臨床的研究 対す 小児気 管 支 喘息

小 児 気管支喘息に対 す^{る B e clo m eth a s o n e} di_pr opio n ate ‡n hale r の臨床 的研 究

一 特^{に下 垂}体 副 腎系^に及ぼす 影響^{に つ い} て ^一

金 沢大 学 医学 部小児 科字 数 室( 主任^: 中島 博徳 教 授)

加 藤 貞 ^人

( 昭和51年9 月3 0 日受 付)

本 論文^の要 旨は, 昭 和5 0年 第78 回 及 び昭 和51年第79 回 日本小児科 学 会 総会^に おいて発表し た｡

1 9 4 9年^{に Bo rdle}y ら¹⁾ は最初に気 管 支喘 息 患者^に 副 腎ステ^ロイ ド剤を経口的^に使 用し, 有効で あ^った と 記 載し て以 来, 慢 性^の難 治性 気 管支 喘 息の治療^に大き な進歩を 示 し た が, その使用 量及び使用期 間の程 度^に よって, ステ^ロイ ドのも^つ副 作用, と り わ け下 垂 体副 腎機能 抑 制が問題^にな り, 又 小児に とって好ま し く な い成 長の停 滞という現 象も生じ た｡ そこで少量の ステ

ロイ ド で喘 息発 作を良く抑制し よ う と す る目 的でステ

ロイ ド の吸入療 法が出現し た｡ 即ちステ^ロイ ド を噴 霧 で 吸入さ せ る治療 法は, ① 気道^へ必 要な量のステ^ロイ ド を直 接到 達さ せ, ②^{そ れによって投 与量を で き る だ}

け少なくし, ③ 経口投与にみ ら れ る よ う な全 身 作用を 減ら し, ① 下 垂体 副 腎皮 質 系^へ の影 響を阻止 す る とい う目 的で行わ れ た｡ 即ち1 9 5 5年, Fo uld^s ら²⁾ は Hy^‑ dr o c o rtis o n e l 日 量 7^.5 ^‑1 5^.Oⁿg の噴 霧 療 法を行っ

て発作^の改 善^に効 果を認め て以来 de x a m etha s o n e,

Tria mcin olo n e な ど も噴 霧療 法と し て使用 さ れ た が,

いずれ も長 期 使 用す る と経口剤投 与と同様^の副 作用 や 副 腎機 能 抑制が起り, 現 在^{で は}経口投 与に比し利 点が 少な^いと^いわ れ て^いる ³⁾

‑7)

副 腎^ステ^ロイ ド の ^一種である Be clo m etha s o n e

d ipr opio n ate ( 図1) は1 9 6 3年以来 皮 膚 科領 域^の塗布 剤と し て 用^いら れ て^いる が, 皮 膚を通し て の吸 収量 が 少な く, 常 用畳で は下 垂体 副 腎 皮 質機 能 抑制が起^こり にく^いといわ れ て^いる｡

8)_,9) こ の点^に着 目し て1 9 71年,

S mith ら^{1 0)}_, 1 9 72年, M o r r o w ^‑Br o w n ら¹¹⁾, Cl^{a r}k ら¹²⁾は臨 床 的^に初め て B^{e c}lo m etha s o n e D ipr opio n ate

I nl1 ale r( 以 下B D I と略す) ^によ る気 管 支 喘 息^の噴 霧

療 法を行^い, 臨 床 的な有効 性 及^び副 腎機 能 抑 制の少な い事を認め, 更^{に ス}テロイ ド依 存性の患 者か らの ステ

ロイ ドの減量 及 び離 脱^の可能 性を確め気管 支 喘 息^の新 しい噴 霧療 法の ^一 つと し て注 目さ れ る よ うになった｡

し か し 小児気 管 支棉 息^に対す る本 剤^の応用 は未だ少 く^{1 3卜1 9)} , 且^つ下 垂 体副 腎機 能 抑制^と投与 量と の関係 が未だ詳かでな^い, そこで今回著者は3 3人の 小児 気 管 支 喘 息 患 児の B D I 療 法を行^い, その臨床 効 果と副 作 用を詳 細^に調 査す る ^一方, 下垂体副 腎機 能^に及ぼ す影 響を検 討し, 本 剤の有効 量と安全 量と を決定 する た め に研 究を行な^いそ の成績^{に つ い}て報 告 する｡

