メタボリックシンドロームに対するコタラヒムブツ (Salacia reticulata)の予防効果

メタボリックシンドロームに対するコタラヒムブツ (Salacia reticulata)の予防効果

著者 赤瀬 智子, 嶋田 努, 原沢 友紀子, 赤瀬 朋秀, 池

谷 幸信, 田代 眞一, 油田 正樹

雑誌名 薬理と治療 = Basic pharmacology and therapeutics

巻 36

号 1

ページ 39‑48

発行年 2008‑01‑01

URL http://hdl.handle.net/2297/42854

Jpπ ttαttα J動″ (薬理 と治療)vol.36 no。 1 2008

メタボ リックシン ドロームに対する

コタラヒムブツ (Saracわ ^{re故 川} /ara)の 予防効果

Preventive Effects of Kotala himbutu ^(Salacia reticulata) on Metabolic Syndrome in TSOD Mice

■

赤瀬   智子

^1'ガ

  嶋 田    努 2)原 _沢友紀子

¹⁾

赤瀬   朋秀⇒   池谷   幸信 "

油田   正樹 "

田代   員一つ

■

ABSTRACT

In recent years the number of patients with metabolic syndrome (MetS) _has been increas- ing in advanced countries, and the condition is now becoming a serious problem in _Japan. In Sri Lanka, a perennial liana, Salacia reticulata ^(Kotala himbutu), has traditionally been used in Ayurveda (Ayurvedic medical care) for the treatment of diabetes (mellitus) and skin diseases.

Some reports have recently shown that components of the plant's extracts have an inhibitory action against elevation of blood suga! antiobesity actions, protective action on the

livel

anti- oxidant actions, etc. In the ^{present study,} the effects of a mixture of Kotala himbutu aqueous extract and cyclodextrin (KH) were investigated on the various morbidities of MetS in animal models of MetS, TSOD mice. The animals were given, normal feed (MF) containing the ^pow- der of KH at concentrations |o/o or 3o/o, for 8 weeks. Then, the body weight, amount of food intake and the serum insulin levels

in

the animals were ^measured. Determination of the serum biochemistry, X-ray ^computed tomography

(CT)

_to determine the visceral and subcu- taneous fat areas, measurement of blood pressure, the ^pain test and glucose tolerance test were also conducted. Significant inhibitions of weight gain and of visceral and subcutaneous fat accumulation were noted from the early stage of administration of KH. Serum biochemical examination revealed decreases in the blood sugar, T-Cho, LDL-Cho ^and HDL-Cho ^levels.

The findings confirmed a significant beneficial effect of

KH

on impaired glucose tolerance, hypertension and peripheral neuropathy.

fpn

^Pharmacol Ther 2008 ; 36 : 39-48)

KEY

WORDS

Metaboric syndrome, Kotala himubutu, Salacia reticulata, TSOD

1)昭和 薬 科 大 学

 

病 態 科学研 究 室

  "武

蔵 野大 学

 

薬 学 部

  

め済生会横浜東部病 院

 

薬 剤 部

Tomoko Akase, Yukiko Harasawa and Shin―ichi Tashiro:Departinent of Clinical and Biomedical Sciences, Showa Pharlnaceutical University :Tsutomu Shimada and Masaki Aburada:Research lnstitute of Pharmaceutical Sciences,Musashino Un市 ersity;Tomohide Akase:DeparしInent of Pharmacy Saiseikai Yokohama Tobu― Hospital

