高度催吐性化学療法施行時の悪心・嘔吐予防に対する

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高度催吐性化学療法施行時の悪心・嘔吐予防に対するオランザピンの有効性と安全性に関する検討

髙橋（矢内）貴子^1,2) ，加藤裕久²⁾

1)国立研究開発法人国立がん研究センター中央病院薬剤部

2)昭和大学薬学部臨床薬学講座（医薬情報解析学部門）

【背景】

近年のがん薬物療法の発展はめざましく，新規抗がん薬の登場により多くのがん種で生存率が改善してきている．一般的に抗がん薬の効果を最大限に発揮させるためには，臨床試験で検証された投与法に基づいて投与量と治療期間を最大限に確保する必要があり，そのうえで副作用のマネジメントは治療完遂，治療継続のためにも重要である．抗がん薬の副作用には，従来の殺細胞性抗がん薬による悪心・嘔吐^1-3)，アレルギー⁴⁾などのほか，分子標的治療薬による手足皮膚反応⁵⁾，ざ瘡様皮疹⁶⁾，高血圧⁷⁾など，多岐にわたる．そのなかで殺細胞性抗がん薬による悪心・嘔吐は，がん化学療法を受ける患者にとって最も苦痛を感じる副作用の一つであり，症状が持続することで脱水や電解質異常，低栄養を引き起こす結果となり，治療そのものの安全性と有効性を損なうおそれがある．

これらの管理は支持療法の根幹をなすものであり，適切かつ的確ながん薬物療法を行ううえでの基盤でもある．

がん薬物療法で誘発される悪心・嘔吐（Chemotherapy induced nausea and vomiting; CINV）の発現頻度は，使用する抗がん薬の催吐性に大きく影響され，制吐薬の予防的投与なしで各種抗がん薬投与後24時間以内に発現する悪心・嘔吐の割合に従って，高度催吐性，中等度催吐性，軽度催吐性，最小度催吐性の4つに分類される^8-11)．シスプラチン（CDDP）は高度催吐性化学療法に分類され，予防的制吐剤なしで投与した場合90%以上の患者でCINVが発現し^8-11)，50mg/m²以上の用量で特に催吐性が高いとされている¹²⁾．また，その悪心・嘔吐のパターンは2相性を示すことが示されており，

CDDP投与後の最初の1～2時間でピークになった後，18～24時間で低下し¹³⁾，再度42～72時間でピークを迎える ¹⁴⁾．このパターンから，CINV はその発現時期により急性期（CDDP 投与 0～24 時間）と遅発期（CDDP投与から24～120時間）に分けられる¹⁵⁾．

現在，CDDPをはじめとする高度催吐性化学療法（High Emetic risk Chemotherapy; HEC）を受ける患者に対する標準制吐療法はNK1受容体拮抗薬と5-HT3受容体拮抗薬，デキサメタゾン（DEX）の 3剤併用予防療法^8-11)である．HECの嘔吐に対して，NK1受容体拮抗薬であるアプレピタント（APR）

とDEXの併用下における，第一世代5-HT3受容体拮抗薬のグラニセトロンと第二世代5-HT3受容体拮抗薬のパロノセトロン（PALO）の有効性を比較した第III相試験（TRIPLE試験）において，PALO 群の嘔吐完全抑制（嘔吐・空嘔吐なし，かつ制吐剤の追加投与なし）（Complete Response：CR）割合

は急性期92%，遅発期67%であった¹⁶⁾．第二世代の5-HT3受容体拮抗薬を用いても遅発期の制吐効

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果はまだ十分とはいえず，この遅発期の悪心・嘔吐が患者のQOLを大きく損なう原因になっているため，さらなる改善が望まれる．

