腫 の浮 腫 強 度 は.対 照 群 で はセ ロ ト.
(5) クロ ロキ ンによ る気管支喘息 の臨床 的並びに薬理学的研究 表1. ラ ッテ後 足 の 炎 症性 浮 腫 に 対 す る ク ロ ロ キ ンの 効 果 (燐 酸 ク ロ ロ キ ン50mg/kg腹. ニ ン投 与30分 後 最高 値156に 達 し, 60分 後151, 180分. 腔 内投 与, 3例 平 均). 図7. デ キ ス トラ ン浮 腫 に 対 す る ク ロ ロ キ ンの効 果. 後143と 緩 徐 に 減 弱 す る経 過 を 示 した.一 方 ク ロ ロ キ ン50mg/kg投 60分 後142,. 1249. 与 群 で も30分 後 最 高 値148に 達 し,. 180分 後138と. 近 似 した経 過 を示 した.. 従つて 浮 腫 抑制 率 は30分 後 で4.55%,最 率は60分 後 で5.37%,ま. 大浮腫抑 制. た 平 均 浮 腫 抑 制 率 は3.94. %と ヒス タ ミ ン浮 腫 に比 し可 成 り低 値 を 示 した.す なわ ち ク ロ ロキ ンの 抗 炎 症 作 用 につ い て,ラ. ッ ト後. 足のセ ロ トニ ンに よ る炎 症 性 浮 腫 に お い て は 著 明 な 抑制効果 を認 め る こ とが 出来 な かつ た.(図6,表1) 図6. セ ロ トニ ン浮 腫 に 対 す る ク ロ ロ キ ン の効 果 腫 は 他 の化 学 物 質 に よ る浮 腫 と は幾 分 異 なつ た 経 過 を と り,対 照 群 の浮 腫 強度 は抗 血 清 投 与15分. 後は. 143と 低値 を 示 し,次 第 に増 強 して60分 後159, 90分 後 最 高 値160に. 達 し,以 後 緩徐 に 減 弱 して120分. 後. 159, 180分 後154を 示 した.こ れ に 対 して ク ロ ロキ ン50mg/kg投 最 高値145に. 与 群 の 浮 腫 強 度 は15分 後139, 60分 後 達 し,以 後 減 弱 して120分. 後140,. 180. 分 後137を 示 した.従 つ て 浮 腫 抑 制 率 は15分 後 で は 2.64%と. 低 値 を示 したが,以. 後 は 各 時 間 と も可 成 り. 著 明 な 抑制 効 果 を 認 め, 60分 後 で8.81%, 10.74%,ま 4). デ キス トラ ン浮 腫 に 対 す る ク ロ ロキ ンの 効 果. 対照 群 の浮 腫 強 度 はデ キ ス トラ ン投 与60分 後 か ら 90分後 に かけ て最 高値156に 達 し, 180分 後153を 示 した.一 方 ク ロ ロキ ン50mg/kg投. 与 群 で は60分 後. 最高値155に 達 し, 90分 後154, 180分 後151を 示 した. 従つて浮 腫 抑 制率 は60分 後 で1.90%,最 率は90分 後で2.15%,ま. 大浮腫抑制. た 平 均 浮 腫 抑制 率 は1.88%. とセ ロ トニ ン浮 腫 よ り も さ ら に低 値 を示 し,ク ロ ロ キ ンの抗 炎 症 作用 につ い て,ラ. ッ ト後 足 の デ キ ス ト. ランに よ る炎症 性浮 腫 に お い て は 著 明 な抑 制 効果 を 認め るこ とが 出来 な かつ た.(図7,表1) 5). 90分 後 で. た 最 大 浮 腫 抑 制 率 は120分 後 で11.59%,. 抗血 清 に よ る浮 腫 に対 す る ク ロ ロ キ ンの 効 果. 抗血清によ るア レルギ ー成 因に もとず く炎症性浮. 図8. 抗 血 清 に よ る浮 腫 に 対 す る ク ロ ロ キ ンの効 果.