Ⅰ. 対 象

症 例は金 沢大 学 小 児科 外 来 患者2 5名^, 国立金沢 病 院

図1 Be clo m etha s o n e dipr opio n ate の構 造 式

C lini_{c a}l stud_y a nd effe ct of _pituita ry ^adr e n al a xis o n childho od a sthm a with be clo m e^‑ tha s o n e di_pr opio n ateinh al e 工Sadato瓦ato

, Dep^{a r}tm e nt of Pediatric s (^{D ir e cto r : P r of.H .} N akaj^{im a}),Scho ol of M edicin e_,K a n a z a w a U niv e r si_{t y}.

小 児気 管支 喘 息に対 する Be clo m etha s o n e d ipr opio n ate Inhale r の臨床 的 研究 2 5

小 児科入院患 者8 名, 合計3 3名の気 管 支喘 息 児で, 男 児2 5名, 女児8 名, 年 令は 4 才よ り1 3才, 平 均9.5才 で あ る｡

全 例^ステロイ ド非依 存型 で病型別 分 類で は ア ト ピ^ー 型 2 5例 (7 5^･8% ), 混 合型⁴ 例 (1 2^.1% ), 感染 型4例 (12 ･1% ), 重 症 度判 定 基準は大 島ら^{2 0)} ( 表1) に従^い,

重症1 0例 ( 弧 3% ), 中等 症2 2例 (^{6 6.7}% ),軽 症1例 (3^･0% ) ^{に つ い}て調 査し た｡ ( 表2)

3 3名の小 児気 管 支喘 息 患児を 4週 間の B D I の投 与 量 に よっ て1 0名, 7 名, 1 6名の 3 群, 即ち A , B , C 群と し た｡ そ の内, 長 期観 察例は1 3例で投 与期 間は 7 か月よ り1 8^か月平 均1 2^.5 か月 間であっ た｡

ⅠⅠ. 方 法 1 . B D I 投 与 法

使 用 前よ りの薬 剤及び減 感 作療 法は B D I と併用 し,

A群は^一 日 4 puff x 4計80 0F^Lg, B群は ^一 日 2 puff X 4計4 0 0 捕, 但N d 7 の み使用 3過 日よ り 2 puff x 3計3 0 0p g を 2 週 間 使用し た｡ C群は 2 puff x 2計 2 0 伽gと し何れ の群も 4 週 間連日投 与し た｡ 5過 日よ り A , B 群 両群は C群と同じ く ^一 日 2 puffx 2 計2 0 0J^Jg に減量 し, 7週 目よ り各症 例は症 状に合わ せ て使 用し,

C 群は そ の ま ま 8 遇よ り1 3週 迄^一 日2 0 0〟g を投与し,

以 後 各症 例は^一 日2 0 0〃g を継続し た り, ま た は減 量し た り, 或^い は減 感 作療 法と併 用し た り し て中止し た｡

長期 債 用 例は ^一 日5 0 ^〜3 0 0鵬 を投与した｡

2. 肺 機 能

肺 機 能^の変 化は V i^talo r ( A ir^‑S hields 製) を C 群

の1 1例^に使 用前, 使用 2 過 後及 び使用 4週 後^に測定し し た｡

3 . I_gE

血清^total IgE は r ad ioim m u n o s o rbe nt te st ( R I S T) 法 (P hadeba s⑳I_g K it) ^によ り A 群の9 例,