ル

4動

α′物αθθ′動ιγ(薬理 と治療)vol.36 no.1 2008 は じ め に

近年先進 国 において増加 してい る

MetS(内

臓脂 肪症候群

)は

動脈硬化性疾患 (心筋梗塞や脳梗塞 な ど

)の

危険性 を高 め るマルチ プル リス クファクター 症候群の ことで あ る。動脈硬化性疾患 は肥満症

,高

血圧症

,高

脂血症

,耐

糖能異常

,高

イ ンス リン血症 な どの代謝性疾 患が重 なることによって発症頻度が 増加 す るといわれてい る。。日本 で は

,MetSが

^{強 く}

疑 われ る者 と予備群 と考 え られ る者 をあわせ た割合 は男女 とも

40歳

以上で とくに多 く

,40〜 74歳

の男 性

2人

に

1人 ,女

^性では

^5人

^に

^1人 ,約 ^1900万

^人

が

MetSお

よびその予備軍である と推定 され

,深

^刻

な社会問題 となってい る力。

2005年 4月

_{に 日本肥満} 学会

,日

本動脈硬化学会

,日

本糖尿病学会 な ど

8学

会 によ り

, 

日本 にお ける

MetSの

_{診断基準が定義 さ}

れため。

MetSの

背景 には

,食

生活の欧米化 によ り増 加 した肥満 の存在があ る。肥満 による内臓脂肪 の増 加 が この疾 患 に深 く関与 して い る こ とが明 らか に な って い る。。 動脈 硬 化 性 疾 患 の予 防 にお いて も

MetSの

段階で症状 を改善す ることが必要であ る。

ス リランカに リウマチ

,淋

病 お よび皮膚病 の治療 のほか

, 

とくに糖尿病 の予防や初期 の治療 に有効 で ある と言 い伝 え られてい る 助 滋θ″ π″%滋筋(現地で はKothala himbutuと して矢日られてい る

)が

ある。デ チ ンムル科 (凛″θθπttειαθ

)の

つ る性植物であ り,

その根部や幹が天然薬物 として利用 されている。吉 川 らは

,KHの

抽 出成分 の生理作用 について

,血

^糖

値上昇抑制作用

,抗

肥満作用

,肝

保護作用

,抗

酸化 作用 が あ る こ とを報 告 して い る→。 われ われ は,

MetSの

症状で ある肥満や糖尿病 な どが

,KHに

よ り 改善す る可能性が ある と考 え

,今

回

,病

態モデルマ ウスを用 い

,そ

の効果 を検討 した。

I 

材料 と方法

1 

使用動物および飼育条件

MetS諸

症 状 を発 症 す る多 因子 遺 伝 性 の

TSOD

(Tsumura suzuki Obese Diabetes)6〜^11)雄マ ウスお よ び 対 照 マ ウス と して糖 尿 病 ^0月巴満 等 を呈 さ な い

TSNO(Tsumura suzuki Non Obese)雄

_{マウスを用 い} た。

TSODマ

ウスお よび

TSNOマ

ウスは財団法人動

物繁殖研究所 (茨城

)よ

り購入 し

,1週

間予備飼育 後

,4週

齢 にて実験 を開始 し

,2ヵ

月間飼育 した。

飼料 は

MF粉

末飼料 (オ リエ ンタル酵母工業lal)を 与 え

,飲

料水 は水道水 を自由摂取 させ た。飼育 は設 定温度23± 1℃

,設

定湿度55±

5%,照

明時間

12時

間

(8:00〜 20:00)に

調節 された環境下で行 った。

すべての動物の取 り扱 いは

,NRCの

ガイ ドライ ンに 従 い

,ま

た本研究 は武蔵野大学実験動物倫理委員会 の承認 を受 け行 った。

2 

実験材料

KHエ

キス粉末 は

, 

コタラヒムジ ャパ ン爛 よ り提 供 された。

KHエ

キス末 は

,助

^″θ物 夕 をπ脇″ の粉砕 物 を熱水で抽 出後

,濃

縮 ◆ろ過 し

,濃

縮エキス中の エキス含量 と同量のシクロデキス トリンを加 え

,殺

菌後 噴霧乾燥 して得 られた。被験物質 は

,KHエ

^キ

ス末 を粉末飼料

MF(オ

リエ ンタル酵母工業l■

l)に 1.0%お

よび

3.0%混

和 させ調製 した。

3 

被験薬物の調整および投与方法

1週

間の予備飼育後

,各

群で体重が均一 とな るよ っに

,TSOD対

照群

,1%KH投

与

TSOD群 ,3%KH

投与

TSOD群 ,TSNO対

^照群

,1%KH投

^与

TSNO

群

,3%KH投

^与

TSNO群

の

6群

(π

=6〜 9)に

分 け た。予備飼 育後 よ り

,対

^{照群 には}

MF粉

末飼料 を,

被験物質投与群 には

KHエ

キス末 をそれぞれ

1.0%

お よび

3.0%混

和 させ た飼料 を給餌器 にて

8週

間 自 由摂取 させ た。

4 

体重と摂餌量の測定

体重 は実験開始時

(4週

齢

)よ

り終了時

(12週

齢)