(6) 1250. 守. さ らに平 均 浮 腫 抑 制 率 は8.63%と. 谷. ヒス タ ミン浮 腫. に 比 し稍 高 値 を 示 した.す な わ ち ラ ッ ト後 足 の抗 血. 欣. 明. 果 に よ り検 討 を 行 なつ た. 先 ず 墨 汁 に よ る腹 部 皮 膚 内 面 の 着色 面 積 の平 均値. 清 に よ る炎 症 性 浮 腫 に対 して ク ロ ロキ ン は著 明 な抑. は 対 照 群 で は15.7cm2で. 制 効 果 を 示 し,ア レル ギ ー 性 炎症 に お い て もク ロ ロ. ロ ロキ ン100mg/kg腹. キ ンの 抗 炎 症 作 用 を認 め る ことが 出 来 た.(図8,. 値 よ り小 さ く,そ の 平 均 値 は8.1cm2と. 表1). を 示 した.ま た 着 色 強 度 につ い て も対 照 群 で はす べ. 6). 抗 血 清 に よ る浮 腫 に対 す る ク ロ ロキ ン及 び プ レ ドニ ゾ ロ ンの効 果. な 抑 制 効 果 を 認 め た抗 血 清 に よ る炎 症 性 浮 腫 につ い ロ ロキ ン50mg/kg,ク. ロ ロキ ン100mg/kg,. プ レ ド ニ ゾ ロ ン20mg/kg及. び 溶 媒 と して 用 い た 液. 量 の 生 理 食 塩 水 の腹 腔 内投 与 に よ る 抑制 効果 を 無 処 置 群 と比較 検 討 し た結 果,ク ロ ロキ ン100mg/kg投 与 群 の 浮 腫 抑 制 率 は15分 10.64%,. 後 で6.29%,. 90分 後 で11.99%,ま. 120分 後 で12.40%,さ. 約1/2の 低値. て4に 対 し,ク ロ ロキ ン投 与 群 で は3以 下 の低 値 を 示 し,さ ら に炎 症 反 応 強 度 に つ い て も対 照 群の3に. 以 上 ク ロ ロキ ン の抗 炎 症 作 用 の 検 討 に お い て 著 明. て,ク. あ つ た が,こ れ に対 して ク. 腔 内 投 与 群 で は い ず れ も この. 60分. 対 して ク ロ ロ キ ン投 与群 で は2以 下 の 低値 を示 し, 着 色 面 積 に応 じた値 が 得 られ た.す な わ ち ク ロ ロキ ンは モ ル モ ッ トのPCAに. 対 して著 明 な抑 制 効果 を. 示 し,ク ロ ロキ ンの 抗 ア レル ギ ー作 用 を 認 め る こと が 出来 た.(表2,写 表2. 真1). モル モ ッ トの受 動性 皮 膚 過 敏 症 に対 す る ク ロ ロキ ン の 効果. 後で. (燐 酸 ク ロ ロキ ン100mg/kg腹. た最 大 浮腫 抑 制 率 は. 腔 内投 与). ら に平 均 浮 腫 抑 制 率 は9.83%. と いず れ も ク ロ ロキ ン50mg/kg投 値 を 示 した程 度 で,ク. 与 群 に 比 し稍 高. ロ ロキ ンの投 与 量 を 倍 増 して. も抑 制 効 果 に著 明 な 差 を 認 め る ことが 出 来 な か つ た. ま た プ レ ドニ ゾ ロ ン20mg/kg投 は15分 後 で2.38%, 腫 抑 制 率 は90分 率 は5.94%と. 与群の浮腫抑制率. 60分 後 で6.28%,ま. 後で8.24%,さ. た最大浮. ら に平 均 浮 腫 抑 制. ク ロ ロキ ン50mg/kg投. 与 群 に 比 し低. 値 を 示 し,上 記 用 量 で は ク ロ ロ キ ン程 著 明 な 抑制 効 果 を 認 め る こ と は 出来 な かつ た.な. お生 理 食 塩 水 投. 与 群 と無処 置 群 の 浮 腫 強 度 に は差 異 を 認 め な か つ た.. Ⅳ 総 括並 びに考按. (図9) 図9. 抗 血 清 に よ る浮 腫 に 対 す る ク ロ ロ キ ン及 び プ レ ドニ ゾ ロ ンの 効 果. 気 管 支 喘息 に対 す る ク ロ ロキ ンの 作用 機 序 を解 明 す る 目 的 で,モ ル モ ッ トの摘 出腸 管,ラ 炎 症 性 浮 腫 及 び モ ル モ ッ トのPCAに. ッ ト後足 の. よ り ク ロロキ. ンの 薬 理 作 用 につ い て 検討 を行 つ た結 果,抗. ヒス タ. ミ ン作 用,抗 炎 症 作用 及 び 抗 ア レル ギ ー作 用 を明 ら か に す る ことが 出来 た.す な わ ち モ ルモ ッ トの摘 出 腸 管 に お いて ク ロ ロキ ンの 抗 ヒス タ ミ ン作 用 及び 抗 セ ロ トニ ン作 用 を検 討 した結 果,セ. ロ トニ ンに よる. 腸 管 収 縮 に対 して は影 響 を 認 め る こ とが 出来 なかつ た が,ヒ. ス タ ミ ンに よ る腸 管収 縮 に対 して 完全 な拮. 抗 作用を認 める ことが 出来 た.ま た ラッ ト後足の各 種 起炎物質 による炎症 性浮腫 に対す る抑制効果を示 標 とす る方 法 で ク ロ ロキ ンの 抗 炎 症 作用 を 検討 した 3.. モ ル モ ッ トの 受 働 性 皮 膚 過 敏 症 に お け る ク ロ. 結 果,ヒ. ロキ ンの 抗 ア レル ギ ー 作 用. め,ま た セ ロ トニ ン浮 腫 及 び デ キ ス トラ ン浮 腫 に対. ク ロ ロキ ンの 抗 ア レル ギ ー 作 用 は モ ル モ ッ トの受 働 性皮 膚 過 敏 症(PCA)に. 対 す る ク ロ ロキ ンの 抑 制 効. ス タ ミ ン浮 腫 に対 して著 明 な抑 制 効果 を認. す る抑 制 効 果 は 微 弱 で あつ たが,抗 血 清 に よ るア レ ル ギ ー 性 炎 症 に 起 因 す る浮 腫 に対 して も同 様 に著 明.