B群の 4例 計1 3例に つき使 用 前, 使 用2 週後, 使 用4 遇 後 及び減 量2過 後^に測 定し, 70 0^u佃 1 以 上 を高 値と

し た｡

4. 咽 頭 培 養

Ca nd ida 検 出の目的で A , B 両群は使用前, 使 用 2週後, 使用 4 週 後及 び減 量2週 後と, C 群の 10例は 使 用前, 使 用4過 後及び使 用8遇 後^{よ り1 3}週 後の間と,

長期 債用群はイン スリン負荷 試験日に咽頭 培 養を実 施 し た｡

5 . 下垂体 副 腎皮 質 機能 検 査 1) イン スリン負 荷 試験

試 験 当日 の朝食を禁止 し, 午 前9暗か ら1 0時迄^に採 血後, r egula r ins ulin o.1 ^u/ kg を生理食塩 水2 0ml に溶 解^{し て ゆっ}くり と静 注し, 60分 後に再び採 血して

血 中 ^{c o rtis ol} を測 定し た○ 負荷 試験^{は A} , B 両 群は

使 用前, 使用 2 週後, 使用 4 週 後そ し て減量 2 週 後に_, C群は使用前, 使用 4遇 後そ し て使用 8 週 後か ら1 3週 後の間に施 行し た0 その内長 期使用例は使用 7 か月後 よ り1 8 か月 後の間^に施 行し た｡ 血 中 ^{c o rt}is ol の測定 は A ･ B 両 群及 び長期 使用群は r adioim m u n o a s s ay

(R I A) (^コルチ ゾ^{ー ル}キッ ト｢ 第^一｣) , C群は Co^̲ mpetitiv e pr ot_ein b in d ing a s s ay (C P B A)^{2 1ト2 4)}に

表1 重 症 度 判定 基 準

よっ た｡

判 定基準と しては^ステ^ロイ ド を服用 し^{て い}ない健 常 児30例(年 令は 8 ^〜12才) ^のイ^{ン ス}リン負 荷試 験^によ る教室の成績を対 照と し た｡ 即ち R I A によ る血 中^{C O}

rtis ol･値は負荷 前傾1 0.4^±3^.2(S .D .) p g/ dl, 負荷 6 0分 値2 3^.0±5^.4 (S ^. D .) 鵬/ dl, 増加 値1 2^･5±3^･8 ( S^. D.) 〃g/ d l, 又 C P B A ^によ る血 中 ^{C O rtis ol} 値は負 荷前 値9.1 ^±1.9 ( S . D.) 〃g/ dl, 負荷6 0分値

2 6^.0 士 8^.3(S ^. D .) F^Lg/ dl, 増 加値1 6^.9 ±7^･6 (S^. D.) ^FLg/ d l ^の夫^{々 か}ら‑^{1.5 S .D. 以 上隔た る もの}

を異常と判 定し た｡

2) ^{r a}pid A C T H ^{te st}

イン スリ^ン負荷 試 験^の翌 日同様^に朝食を禁止 し, 午 前9 暗か ら1 0時迄^に採血後 合 成A C T H (^{Co rtr o} 2 5 0〟g を生理食 塩 水2 0 血 ^に溶解し て静注し, 3 0分

後, 6 摘俄^に再び採血 して血中^{C O rtis ol} を測定し たo

表2 使 用 患 ^児 例

Ⅰぬ 症 例 性 年令 発 病年 令

年 月 病 型 重 症 度 合 併 症

A

群

6

2 3 4 5 6 7 8 9 1 0

A^. T^. M M F M M M F M F F

田

1 0 9 1 0

田

9^. 4^. 2^.

1. 6.

2^. 1^. 6.

感 染 中 等 症 な し Y ^. S^.

E ^. K ^. S ^. H ^.