オランザピン（OLZ）はMARTA（Multi-Acting Receptor-Targeted Antipsychtic：多元受容体標的化抗精神病薬）として分類され，ドパミンD2タイプ（D2，D3，D4），セロトニン5-HT2a，2B，2C，5-HT6， α1アドレナリンおよびヒスタミン H1受容体へほぼ同じ濃度範囲で高い親和性を示し，やや弱い親和性ながらもドパミンD1タイプ（D1，D5）やセロトニン5-HT3受容体，ムスカリン（M1，M2，M3， M4，M5）受容体に結合し^17-19)，OLZはこれらの受容体に対し拮抗薬として働く．OLZはこれら複数の受容体，特にCINVに関与していると思われるD2および5-HT3受容体に対する拮抗作用を示すことから，OLZ が制吐効果を有する可能性があることが示唆され，近年，その制吐効果が期待されている．海外を中心に，制吐効果を目的としたOLZの臨床試験の報告^20-24)がいくつかあるが，その大部分が10mgでの検討である．中国で実施されたOLZの臨床試験²²⁾ではOLZ 10mgを用いた結果，

73%の患者で眠気の副作用があったとの報告があり，眠気や鎮静の副作用が懸念される．その一方で，OLZ 5mgを用いて制吐効果を検討した臨床試験はほとんどなく，副作用について十分に評価された報告もない．また，同一試験内でOLZ 10mgと5mgの2用量で制吐効果や安全性を検討した報告はこれまでになく，日本人におけるCINV に対する OLZ の使用経験も少ないことから，我々は，

現在の標準制吐療法にOLZ 10mgもしくは5mgを併用した場合の制吐効果と安全性の評価を行うための用量設定試験を計画した．

【目的】

CDDP (≥ 50mg/m²)を含むHEC施行時の悪心・嘔吐予防に対するAPR, PALO, DEXの3剤併用療法に追加するOLZにおいて，10mg群と5mg群の有効性と安全性を二重盲検ランダム化第II相試験にて評価した (UMIN ID：000014214)．

【方法】

対象患者：

本試験における対象患者の主な選択規準は，20-75歳，Eastern cooperative Oncology Group (ECOG) Performance status 0-2， CDDP (≥ 50mg/m²)を含む化学療法を初めて投与する患者，試験登録8日以内において，主要臓器機能が保持されている患者（AST < 100 IU/L, ALT < 100 IU/L，総ビリルビン

< 2.0mg/dL, クレアチニンクリアランス ≥ 60mL/min）とし，除外規準は糖尿病を合併している患者や既往がある患者，試験登録時のHbA1c (NGSP) 6.5%以上の患者と設定した．また，本試験で用いる症状日誌を理解し正確に記入できる患者，登録前に試験参加の同意を本人より文書で得られた患者とした．また，本試験の対象患者はCDDPの投与開始時刻を基準に，少なくとも120時間までを入院管理下にて観察することにした．

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3 試験デザイン：

上記の選択規準を満たし，除外規準に該当しない患者を適格症例とし，OLZ 10mg群と5mg群にランダムに割り付け，二重盲検で試験治療を実施した．割付調整因子は性別とCDDP投与量（≥ 70

vs. < 70mg/m²）とし，ランダム化割り付けには層別ブロックランダム化法を用いた．

制吐療法：

試験の適格患者はOLZ 10mgもしくは5mgを，CDDP投与日から4日間，1日1回夕食後に経口投与した．試験薬のOLZは研究費で購入し，事前に設定した盲検手順にて調剤を行った．試験薬以外の予防制吐療法はAPR (125 mg p.o. on day 1, 80 mg p.o. on days 2–3) + PALO (0.75 mg i.v. on day 1) + DEX (9.9 mg i.v. on day 1, 6.6 mg i.v. on days 2–4)とした．

評価方法：

患者は，CDDP投与開始から120時間の間，24時間毎に症状日誌を記載することとし，嘔吐回数や悪心・食欲不振・眠気の程度を評価した．悪心の程度は4段階カテゴリ―尺度（0：悪心なし，1:

軽度，2：中等度，3：高度）で評価し，食欲不振と眠気はVisual analogue scale（VAS）を用いて評価した．食欲不振と眠気については化学療法開始前にも評価を行った．

評価項目：

本試験における主要評価項目は遅発期における嘔吐完全抑制割合（嘔吐または空嘔吐なし，かつ追加制吐剤の使用なし）（CR割合：Complete Response rate）とした．副次評価項目は，急性期または全期間（CDDP投与開始から120時間以内）におけるCR割合，急性期・遅発期・全期間における嘔吐性事象の完全抑制割合（嘔吐・空嘔吐なし，かつ制吐剤の追加投与なし，悪心が軽度以下）（CC割合：Complete Control rate）と，悪心・嘔吐総制御割合（嘔吐・空嘔吐なし，かつ制吐剤の追加投与なし，悪心なし）（TC: Total Control rate），治療成功期間（最初の嘔吐性事象（嘔吐または空嘔吐）からの発現，または制吐剤の追加処置の実施のうち，どちらか早い方までの時間）（TTF：Time to Treatment Failure）とした．

統計学的事項：

本試験の主たる目的はAPR，PALO，DEXに追加するOLZにおいて，10mg群と5mg群の有効性と安全性をランダム化第二相試験で検討することであり，主要評価項目は遅発期のCR割合である．

TRIPLE試験¹⁶⁾のPALO群の遅発期の CR割合が65%であり，この CR割合への約10%の上乗せが OLZの投与に伴って期待される臨床的に意味を持つ最小差と考え，遅発期における CR 割合の閾値

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65%，期待値 75%と設定した．主たる解析として，閉手順を適用してヒストリカルコントロール

（TRIPLE試験 ¹⁶^）のPALO群における遅発期のCR割合）に対する優越性の確認を実施した．片側 α＝ 0.1，1－β ＝ 0.75とすると必要全適格例数は片群72例（SAS/STAT POWER Procedureを用いた）となり，3%程度の脱落例を考慮して75例，総計150例を予定登録数とした．

主要評価項目はITT（Intention To Treat）解析とし，有効性の解析集団は登録された全症例，安全性の解析集団は試験薬のOLZが施行された全症例とした．

【結果】

2014年7月から2015年3月までに6施設から153例が登録された． OLZ 10mg群と5mgはそれぞれ76例と77例に割り付けられ，有効性の解析集団は全登録例の153例であった．OLZ 10mg群において，試験治療開始前に除外規準（糖尿病の既往）に該当することが判明し，試験治療開始前に試験中止となった患者が1例あり，この1例を除外した152例を安全性の解析集団とした（OLZ 10mg 群75例，5mg群77例）（Figure 1）．

All registered (N=153)

OLZ 10mg: N=76

Eligible N=75

Ineligible(diabetes) N=1

OLZ 5mg: N=77

Eligible N=77 Ineligible N=0

Population for safety analysis N=75

Population for safety analysis N=77

Population for efficacy analysis N=77

Population for efficacy analysis N=76

Figure 1. CONSORT flow diagram

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患者背景として，最も多いがん種は非小細胞肺がんで，次いで食道がん，胃がんであった．CDDP の平均投与量はOLZ 10mg群，5mg群において，それぞれ72.9 mg/m²(SD 8.1)，72.6 mg/m²(SD 9.3)であった．両群ともに患者背景は大きな違いはみられなかった（Table 1）．

主要評価項目である遅発期のCR割合はOLZ 10mg群で77.6%（80% CI, 70.3-83.8, p=0.01），5mg群で85.7%（80% CI, 79.2-90.7, p<0.001）であった（Table 2）．

Table 2 Complete response in the delayed phase (primary endpoint, intention-to-treat population) OLZ 10 mg (N=76) OLZ 5 mg (N=77) Age, median (range) 62 (36-74) 64 (41-75)