(7) ク ロロキ ンによ る気管 支喘息 の臨床 的並 びに薬理学 的研究 な抑 制効 果 を認 め る こ とが 出来 た.さ トのPCAに. 1251. らにモルモ ッ. して は無 効 で あ る場 合 が あ り,ま た 臨 床 的 に は縁 の. 対 す る抑 制 効 果 に よ りク ロ ロキ ンの 抗. 遠 い 原 因 に よ る炎 症 性 変 化 に つ い て,し か も 治療 用. ア レル ギー 作 用 を 検 討 した結 果,着. 色 面 積,着 色 強. 量 を は るか に越 え た大 量 の薬 剤 の 影 響 を 観 察 す る と. 度及 び炎症 反応 強度 に お い て 強 力 な 抑 制 効 果 を 認 め. 云 つ た 不 合 理 な点 が 少 な くな かつ た.さ. らに 単 に炎. る ことが 出来 た.. 症 性変 化 を起 し得 る物 質 と云 うだ け の意 味 で用 い ら. ク ロロ キ ンの 抗 ヒス タ ミン作 用 に つ い て,石 原7). れ て来 た デ キ ス トラ ンや ホ ル マ リ ン等 の 化 学 物 質 に. は同 じ くモル モ ッ トの 摘 出腸 管 に お い て燐 酸 ク ロ ロ. よ る浮 腫 を 臨床 的 な 炎 症 の 代 用 と して 単 純 に考 え る. キ ンが ヒス タ ミ ンに よ る腸 管 収 縮 に拮 抗 す る作 用 を. こ と に は 問題 が あ り,臨 床 的 な炎 症 の す べ て が そ う. 有 す るこ と,さ らに アセ チル コ リ ンに拮 抗 す る作 用. で な い に して も,可 成 り多 くの場 合 に共 通 す る と考. を有 す る こ とを 報 告 した.ま. た私 は ク ロ ロキ ンが モ. え られ る ア レル ギ ー 成 因 に よ る炎 症 を対 象 と して 考. ルモ ッ トの 摘 出腸 管 に対 して 抑 制 的 に働 き,自 動 運. え る必 要 が あ る こ と は言 う まで もな い.殊 に ク ロ ロ. 動 を抑 制 す る こ とを 認 め た が,腸 管 に 対 す る ク ロ ロ. キ ンの 如 くエ リテ マ トー デ ス,関 節 リウ マ チ,さ. ら. キ ンの影 響 に つ い て,教 室 の 木 村 及 び 永 広 ら12)は家. に気 管支 喘 息等 に 効果 の 認 め られ て い る薬 剤 につ い. 兎 の摘 出腸 管 に よ り詳細 な 検 討 を 行 な い,燐 酸 ク ロ. て は ア レル ギ ー 性 炎 症 を 抜 き に して その 抗 炎 症 効 果. ロキ ンが腸 管 の 自動 運 動 を 抑制 し,し か も塩 化 バ リ. の検 討 を 行 な う こ とは 意 味が な い.こ の よ うな 理 由. ウム によ る運 動 亢 進 を抑 制 す る こ とか ら,ク ロ ロ キ. か ら私 は ク ロ ロキ ンの抗 炎症 効 果 の 検 定 に 当 り,ヒ. ンの 腸 管弛 緩 作 用 が 主 と して 平 滑 筋 麻 痺 に よ る もの. ス タ ミ ン,セ ロ トニ ンあ るい は デ キ ス トラ ンに よ る. と推 定 した.一 方 ク ロ ロ キ ンの 抗 炎 症 作 用 につ い て,. 浮 腫 の他 に抗 血 清 に よ る ア レル ギ ー 成 因 に もと ず く. Haberlandら8)は. 炎 症 性 浮 腫 につ いて 抗 炎 症 作用 の検 討 を行 な つ た.. モ ル モ ッ トの 紫 外 線 紅 斑 試 験 及 び. 紫 外 線浮 腫 試 験 に よ り燐 酸 ク ロ ロ キ ンが 紫 外 線 照 射. ま た 薬 剤 の 抗 ア レル ギ ー 作用 の 検 定 方法 と して は. に よる炎 症 反応 を抑 制 す る こ とを 報 告 した.ま た 教. Schultz‑Dale法. に よ る腸 管 反 応 の 抑制 効果 あ る い は. 室 の 木村 及 び 山 名 ら13)はラ ッ トのGranuloma‑Pouch. Arthus現 象 の 抑 制 効 果 が 検 討 され て 来 た が, Schultz‑. 