まで

,1週

間 ご とに測定 した。

摂餌量 の測定 は

,実

験 開始後 よ り

2週

間 に

1回

ケージ ご とに一定量 に満 た した餌箱 の重量か ら残量 とこぼ し量 を差 し引 き

, 

日数お よび動物数で割 って

1匹

あた りの

1日

_{平均値 を求めた。}

5 

内臓脂肪・皮下脂肪の測定

被験物質の投与開始後 8週 _{(12週 齢}

_)に

おいて

,マ

ウスをネ ンブタール麻酔

(50 mg/kg,io p。

)下 で実 験動物用 X tt CT装 置

La Theta(l■_lア

ロカ)に セッ トし ,剣 状突起か ら仙骨 まで 1.5mm間 隔でスキャ ンし内臓脂肪重量および皮下脂肪重量を預

1定

した。

6  血清成分の測定

被験 物質 投与 開始後

8週 (12週

齢 時

)の

マ ウス に お いて

,非

絶食 ・無麻 酔 下 にて眼富静脈 叢か ら採血

ルη ^ttαttαωJ動″ (薬理 と治療)vol.36 no.1 2008

二 事 一 ^{´´工 年一 だ F― ― ]*}

Time(weeks)

Fig。 l The effect of 6〆αιJα θι^jθ Jαια on the body weight Ofthe TSOD and TSNO nlice Data represent the inean」ヒSI)of the results in 6 to 9 anilnals

つ<0.05(vs TSOD control),ち <0.05(vs TSNO control)

The significant differences were noted was showll by in all the groups relative to the control group between l to and 8 weeks.

を行 つた。採取 した血液 は遠心分離処理 し

,血

清 を

   8 

血圧測定

得

,下

記の検査 を実施 した。血糖値 はグル コース

C   

被験物質 の投与開始後

8週 (12週

齢時)において,

Ⅱ―テス トワコー③

,総

^{コレステロール (T―}

^Cho)①    

マウスを保定器

THC‑2(l■

l SoftrOn)に保定 し37・

C

濃度 は コレステロール^E―テス トワコー

,中

性脂肪

   

に体温 を保 ちなが ら

,尾

を基部 まで非観血式血圧測

(TG)濃

度 は トリグ リセ ライ ド^E―テス トワコー①

,   

^定器

BP‑98A(llll SoirOn)の

tail c面 に差 し込 み非 高 比 重 リポ蛋 白 コ レス テ ロー ル

(HDL)濃

^{度 は}

  

観血で血圧 を測定 した。

HDL―

コレステロール^E―テス トワコー①

,GOTお

^よ

   9 

疼痛試験

び

GPT濃

度 は トランス ア ミナーゼ CⅡ ―テス トワ

    

鈴木 らのに よる Foot pinch法 を用 いた。被験物質 コー①(以上 は和光純薬工業lal製

),低

^{比重 リポ蛋 自}

   

の投与開始後

8週 (12週

齢 時

)に

^おいて

,マ

ウス後 コレステロークレ

(LDL)濃

度 はコレステス ト

LDP   

肢 中足部 の足根近位部 を動脈 クレンメ

(BH020R;

(第一化学薬品爛製

),血

中イ ンス リン濃度 はイ ンス

   

圧力

300グ

ラム

:ブ

ル ドッグクランプ

,ジ

^ョンズ・

リン測定 キ ッ ト

(ELISA法

,l■lシバヤギ

)の

生化学

   

ホプキンズ製

)で

^{挟 み}

,マ

ウスが後肢の クレンメを 検査薬 キッ トをそれぞれ用 いて

,モ

^デル

^680マ

^{イ ク}

   

噛むまでの時間 を反応潜時 として測定 した。両後肢

ロプレー トリーダー

(B10‑RAD)に

^て

,吸

光度 を測

   