アト^{ピ ー}

感 染

アト^{ピ ー} 中等 症 中等 症 中 等 症

な し

な し

な し

M ^. N ^{. ア}トピ ^ー 中 等 症

重 症 重 症 中 等 症 重 症

重 症

肺 気 腫

Y^. T ^. 田 ^{アトピ ー 肺 気 腫}

H^. Y^. 9 2^{, ア} トピ^ー

感 染

アト^{ピ ー}

な し

H ^. 0^. 8

9

田

2. 8^. 鼻 炎, 湿 疹

T^. K^, 3.

な し

K ^. S ^. 3. アト^{ピ ー} 鼻 炎, 湿 疹

B

群

C

群

田

i2 13 14 1 5 1 6 1 7

K ^. H ^. M M F M M M M

9

田

8 9 1 2 1 3 4

1. 6. ア ト ピ^ー 軽 症 中等 症

な し

T ^. S ^. 1 1. ア ト ピ^ー 保 儒 症

K^. S ^. 1^. 6^{. ア}ト^ピー 中等 症 湿 疹

T . Y ^. 2^. 6^{. ア}ト^ピー

混 合

混 合

アト^{ピ ー}

中 等 症 な し

Y ^. Y^. 3, 中等 症 鼻 炎

Y^. H^. 3. 重 症 肺 気 腫^, 脳性 麻 痔 M^. S^. 1. 5. 重 症 肺気 障, 鼻 炎, 保 儒 症 1 8

1 9

国

21

M^. A^, M 8

9 9 8 7 5 8 9 1 2

田

1 0 1 2 9 1 2 7

田

3^. 8^. 5.

混 合 中等 症 鼻 炎

A^. N^. M ^アト^{ピ ー} 重 症 肺 気 腫, じ んま 疹,

*1

H^. N^. M ^アト^{ピ ー} 中 等症 湿 疹

Y ^. N ^. M 1^. 9. アト ピ^ー 中 等 症 鼻 炎 2 2

Z∋

H ^. Y ^. F 4^{. ア}ト^ピー ^{中等 症 鼻 炎}

ト^{ピ ー}性 皮膚

T ^. Y ^. M 2^. 2^. 混 合 中 等症 ^ア_A ^,

. Ⅴ^. ブ^ロ ック

24 25 2 6 2 7 2 8

田

3 0 3 1 3

3

M ^. K ^. M 1. アト^{ピ ー} 重 症 鼻 炎

K^. K^. M 2. 6. アト^{ピ ー} 中 等 症 な し

K ^. S ^. M 3^{. ア}ト^{ピ ー} 中等 症 な し

M. T^. M 4^{. ア}ト^{ピ ー} 中 等症 鼻 炎, 湿 疹, 副鼻 腔 炎

K ^. T ^. F 7^. 1 1^. ア ト^{ピ ー} 中 等症 な し

E ^. N ^. M 6. 6^. ア ト^ピー 重 症 鼻 炎, 湿 疹

Y ^. N ^. M 2. ア ト^ピー 重 症 湿 疹

T ^. N ^. M 5^{. ア}ト ピ^ー 中等 症 ^{な し}

K ^. N^. F 3^. 6, 感 染 中 等症 な し

T ^, U. M 6^, 8^. アト^{ピ ー} 中 等 症 な し

尊1^: 多骨 性 線 維 性 骨変 性 ^{N o･6･7, 1 2･}仏 2 9･ 犯 ^‥ 兄 弟･ 妹^･

小 児 気 管支 喘 息に対 する Be clo m et ha s o n e dipr opio n ate ‡nhale r の臨 床 的研 究 2 7 表3 短期使 用^の臨床 経 過