形 成 に 及 ぼ す 燐 酸 ク ロ ロキ ンの 影 響 を 検 討 した 結. Dale法. 果,滲 出液 量,細 胞 数 の減 少 と と も にPouchの. で は摘 出 臓 器 に 対 す る薬 剤 の 影響 を 検 す る. 総. た め,そ の 結 果 を生 体 に おけ る ア レル ギ ー性 反応 に. 重 量,壁 重量 の低 値 を認 め,抗 炎 症 作用 及 び抗 肉芽. そ の ま ま あ て は め る こ とは 出 来 な い.こ れ に対 して. 作 用 を明 らか に した.さ. 生 体 の ア レル ギ ー 性 反 応 に及 ぼ す 薬 剤 の影 響 を検 す. らに ク ロ ロキ ンの 抗 ア レル. ギ ー作 用 に つ いて,石 原7)は 燐 酸 ク ロ ロ キ ンが モ ル. る 目的 でArthus現. モ ッ トの ア レル ギ ー 性 皮 膚 反応 を 抑制 す る こと を. 訳 で あ るが,私. 報告 し,ま た 加 藤 ら9)は 燐 酸 ク ロ ロ キ ン が 家 兎 の. どの 僅 か な 抗原 抗体 反 応 に よ つ て惹 起 され る非 常 に. Arthus現. 敏 感 な反 応 で あ るPCAを. 象 を 抑 制 し,毛 細 血 管 透 過 性 亢 進 を 抑 制. 象 の 抑 制 効 果 が 検 討 され て 来 た. はArthus現. 象 と は比 較 にな ら ぬ ほ. 用 い て,さ. らに ク ロ ロ キ. して ア レル ギ ー成 因 に よ る炎症 反応 に対 し抑 制 効 果. ンの 抗 ア レル ギ ー 作 用 の 検 討 を 行 な つ た. PCAは. を 有す る こ とを 明 らか に した.. 先 ず 抗 体 を 動 物 の 皮 内 に 注 射 して 受 働 的 に感 作 し,. 従来薬剤 の抗炎症 作用 は各種 起炎物質に よる炎症. 抗 体 が 局 所 皮 膚 細 胞 に 固 定 され るま で 適 当 の 間 隔 を. 性浮腫に対す る抑制効果及び実験 的肉芽 腫に対す る. お き,次 に 抗 原 を 色 素 液 と共 に静 脈 内 に注 射 して 惹. 抑制効果を検す る方法が広 く利用 されて来た.特 に. 起 され る極 めて 感 度 の高 い ア レルギ ー 性反 応 で あ る. ラット後足の各種起炎物質 による炎症 性浮腫 に対す. が,さ. る抑制効果を検す る方法 は同一 の ラ ッ トで左 右両足. れ た抗 原 と の反 応 の 強 さを 抗 体 注 射 部 位 に お け る色. に同程度の浮腫を発 生 させ ることが 出来 るため,一. 素 の 蓄 積 面 積 に よ つ て 客 観 的 に判 定 す る こ とが 出来. 側の足を対照に し,被 検薬物投与 後他 側の足 におけ. る.ま たPCAに. る浮腫の程度 を比較 す ることによ り個体 差を除外す. 織 の炎 症 反 応 は 抗 原 抗 体 反 応 の結 果 遊 離 され る ヒス. ることが出来 る他,そ の結果を数量 的に表現 出来 る. タ ミ ンあ るい は類 似 活 性 物 質 に よ る毛 細 血 管 透 過 性. 利点が あ る.し か しヒ ス タ ミン,セ ロ トニ ン,デ キ. 亢 進 を主 要 とす る もの で あ るが,さ. ス トラ ンあ る い はホ ル マ リ ン等 の 化 学 物 質 の 作 用 因. い て は炎 症 反応 が 色 素 の 血 管 外 漏 出 を 促 す だ けで な. ら に皮 膚 に 固定 され た 抗 体 と血 液 中 に導 入 さ. み られ る充 血,出 血,浮 腫 等 の 組. ら にPCAに. お. 子には相 違 が あ るた め14),あ る物 質 に よ る浮 腫 に対. く,血 管 内皮 細 胞 の表 面 に沈 着 した 色 素 が 内皮 細 胞. して抑 制効 果 を 示 す 薬 剤が 他 の 物 質 に よ る浮 腫 に対. 内 に 貪 喰 され て 時 間 の 経 過 と と も に血 管 外 に 脱 出 し,.