Sex, male 71.1% 70.1%

ECOG performance status

0 51.3% 45.5%

1 48.7% 54.5%

Primary tumor

Non-small-cell lung 32.9% 36.4%

Small-cell lung 6.6% 7.8%

Esophageal 25.0% 24.7%

Gastric 18.4% 22.1%

Head and neck 10.5% 7.8%

Other 6.6% 1.3%

Dose of CDDP, mean (SD) 72.9±8.1mg/m² 72.6±9.3mg/m² Table 1 Demographic profile and baseline characteristics

CR rate in delayed phase

(24-120h) 80% C.I. P-value*

OLZ 10 mg

(n=76) 77.6% 70.3-83.8 0.010

OLZ 5 mg

(n=77) 85.7% 79.2-90.7 <0.001

* P-value for H₀: CR rate ≤ 65% vs. H₁: CR rate > 65%

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また，副次評価項目である急性期のCR割合はOLZ 10mg群と5mg群でそれぞれ100.0%，98.7%，

全期間におけるCR 割合はそれぞれ77.6%，85.7%であった（Figure 2）．全期間（0-120h）における CC割合は OLZ 10mg群で76.3%（80% CI, 68.9-82.6），OLZ 5mg群で83.1%（80% CI, 76.3-88.5），TC 割合は OLZ 10mg 群で 59.2%（80% CI, 51.2-66.8），5mg 群で 62.3%（80% CI, 54.4-69.7）であった

（Figure 3）．

Figure 2 Complete response in the acute phase (secondary endpoint, intention-to-treat population)

Figure 3 Summary of efficacy data (secondary endpoints, intention-to-treat population)

100

78 78

99

86 86

0 20 40 60 80 100

Acute Phase

Delayed Phase

Overall

10mg (n=76) 5mg (n=77)

Patients (%)

Complete response

Complete control Total control

99

78 76

99

83 83

0 20 40 60 80 100

Acute Phase

Delayed Phase

Overall Phase 10mg (n=76) 5mg (n=77)

90

62 59

92

65 62

0 20 40 60 80 100

Acute Phase

Delayed Phase

Overall Phase 10mg (n=76) 5mg (n=77)

Patients (%)

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7

TTFの中央値はOLZ 10mg群，5mg群のいずれも120時間以降であり，嘔吐性事象のイベント発生が最も多い期間はCDDP投与の72時間から96時間の間であった（Figure 4）．

OLZと関連のある有害事象は眠気が最も多く10mg群／5mg群＝53.3%／45.5%，その他，口渇が 6.7%／1.3%，高血糖が4.1%／5.2%であった（Table 3）．OLZと関連のあるGrade 4の有害事象は認められず，試験治療の中止を必要とする副作用の出現も認められなかった．患者が評価した眠気の VASの変化量の推定値と80%信頼区間はFigure 5のとおりであった．

Figure 4 Kaplan–Meier plot of the time to treatment failure (first emetic episode or use of rescue medication)

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Table 3 Treatment-related adverse events with an incidence ≥ 5% in at least one group (safety analysis population)

Figure 5 Estimated value and 80% confidence interval of the change in the VAS (mm) for somnolence (intention-to-treat population)

Least-squares mean

Time since cisplatin administration (h)

24 48 72 96 120

25

20

15

10

5 0

OLZ 10 mg (n=75) OLZ 5 mg (n=77) Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 1 Grade 2 Grade 3 Somnolence 52.0 % 1.3 % 0 % 44.2 % 1.3 % 0 % Constipation 9.3% 4.0 % 2.7 % 13.0% 5.2 % 1.3 %