の反応潜時の平均値 を個体 の反応潜時 とした。

一 鴬OD―

C

―^E―

,1%

―去…

3%

― 鴬NO―

C

¨燿Ⅱ‐

1%

…●…

3%

定す ることによ り行 つた。

7 

糖負荷試験

被験物質 の投与開始後

8週 (12週

齢時)において,

18時

間絶食 したマ ウス に糖 として グル コース を²

g/kg宛 経 口投与

(p.o。

)し た。グルコースの投与直 前 (0分 )と ^投与後 30分 ,60分 ,120分 ^および

¹⁸⁰

分に眼富静脈叢か ら採血を行い ,後 ^{遠心分離 し血清}

を得 ,そ れぞれの血清について血糖値 を測定 した。

10 

続計学的処理

各項 目における

2群

間の比較 は,Dunnett's multi―

ple comparison testを 使用 して検定 した。

Ⅱ 結

 

^果

今 回

,病

態モデルマ ウスを用 い

,MetSの

^{症状 で}

あ る肥満や糖尿病 な どが

,KHに

よ り改善す るか ど うか その効果 を検討 した。

一島 璽 Ｆ

ルπ ^ttαttαεθJ ttιγ_(薬理 と治療)vol.36 no。 1 2008

(g/g weight) 0.12

￨     ￨

Visceral fat Subcutaneous fat

■ Ъ

^OD―

Cに 1%国 3%■ ヽ

NO―

C□ 1%□ 3%

Fig。

2 Thee」

ect of SαJαcJα θc Jαια on the acculnulation of adipose tissue in TSOD alld TSNO mice at 8 weeks

Data represent the mean± SD ofthe results in 6 to 9 anilnals

つ<0.05(vs TSOD control),つ <0.05(vs TSNO control),ち <0.05(TSOD control vs TSNO control)