(8) 1252. 守. 次 い で 組 織 細 胞 に摂 取 され,可. 谷. 成 り長 く組 織 に滞 留. 欣. 明. で あ つ た所 見 か ら,ク ロ ロキ ンの抗 ア レル ギ ー 作用 に 関 して 抗 原 抗 体 反 応 の 干 渉 作用 も考 慮 され ね ば な. す る こ とが 知 られ て い る15). と こ ろで 生 体 に お け る局 所 炎 症 反 応 の 惹 起 に は ヒ. ら な いが,ク. ロ ロ キ ンが 摘 出臓 器 に お い て 低 濃度 で. ス タ ミンあ る い は ヒス タ ミン様 物 質 の 関 与 が 知 られ. ヒス タ ミ ンに拮 抗 作 用 を 示 した こと,あ る い は生 体. て い るが,さ. に お い て 細 胞 の 膜 透 過 性 変 化 を 伴 うPCAに. らに局 所 の ア レル ギ ー 性 反 応 の発 来 機. 対 して. 構 に つ い て は,抗 原 抗 体 反 応 の結 果,細 胞 の損 傷 に. 著 明 な 防 禦 効 果 を 示 した こ とか ら,ク ロ ロキ ンの抗. よ り ヒス タ ミンあ るい はセ ロ トニ ンの他 に ア セ チ ル. 炎 症,抗. コ リ ン,ブ ラ ジキ ニ ン,ヘ パ リ ン等 の 化 学 的 微 量 活. た 類 似 活 性 物 質 の 遊 離 阻 止 及 び対 血 管 作 用が 考 え ら. ア レル ギ ー 作 用 につ い て ヒス タ ミンを含 め. 性 物 質 が 異 常 に動 員 され,毛 細 血 管 透 過 性 亢 進,浮. れ るが,さ. 腫 あ るい は浸 潤 等 の 一 連 の 現 象 が 惹 起 され て 復 雑 な. 細 胞 膜 に 対 す る特 殊 作 用 す な わ ち膜 安 定 効 果 の 如 き. 炎 症 性 組 織 反 応 が 表 現 され る もの と解 され て い る14).. もの を 想 像 す る こ とが 出来 る.. この よ うな 観 点 か ら 私 は ク ロ ロキ ン の 薬 理 作 用 に つ い て,先 ず ヒ ス タ ミ ンあ る い は セ ロ トニ ンに対 す. 私 は前 編におい てク ロロキ ンを気管支 喘息の治療 に応用 し,長 期に亘 り多数の本症患者 につ いて詳細. る 作 用 を 明 らか に し,続 い て 各 種 化 学 物 質 に よ る炎. な検 討を行 なつた結果,従 来 の治療法 に比 し可成 り. 症 に対 す る態 度 に検 討 を加 え,さ. 優れ た成績 を得 る ことが 出来 た.気 管支 喘息 に対す. らに 多 くの 臨 床 的. らに細 胞 レベ ル に お け る 作 用機 構 と して. 炎 症 に共 通 す る と考 え られ る ア レル ギ ー 成 因 に よ る. るクロ ロキ ン療 法は従来の対症療法 と異な り,ま た. 炎 症 に対 す る効 果 に つ い て 検 討 を行 な つ た 結 果,抗. 特異的療法 あるいは非特異 的減 感作療法 とも趣 を異. ヒ ス タ ミ ン作用,抗. に した長期に亘 る経 口投与療法で あ り,本 症の根治. 炎 症 作 用 及 び抗 ア レル ギ ー 作 用. を 明 らか に す る こ とが 出来 た.特 に 臨 床 的見 地 か ら 見 て 重 要 な 形 式 の 炎 症 病 熊 は ア レル ギ ー成 因 に よ る もの と考 え られ るが,さ. らに ア レル ギ ー性 疾 患 に お. を 目的 と した新 しい試みである と考え られ る. と こ ろで 気 管 支 喘 息 の成 因 につ いて は 従来 諸 説 が あ り,近 年 で は 本 症 の ア レル ギ ー機 作 の解 明 か らア. いて は,そ の 発 症 の もとが 抗 原 抗 体 反 応 に あ る と し. レル ギ ー 性 喘 息 に 多 大 の 関 心 が 向 け られ て い るが16),. て も極 め て 微 弱 な 抗 原 抗 体 に よ る鋭 敏 な 反 応 で あ る. 現 在 の と ころ 本 症 に は一 定 の 遺 伝 的,体 質 的 因 子が. と考 え られ る こ と か ら,抗 血 清 に よ る炎 症 性 浮腫 の. 素 因 と して存 在 し,さ らに ア レル ギ ー,感 染,自 律. ア レル. 神 経 失 調,内 分 泌異 常,心 因,適 応 失 調 等 の諸 種 の. ギ ー 作 用 を 認 め る ことが 出来 た こ と は意 義 あ る こ と. 外 因 性 あ るい は 内 因 性 の病 因 が 関 与 す る こと に よ り. 他, PCAに. お い て ク ロ ロキ ン の 抗 炎 症,抗. と考 え られ る.ま た 炎 症 性 組 織 反 応 に 関 与 す る微 量. 喘 息発 作 が 種 々 の形 で発 症 す る もの と考 え られ る.. 活 性 物 質 の 種 類 や 割 合 に つ い て は種 属 あ る い は 器 官. い ず れ に して も喘 息 発 作 を 来 たす 病 理 的基 盤 は 気 管. に よ る特異 性 が 知 られ て い て14),以 上 の実 験 成 績 か. 