症 例

Nn

発 作 ^の 変 化 回 / 2 過

併用療 法 副 作 用 効果 判定

} 2 ^{〜 ‑} 1 1 ^〜 2 3 ^･‑ 4

A

群

口 _A : 1 W^{B :}:¹3 N N

経 ^口 剤

N 著 効

2 W ^: 3 N N N 著 効

3 A ^: 1 W ^: 4 N N イ ^ンタ ^{ー ル}

吸 入 剤

吸 入 剤

*1

Ca nd ida (^≠) 著 効

4 W ^:4 N N N 著 効

5 W ^: 1 N N ^*2

C^{a n}dida (^≠) 著 効

6 B ^:1

A ^:3 W ^:頻 回 ^{N N Ca ndida} (^≠) 著 効

7 B ^: 3

A ^:4 W ^:数個 N N Ca rd ida (^≠) 著 効

8 B ^:2

A ^: 2 W ^: 5 N N 経 口 剤 湿 疹 著 効

9 W ^:頻回 W ^: 4 W ^:2 イ ^ンタ ^{ー ル} N 有 効

田 ^{A :3 W :頻回 N C : 2 経 口 剤 鼻 汁 や や有 効}

B

群

田 ^{W : 2 N N}

経 口 剤 吸 入 剤

N 著 効

1 2 B ^:2

A ^: 2 W ^:頻 回 ^{N N} 鼻 汁 著 効

1 3 B ^:1

A ^: 1 W ^:4 N W ^:2 鼻 汁, 咳 有 効

1 4 B :1

A ^: 1 W ^:5 N N 経 口 剤 鼻 汁 著 効

1 5 B ^: 3

A ^:W ^:頻回

B ^:1

W ^:4 A ^:1 W ^: 4 イ ^ンタ ^{ー ル}

経 口 剤 鼻 炎 有 効

1 6 N N N イ ^ンタ ^{ー ル}

経 口 剤 巨冒芋^{の上 昇 著 効}

1 7 C ^:5 B ^:5

A ^: 6 W ^:毎日 N N 湿 疹 著 効

C

群

18 A ^: 2 W ^: 2 W ^: 1 N

イ ^ンタ ^{ー ル}

イ ^ンター^ル 滅 感 作

鼻 炎 著 効

1 9 C ^: 2 B ^:1 A ^: 2 W ^:3

C ^: 1 B ^:5 A ^:1 W ^:1 0

W ^:2

N 有 効

2 0 C ^: 2 B ^:1 2 A ^: 9

C : 2 B ^: 2

A ^: 1 W ^:3 N 湿 疹 著 効

21 宝^…… ^{w :1 8 A : 2 BW ::242 A :1 W :4 N 有 効}

2 2 B ^: 2 A ^:1 W ^:2 N 鼻 炎 有 効

国 ^CA ^::4^{8 B}W :^:88 W ^:1 3 B ^:1

A ^: 4 W ^: 4 N や や有 効

別 B ^: 4

A ^: 3 W ^:毎^日

B ^:4 A ^: 3 W ^:26

B ^:1 1

A ^: 6 W ^:1 5 N 無 効

2 5 B ^:1 7

A ^: 7 W ^:1 0 N N N 著 効

2 6 B ^:1 0

A ^: 2 W ^: 2

.^{2 W}

: 1 N イ ^ンタ ^ー ル

誠 感 作 ^N 著 効

2 7 W ^: 2 N N イ ^ンター^ル N 著 効

28 W ^:2 N N イ ンタ ^{ー ル}

減 感 作 ^N 著 効

29 B ^: 5

A ^∴9 W ^:毎^日

B : 2

A ^: 2 w ^:1 5 A ^ニ1 W ^:16 滅 感 作

イ ^ンタ ^{岬 ル} 減 感 作

イ ^ンタ ^{ー ル}

N 無 効

30 B ^:10

A ^:15 W ^:20

B ^: 2

A ^: 2 W ^: 6 W : 1 N 著 勅

3 1 ^tW ^:10 N W ^: 5 N 著 効

3 2 W : 4 N N N 著 効

3 C ^:5 B :3

A ^:7 W ^:2 6 N N 鼻 炎 著 効

A ^: 小 発 作 B ^: 中 発 作 C^: 大 発 作 W ^: ぜ^いぜい N ^: な し

≠: 5 0 ^一 班 0 ^{コ ロ ニ ー *}1 ^: 減 量2 週後 出 現,

*2^二 減 量2 退後 消失