・０

０８

０６

０４

０２

００ 言ヽ お卜 趨

﹄

1 

成長曲線と摂餌量

被 験 物 質 投 与後 か ら

8週

間 まで の成 長 曲線 を

Fig.1に

示 した。 まず

,体

^{重 につ いては}

,TSODマ

ウス対照群 の体重 は試験開始時か ら終了時 まで全期 間 にわた り

TSNOマ

ウス対照群 と比較 し有意 の増 加 を示 した。給餌

1週

間後 よ りお よび

TSODお

よ び

TSNO両

マウスにおいて

,KHを

投与 した群 に,

投与量依存 的な体重減少がみ られ,と くに

TSODマ

ウスの

1%,3%KH群

における体重減少 は著明であ り全期間 において有意で あった。

TSNOマ

ウス群で は

1%KH群

で は

3週

_{目よ り}

,3%KH群

^では

^1週

^目

よ り有意差がみ られた。摂餌量 の変化 については,

TSODマ

ウス お よび

TSNOマ

ウス とも各群 間 にお いて差 はみ られなか った。

2 

内臓脂肪・皮下脂肪の変化

試 験 開 始 後

8週

に お け る

TSODマ

ウ ス 群 と

TSNOマ

ウス群 の

X tt CTに

よる内臓脂肪量 お よ び皮下脂肪量 の測定結果 を

Fig.2に

_{示 した。}

TSOD

マウス対照群 における内臓脂肪量お よび皮下脂肪量 は,と もに

TSNO対

照マウスに比べ有意の増加が認 め られた。 これ らの変化 に対 して

,TSODマ

ウス群 において は

,KH処

置群 で は対照群 と比較 し内臓脂 肪量お よび皮下脂肪量 ともに用量依存的な有意 の低 下 を示 した。

TSNOマ

ウス群 において も

,対

照群 と

KH処

置群間 に内臓脂肪量 お よび皮下脂肪量 ともに

用量依存的な低下がみ られ

,3%KH群

では有意差が 認 め られた。

3 

血清成分の測定

実験 終 了時 の血液生化学検査 にお ける

TSODマ

ウスお よび

TSNOマ

ウス各群 の血糖値_,イ ンス リン 濃度

,T― Cho濃

度

,TG濃

^度

,HDL濃

度

,LDL濃

度

,GOT濃

^度

,GPT濃

度 を

Table lに

_{示 した。イ} ンス リン濃度

,T― Cho濃

度

,TG濃

^{度 お よび}

GOT

濃度 において は

,TSODマ

ウス対照群 は

TSNOマ

ウ ス対照群 に比 べ で有意 な高値 を示 した。血糖値,

HDL濃

度

,LDL濃

度お よび

GPT濃

度 においては,

TSODマ

ウス と

TSNOマ

ウスの対照群 間 に著 しい 差 は認め られなか った。

TSODマ

ウス群間の比較で は

,血

^糖値

,イ

ンス リン濃度

,T― Cho濃

度

,HDL

濃度

,LDL濃

度 につ いては対照群 に比べ

KH群

は用 量依存的な低下 を示 し

,1%KH群

にお ける血糖値 と イ ンス リン濃度 を除 き有意差が認 め られた。 また,

TG値

につ いて は増加 が認 め られたが有意の変化 で はなかった。

TSNOマ

ウスにお ける群間比較で は,

血糖値 にお け る

3%KH群 ,T― Cho濃

度 にお け る

1%KH群 ,HDL濃

^{度 にお ける}

1%,3%KH群

に有 意な低下がみ られたが

,イ

ンス リン濃度

,TG濃

^度,

LDL濃

度

,GOT濃

度 お よび

GPT濃

度 には群間の変 化 はみ られなか った。

Jfn Pharmacol Ther Thble

1

^{The effect of. Salaeia} reticulata on

mice at 8 weeks

(薬理 と治療)vol.36 no.1 2008

biochemical parameters of Serum ofthe TSOD alld TSNO

Biochenlical

parameters TSOD―C

TSOD‑1% TSOD‑3%

TSNO―

C TSNO‑1%   TSNO‑3%

Glucose (mg/dL) Insulin+

(ng/mL)

T―Cho+

(mg/dL)

243.6」L21.7   209.9=ヒ21.2     187.4」 ヒ28.7*

7.4 「‐_3.3

6.3‑「2.6        3.7 Fl.5*

216。9=L31.8

0。8±0。7 103.8‑「16。2

93.7± 27.6 86.0‑「 13.1

9.3±2.5

70。3二L7.4 50.9」L33.8

186.9r65.3 0.610.3 86.912.7#

106.2i41.6 62.6tlt.7#

8.6f ^2.6

91.5i38.8 40.8i20.5

184.8‑「27.3#

0.5±0。6 94.5二Llo.9 116.1ニヒ19.3 68.8「 14.4#

11.4二L2.3 89.4「 16.2 53.0ニヒ32.2 141.3二L21.7   103.4」ヒ23.1*    91.5二L17.8*

跡 dD "駄

^8±

"2  ^ν

^a2士

_『 ^{■   跳}

^2±

^{螺 3}

冊 dD "つ ^{土 墾 つ 部}

^2±

^{28* Ю ttX2*}

器レ ^{dD   9.5± 2.3  7.2± 1.5*  5。}

^4±2.7*

艦 an。 ^罰

4埓 H W3H"W9切 H

8運

翼 man u) 52.8±

20.6  68.1±

17.4  60.8±

22,2 Data represent the meantSD of the results in 6 to 9 animals

*p(0.05 (vs TSOD control) , #p{0.05 (vs TSNO control), +2{0.05 (fSOl control vs TSNO control) T-Cho, Total cholesterol i TG, Triglyceride ; HDL, High density lipoprotein cholesterol i LDL, low density lipoprotein cholesterol ; GOT glutamate oxaloacetate transaminase I GPT glutamate pyruvate transaminase

(lng/dL) 800 700 600 500 400 300 200

1

Time(min)

一 ЪOD―

C‑1% 

^{―各 ¨}

3% ‑lSNO― C 

^―翅…

1% 

…●…

3%

Fig.3 Changes ofthe serum glucOse levels in the oral glucose test Data represent the mean―「SE)of the results in 6 to 9 aniinals

*夕<0.05(vs TSOD control),ち <0.05(vs TSNO control)

+Significant di erences were noted between the TSOD control lnice and TSNO control mice at 120 and 180 minutes after the start of the oral glucose tolerance test.

０の０〇一日０

ルπ ^ttαttαθθ′動 θγ(薬理 と治療)vol.36 nO.1 2008

100

□ 鴬OD―

C

Nl% 目 3%

ヽNO―

C

□ 1%

□ 3%

SBP       DBP

Fig.4 The effect of SαJα6Jα nθιJ̀ Jαια on blood pressure ofthe TSOD and TSNO llliceat 8 weeks Data represent the mean」LSI)Of the results in 6 to 9 anilnals.