ALT increased 9.5% 2.7 % 0 % 10.4% 0 % 0 %

Hiccups 8.0% 0 % 0 % 3.9% 0 % 0 %

Hyponatremia 6.8% 0 % 1.4 % 3.9% 0 % 1.3 %

Dry mouth 6.7% 0 % 0 % 1.3% 0 % 0 %

Hyperglycemia 4.1% 0 % 0 % 5.2% 0 % 0 %

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【考察】

本試験の結果より，標準制吐療法へのOLZ 10mgまたは5mgの併用は良好な制吐効果を示した．

主要評価項目である遅発期のCR割合はOLZ 10mg群で77.6%（80% CI, 70.3-83.8, p=0.01），5mg群で85.7% （80% CI, 79.2-90.7, p<0.001）であり，両群ともに遅発期の嘔吐予防に有効であった．眠気の発現割合は5mg群のほうが10mg群と比較し低かった．

海外において，Passikらは制吐目的で使用する場合のOLZの最大耐用量を検討する目的でPhase I 試験を実施し，最大耐用量は化学療法前の2日前は5mg/日，化学療法開始日から7日間は 10mg/日とし，用量制限毒性はGrade 3の鎮静であったと報告している²⁵⁾．この報告をもとにPhase II試験^20-

21)，Phase III試験^23-24)などOLZ 10mgを用いた臨床試験が多く行われてきたが，最近ではMultinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC)とESMO (European Society of Medical Oncology)の制吐療法ガイドライン ¹¹⁾において，OLZ 10mg を用いた場合の軽度から中等度の鎮静の発現を警告事項として注意喚起する記載が追加されている．このガイドラインにおいて，OLZ 10mgで鎮静が出現した場合においては5mgを検討すべきであるという記載に，本試験の結果が引用されており，我々が実施した試験で示されたOLZ 10mgと5mgの有効性と安全性の結果は有用な情報となっている．

また，我々がAmerican Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting 2016でポスター発表した結果²⁶⁾は，National Comprehensive Cancer Network (NCCN) の制吐療法ガイドライン(2017年, ver 2.0)¹⁰⁾ やAmerican Society of Clinical Oncology (ASCO)の制吐療法ガイドライン（2017年版）²⁷⁾でも引用されている．

本試験開始時点では，国内におけるOLZの保険適用となる効能・効果は「統合失調症」，「双極性障害における躁症状の改善」，「双極性障害におけるうつ症状の改善」のみであった．しかし，海外においてOLZの制吐効果を示す報告が散見されるようになり，国内の「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」において検討がなされ，有効性や安全性は医学薬学的に公知であると判断された．公知申請への該当性に係る報告書 ²⁸⁾では，本試験の結果が引用され，薬事・食品衛生審議会の医薬品第一部会において，「抗悪性腫瘍剤（シスプラチン等）投与に伴う消化器症状（悪心・嘔吐）」の効能・効果について，公知申請を行っても差し支えないとされた．平成29年6月9 日に上記効能・効果は保険適用²⁹⁾となり，企業側より上記の効能・効果の公知申請がなされ，平成29年12 月25日に薬事承認された．我々が実施した試験で示されたOLZ 10mgと5mgの有効性と安全性の結果は，国内外において有用な情報となっている．

【結論】

本試験の結果より，OLZ 10mg群，5mg群は，ともにヒストリカルコントロールと比較し遅発期の CR割合が有意に改善し，いずれの投与量も遅発期の嘔吐予防に有効であった．懸念された眠気の発現割合は5mg群のほうが10mg群と比較し低かった．

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以上の結果より，OLZ 5mgは10mgと比較して制吐作用が変わらず，眠気の頻度は少ない傾向にあったことから，第III相試験におけるOLZの推奨用量は5mgとした．現在，シスプラチンを含む高度催吐性化学療法による化学療法誘発性悪心・嘔吐の予防に対する標準制吐療法＋オランザピン 5mgの有用性を検証するプラセボ対照二重盲検ランダム化第三相比較試験（J-FORCE Study）を実施している（UMIN ID：000024676）．

・本試験はがん研究振興財団（平成26年度一般課題B，平成25年度一般課題B）の援助によるものである．

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