支 壁 粘 膜 の腫 脹,気 管支 内 腔 の分 泌 液 の 貯 留 及 び 気. らク ロ ロキ ンの 抗 セ ロ トニ ン作用 を 認 め る こ とが 出. 管 支 平 滑 筋 の攣 縮 に よ る末 梢 気 管 支 の 広 範 な狭 窄 な. 来 な か つ た か ら と言 つ て,ク. い し閉 塞 で あ り,ま た 剖 検 上,気 管 支 粘 膜 及 び粘 膜. ロ ロキ ンの 抗 炎 症,抗. ア レル ギ ー 作 用 に つ い て ヒ ス タ ミ ン以 外 の 微 量 活 性. 下 組 織 の 浮 腫,浸 潤 及 び気 管支 基 底 膜,筋 層 及 び同. 物 質 の 関 与 を 否 定 す る こ と は 出 来 な い.前 述 の 如 く. 血 管 壁 の 変 性,肥 厚,さ. 生 体 の ア レル ギ ー 性 組 織 反応 は ヒ ス タ ミ ン以 外 に 類. 肺 線 維 化 等 の変 化 が 認 め られ て い る16).. 似 の 活 性 物質 を 含 む 総 合 的 な刺 戟 に 対 す る血 管 反応. らに 慢 性 化 す る に したが い. 気 管支 喘 息 に 対 す る キ ノ リ ン誘 導 体 の 作 用 機序 に. を主 要 とす る もの で あ る か ら,抗 血 清 に よ る炎 症 性. つ い て,本 症 の 治療 にPhthalamaquineを. 浮 腫 及 びPCAに. 対 す るクロロキ ンの 抑 制 効 果 は. Geschickter17)は か か る 薬 剤 が 呼 吸組 織 に 濃 厚 に分. ク ロ ロキ ンが 複 雑 な 起 炎 性 因 子 を 含 む ア レル ギ ー性. 布 し,気 管 の組 織 を 調 整 す る ことが 重 要 で あ る と述. 炎 症 に お い て 抗 炎 症,抗. べ,さ. ア レル ギ ー 作 用 を 有 す る こ. らに 抗 ヒ ス タ ミ ン作 用,抗. 応 用 した. ア セ チ ル コ リン作. と を示 した もの で あ り,ヒ ス タ ミ ン以外 に 炎 症 反 応. 用 及 び気 管支 拡 張 作 用 を有 す る こ とを指 摘 した.ま. に 加 担 す る類 似 活 性 物 質 に 対 して も阻 止 的 に 働 く可. た 同 じ く燐 酸 ク ロ ロ キ ンを気 管支 喘 息 の 治療 に応 用. 能 性 を 示 し た も の で あ る.一 方Haberlandら8)は. したKrammer18)は. ク ロ ロキ ンの 体 質改 善 的 要素 に. ク ロ ロキ ンの 抗 体 不 活 性化 作 用 を 明 ら か に し,ま た. 注 目 して い るが,勿. PCAの. る作 用 機 序 の す べ て を 説 明す る こ とは 困難 であ る.. 如 くク ロ ロキ ン は 受 働 的 す な わ ち 予 め産 生. され た 抗 体 を 導 入 した 場 合 の 抗 原 抗 体 反 応 に も有 効. 論 これ の みを もつ て 本 症 に対す. 私 は ク ロ ロ キ ンの薬 理 作 用 につ いて 抗 ヒス タ ミン作.
(9) クロロキ ンによる気管支 喘息の臨床的並び に薬理学 的研究. 1253. 用,抗 炎症 作 用 及 び 抗 ア レル ギ ー 作 用 を 認 め る こ. 解 明 す る 目的 で,モ ル モ ッ トの摘 出 腸 管,ラ. とが 出 来 た が,さ. ッ ト後. らに前 編 に お い て ク ロ ロキ ンの. 足 の 炎症 性 浮 腫 及 び モ ル モ ッ トの受 働 性皮 膚 過 敏 症. 長期 経 口投 与 療 法 を 行 な つ た気 管 支 喘息 患 者 の血 漿. に よ りク ロ ロキ ンの 抗 ヒス タ ミン作 用,抗 セ ロ トニ. 及び 剖検 例 の 諸 臓 器 につ い て ク ロ ロ キ ンの定 量 を行. ン作 用,抗. な い,本 療 法 に お け る血 漿 中 ク ロ ロキ ン濃度 が ほ ぼ. 実 験 的検 討 を 行 な つ た.. 一定 の値 を 維 持 し,肝,脾,肺. の 順 に諸 臓 器 内 に分. 2.. 炎症 作用 及 び抗 ア レル ギ ー 作 用 につ い て. 先 ず モル モ ッ トの 摘 出腸 管 に お いて ク ロ ロキ. 布す る ことを 明 らか にす る こ とが 出来 た.従 つ て気. ン は セ ロ トニ ンに よ る腸 管 収 縮 に影 響 を与 えず,抗. 管支 喘 息 に対 す る クロ ロキ ンの 作 用 機 序 につ い て,. セ ロ トニ ン作 用 を 認 め る こ と は 出来 な か つ たが,ヒ. クロ ロキ ンが 肺 に 高 濃 度 に 分 布 し,呼 吸 組 織 に お い. ス タ ミ ンに よ る腸 管 収 縮 に対 して 拮 抗 作 用 を 示 し,. て抗 ヒ ス タ ミン作用,抗. 抗 ヒ ス タ ミ ン作 用 を 認 め る こ とが 出来 た.. ア セチ ル コ リ ン作 用,平 滑. 筋弛 緩作 用 及 び 抗炎 症 作 用,抗 ア レル ギ ー作 用,さ. 3.. 次 に ラ ッ ト後 足 の 炎 症 性 浮 腫 に おい て ク ロ ロ. らに線 維芽 細 胞 抑制 作 用等 を 有 す る こ とが 考 え られ. キ ンは セ ロ トニ ン浮 腫 及 びデ キ ス トラ ン浮 腫 に 対 し. る.