つ<0.05(vs TSOD control),ち <0.05(vs TSNO control),つ <0.05(TSOD control vs TSNO control) SBR systolic blood pressure;DBR diastoric blood pressure

①﹄づめのＯ﹄ＱづＯＯ壼四

(sec) ^Ｃ

      Ｃ Ｄ       Ｏ

蘭 珈 賜 珈 協 μ

目 に 目 隋

□

□

Fig。5 The effect of SαJαcJα rθιJ̀ Jαια on the peripheral neuropathy of the TSOI〕  and TSNO IIlice at 8 weeks

Data represent the meanttSD of the results in 6 to 9 anilnals

つ

<0.05(vs TSOD control),つ

<0.05(vs TSN0

control),つ<0.05(TSOD control vs TSNO control)

4 

糖 負荷 試験

被験物質 の投与開始後

8週

目において

,18時

間絶 食 後 の

TSODマ

ウス群 と

TSNOマ

ウス群 に グル

コースを 2g/kgあ て経 口投与 し

,そ

の後 180分 まで の血糖値の推移を Fig.3に 示 した。 TSODマ ウス対 照群の糖負荷後 の血糖値 は TSNOマ ウス対照群の 血糖値の推移 と比較 し ,糖 負荷 60分 後 より 180分

まで高い血糖値の推移 を示 し ,120分 および 180分

において は有意差 が み られ

TSODマ

ウス群 に耐糖 能の低下が確認 された。 また

,最

大血糖値 を示す時 間は

TSODマ

ウス対照群で は糖負荷

60分

後 であっ たのに対 し

,TSNOマ

ウス対照群 で は糖負荷

30分

後であった。

TSODマ

ウス群間の比較 で は

1%お

よ び

3%KH群

で ともには

60分

後 よ りそれ ぞれ 180 分 まで有意の血糖値 の低下が認 め られた。

TSNOマ

ウス群 において は

,対

照群 に対 して

3%

KH群

の

180分

値 において有意 の血糖値低下が認 め られたが

,群

間の差 は小 さい ものであった。

5 

血圧測定

被験物質の投与開始後

8週

における

,TSODマ

^ウ

ス群 と

TSNOマ

ウス群 の収縮期血圧

(SBP)お

よび 拡張期血圧

(DBP)の

値 を

Fig.4に

示 した。

TSOD

マ ウス対照群 の

SBP値

お よび

DBP値

につ いて は

TSNOマ

ウス対照群 に比較 し有意 な高値が認 め られ た。

TSODマ

ウス群 においては

,KH群

^の

^SBP値

^お

よび

DBP値

は対照群 のそれ と比較 し用量依存 的に 低下 してお り

,い

ずれの用量群で も有意の降圧作用 が認 め られた。

TSNOマ

ウス群 において は

,対

照群 と比較 し

3%

KH群

の

SBP値

お よび

DBP値

に有意の降圧作用が 認 め られた。

12 10

当︻●一報①︻目口ω 8

ルη ^ttαttαωJ ttθ″(薬理 と治療)vol.36 no。 1 2008

6 

疼痛試験

被験 物質 の投与開始後

8週

にお ける,Foot pinch 法 による

TSODマ

ウス群 と

TSNOマ

ウス群 の疼痛

までの反応潜時の成績 を

Fig.5に

示 した。

疼痛試験 の結果

,TSODマ

ウス対照群の反応潜伏 時間 は

TSNOマ

ウス対照群 の それ に比べ有意 の延 長が認 め られた。

TSODマ

ウス群 においては

,対

^照

群 に比べ

KH群

で は用 量依存 的で有意 な反応潜伏 時間の短縮 が認 め られた。

TSNOマ

ウス群 において は

,対

^照群

,KH群

間 に反応潜伏 時間 にほ とん ど差 はみ られなか った。

Ⅲ

 

考

  