一 方 内分 泌系 殊 に下 垂 体 副 腎 皮 質 系 との 関連 に. て 抑 制 効 果 を示 さ な かつ たが,ヒ. ス タ ミ ン浮 腫 に対. つい て は,臨 床 的 に も ク ロ ロキ ン と副 腎 皮 質 ホ ル モ. して 抑 制 効 果 を 示 し,ま た抗 血 清 に よる ア レルギ ー. ンとの間 に は 往 々 相 違 が み られ る こ と か ら 同 一 の. 性 炎 症 に起 因す る浮腫 に対 して も同様 に 抑 制 効 果 を. 作 用 機 構 と は 考 え られ な い が,奏 効 疾 患 の 共 通 性. 示 し,抗 炎 症 作 用 を 認 め る こ とが 出来 た.. か ら何 らか の 関 連 性 が 窺 わ れ る.ま た 自律 神 経失 調 あ るい は間 脳 を 介 した 肺 の 副 交 感 神 経 の 異 常 緊 張 に よ る換 気 機能 の異 常 及 び粘 膜,血 管 の 異 常 反 応 の調 整 に 以上 の 薬 理 作 用 が 関 与 し得 る可 能 性 も考 え られ. 4.. さ らに モ ル モ ッ トのPCAに. お いて ク ロ ロキ. ンは 着 色 面 積,着 色 強 度 及 び炎 症 反 応 強 度 につ いて 抑 制 効 果 を示 し,抗 ア レル ギ ー 作用 を認 め る ことが 出 来 た.. る.さ らに現 在 の と こ ろ遺 伝 的,体 質 的素 因 との 関. 5.. 以 上 実 験 的 に 明 らか にす る こ とが 出来 た ク ロ. 係を説 明す る ことは 出来 な い が,抗 体 不 活 性 化 作 用. ロ キ ンの抗 ヒス タ ミ ン作 用,抗 炎症 作 用,抗 ア レル. は重要 で あ り,本 療 法 に お け る体 質 改 善 的 要 素 を 推. ギ ー 作 用 等 の薬 理 作 用 は 平滑 筋 弛 緩 作 用,線 維芽 細. 察す る ことが 出来 る.す な わ ち 気 管 支 喘 息 に対 す る クロ ロキ ンの 作 用機 序 に つ い て,以 上 の 薬 理 作 用及 び体 内分 布 か ら完 全 な 説 明 は 困難 で あ るが,本 療 法. 胞 抑 制 作 用,抗 体 不 活 性 化 作 用 あ るい は体 質 改善 的 要 素 と と もに気 管 支 喘息 に対 す るク ロ ロキ ンの 作 用 機 序 と して 重 視 す べ き もの と考 え られ る.. にお いて,本 症 の成 因 及 び種 々の 病 理 学 的変 化 に対 して 以上 の薬 理 作用 の す べ て が 関 与 す る こと に よ り 本 症 を軽 快 に導 く もの と考 え られ,特 ン作用,抗 炎症 作用,抗. に抗 ヒス タ ミ. ア レル ギ ー 作 用 等 の 薬 理 作. 擱 筆 に 臨 み 御 指 導,御 校 閲 を 賜 わ つ た 恩 師 平 木 潔. 用 は本 症 に対 す る作 用 機 序 と して 重 視 す べ き もの と. 教 授 に深 甚 の謝 意 を 表 す る と と もに,終 始 御 懇 篤 な. 考 え られ る.. る御 指 導 を賜 わ つ た木 村 郁 郎 講 師 に 深 謝 し ます.. Ⅴ 結 1.. 語. 〔本 論 文 の要 旨は 第12回 日本 ア レル ギ ー学 会 総 会. 気 管 支 喘 息 に 対 す る ク ロ ロ キ ンの 作 用 機 序 を. 主 1). Andersag,. H.. et. al.:. laria‑Heilmtteles, 〜173 2). 3). ,. W.. laria.. Hirzel, H.. treatment 135〜138,. Entwicklung und. des. Chemie,. 5,. Ma. 文 4). F.. 木 村 郁 郎 他:若. al.:. Die. Leipzig.. and. Ma. ,. 1944, K.. clonorchiasis,. 1953.. Chemotherapie. C.:. 2,. der. 5). Aufl.. Chloroquine Chinese. Ma. in M.. 6). Haydu, A. L.. M.. A., G.. rational. of 152, G.: and. ゾ ヒ ン)療. 8,. et. treatment. J. A.. the. J ., 71,. 合 臨 床,. Goldman, in. 菜病に 対す る新治療法 の 提唱. 酸 ク ロ ロ キ ン(レ. て‑,総 et. of. 献. ‑燐. 168. 1956.. Kikuth,. Fu,. Zur. Medizine. 要. に お い て発 表 した.〕. 796〜803,. al.:. 1959.. Chloroqnine. discoid. lupus. 1428〜1429, Rheumatoid the. 法を中心 とし. use. dilphosphate erythematosus, 1953.. arthritis of. chloroquine. therapy: diphos‑.
(10) 1254. 守. phate, 7). 石原. Am.. J.. 勝:抗. M.. Sc., 255,. 71〜75,. 谷. 欣. 12). 1953.. マ ラ リ ヤ 剤Chloroquineの. 明. 木 村 郁 郎 他:キ. 諸種 皮. 膚 疾 患 に 対す る治 療 効 果 並 び に そ の作 用機 序 に つ い て,日. 本 皮 膚 科 学 会 雑 誌,. 69,. 132〜146,. 13). 一 報),日. 918〜919,. 1963.. 木 村 郁 郎 他:慢. 1959. 8). Haberland,. G.. gistika,. 9). L. zur. Zeitschr.. et. al.:. Pharmakologiche. Wirkungsweise. Un. 18,. 性 肝 障 害 に お け る ク ロ キ ン療法. 断 と 治 療, 49,. 1411〜. か 二,三. 抗 炎 症性 薬. 薬 理 学 雑 誌,. 56,. 1151〜1163,. 山 崎 英 正 他:. Lumisantonin誘. に 抗 炎 症 作 用 とHistamine遊 薬 理 学 雑 誌,. 56,. 離 抑 制 作 用,日. 1249〜1262,. Studies. on. 2.. 17). Geschickter,. 部 疾 患,. 本. 18). of Bronchial. Studies. Mechanism. Treatment. Medical H.: Med.. 54,. 1268〜. with. 1962.. Quinoline J.,. 48.. therapy. in asthma,. 497〜509,. 1955.. Asthmabehandlung. Welt.,. Asthma. it's Pharmacological on. 1091〜1100, C. F.:. Krammer, chin,. Treatment. 本 薬 理 学 雑 誌,. 管 支 喘 息 の 成 立 と ア レ ル ギ ー,胸. 6,. Southern. 1960.. and Part.. 川 上 保 雄:気. 導 体 の 薬 理,特. び色. びHistamin遊. 1958.. 16). 本. 1960.. 1961.. 膚 血 管 内 皮 のGranulopexy及. 離 物 質 の 作 用,日 1281,. Guaiazuleneほ. レ ル ギ ー, 10, 19〜32,. 素 透 過 性 に 対 す るHistamin及. 1961.. 宇 田 昭 夫:. 本 消 化 器 病 学 会 雑 誌,. ナ フ イ ラ キ シー組 織 反 応 に おけ る 役 割,ア. 斉 藤 詔 昭:皮. 臨床効. 60,. 1963.. Mediatorsの 15). リ ウ マ チ 剤Resochinの. 79,. 山 崎 英 正:ア. 220. 物 の 炎 症 性 浮 腫 に た い す る 抑 制 作 用 態 度,日. 11). 60, 14). Antiphilo. f. Rheumaforschung,. 果 並 び に そ の 作 用 機 序,診. 10). von. 1959.. 加 藤 浩 志 他:抗. 1417,. 本 消 化 器 病 学 会 雑 誌,. の 作 用 機 序 に つ い て,日. tersuchungen. 〜232,. ノ リ ン誘 導 体 の 消 化 器 系 に 及 ぼ. す 影 響(第. 9,. mit. 480〜481,. Reso. 1960.. Chloroquine. Actions. of Action. of Bronchial. of Chloroquine. in. Asthma. By Yoshiaki Postgraduate. Moritani. School of Medicine,. Okayama. University. (Director: Prof. K. Hiraki) In order to clarify the mechanism drug. were. studied. paw. of rat and. in the. passive. resected. cutaneous. of action. intestine anaphylaxis. of chloroquine,. of guinea in guinea. pig,. pharmacological. inflammatory. edema. actions of the caused. on the. pig.. 1) In the study of the resected intestine of guineapig,anti‑histamine action of chloro. quine was noted by showing that the drug had complete antagonistic action against the intesti nal contraction caused by histamine administration . While chloroquine did not show anti‑sero tonine action; contraction of the intestine by serotonine was not influenced at all by the drug administration.. 2) In the studyof making inflammatory edema on the paw of rat,chloroquine showed inhibitory effect to the edema caused by histamine administration. However, the drug showed scarcely inhibitory effect to the serotonine and dextran edema. Other signs of antinflammatory effct of chloroqine was demonstrated by such finding that remarkable anti‑inflammatory in hibition was. revealed by. the drug administration to the edema. caused by anti‑serum allergic.
(11) ク ロ ロ キ ンに よ る気 管 支 喘 息 の 臨 床 的 並 び に 薬 理 学 的 研 究. 1255. inflammation. 3) Furthermore,chloroquine showed marked anti‑allergic actionon passivecutaneousana phylaxisof guineapig. Above mentionedpharmacological actionsof chloroquinesuch as anti‑histamine, anti‑infla mmatoryand anti‑allergic actionas wellas otheractionsof chloroquine suchas relaxation of the smoothmuscle,fibroblast‑inhibiting action,inactivity of the antibodyor improvementof general constitution are thoughtto be very importantmechanism of actionsto thetreatmentof bronchial asthma..
(12) 1256. 守. 守 写 真1. 対. 谷. 谷. 論. 欣. 文. 明. 附. 図. モル モ ッ トの受 働 性 皮膚 過 敏 症 に 対 す る ク ロ ロ キ ンの 効 果. 照. 燐 酸 ク ロ ロ キ ン100mg/kg腹. 腔内投与.
(13)
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第 6 章 結論 本章では，これまでに述べた本研究のまとめを記述する．その後，今後の展望を述べる． 6.1
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