^察

現代社会 においては

,食

生活の偏 りや生活環境 の 利便化 による運動不足 な どによ り

,内

^{臓脂肪の蓄積}

型の肥満者 が増加 してい る。 内臓脂肪の過剰蓄積 は イ ンス リン抵抗性 を発症 し

,高

イ ンス リン血症 に陥 り

,続

いて耐糖能異常

,高

^血糖

,脂

質代謝異常

,高

血圧

,糖

尿病 な ど複数 の病態 を発症 す る

MetSと

^い う症候群 に発展す る。重症 になる と糖尿病性網膜症 や末梢神経障害 な どの合併症 を発症す ることもあ る し

,心

筋梗塞や脳梗塞 な ど致命的な疾患 に発展す る リス クが あ り^1の

,MetSの

増加 は先進 国 にお ける現 代 の社会問題 として取 り上 げ られてい る。

本研究で は

,古

来 アーユルヴェーダー医療 で使 わ れ

,現

代で もス リランカにおいて糖尿病 の薬木 とし て利用 されてい る

KHに

着 目し

,病

^{態モデル動物で}

あ る

TSODマ

ウス を用 い

,MetS諸

^{症 状 に対 す る}

KHエ

キス末 の効果 を検討 した。比較対照の動物 と して は

,TSODマ

ウス と基原 は同 じで あ るが

MetS

諸症状 を発症 しない系統 で あ る

TSNOマ

ウス を用 いた。

体重 の推移 については

,TSODマ

^ウスは

TSNOマ

ウスに比較 して早期か ら有意の体重増加 を示 し

,明

らか に肥満体 を形成 していつた。

KH投

与 によ り両 マ ウス ともに用 量依 存 的かつ経 時 的 に体 重 は減 少 し

,8週

間後 においては

,TSODマ

ウス群 にお ける

3%KH群

で は約

36%の ,TSNO群

^{で は約}

^12%の

^減

少で あつた。摂餌量 については各群間 において とく に差 はみ られない ことか ら

,こ

れ らの作用 は

KHエ

キ ス 末 に よ る効 果 で あ る とい つ て よ く

,KHが

MetSに

お ける肥満 を予 防で きる素材 で あ る とい う ことが示唆 された。 なお

,TSNOマ

^{ウスでみ られた}

KHに

よる体重の減少 は

,TSODマ

ウス群 に比較 す る と程度 は小 さ く

,さ

らに肝機能検査で は異常がみ られなかった こと

,吉

^{川 らが 助 ルε滋 ″′グε%滋れ に α―}

グル コシダーゼ阻害活性効果^13,10,血糖抑制作用,

膵 リパ ーゼ低 下作用^151等を認 めて い る こ とか ら,

KHに

よる毒性 的変化 で はな く

,食

^{後 の糖や脂肪 の}

吸収が減少す る結果 による可能性が高 い ことが示唆 された。

X tt CTに

よる脂肪量の測定結果で は

,TSODマ

ウ ス 群 に お け る 内 臓 脂 肪・皮 下 脂 肪 の 蓄 積 は

TSNOマ

ウス群 のそれ よ りも大 き く

,そ

れぞれ体重 増加 の推移 とほぼパ ラレルであった。肥満 は

,進

^行

す ると

,脂

肪細胞が肥大・増加 して内臓脂肪 を蓄積 す る。 そ の よ うな状 態 の 脂 肪 細 胞 か らは

,TNF

(tumor necrosisね^ctor)―αや遊離脂 肪酸 (■ee fatty

acid:FFA)な

どが産生 され,イ ンス リン抵抗性 を増

大 させ^16,1つ

,糖

尿病や高血圧

,脂

^{質代謝異常 な どを}

引 き起 こす こと力漱日られてい る。

KHを

処置す る と,

TSODマ

ウス群で は内臓脂肪

0皮

_{下脂肪 ともに顕著} な蓄積抑制効果がみ られ

,KH3%処

^{置群 においては}

対照動物群 で あ る

TSNOの

対照群 とほぼ同程度 の レベルにまで抑制 されていた。 また

,体

重値 で除 し た値で も内臓脂肪・皮下脂肪 ともに有意 な抑制効果 が確認 されてお り

,体

重増加 の抑制効果 には脂肪蓄 積抑制効果 の関与が大 きい ことが示唆 された。一方,

TSNOマ

ウス群 において も

,3%KH群

^{において対照}

群 と比較 し内臓脂肪・皮下脂肪 ともに有意な蓄積抑 制効果 を示 した。

Koshinoら

^10は

,高

脂肪食負荷 マウ スに対す る

KHの

効果 を検討 し

,KHが

^{腸管か らの}

炭水化物や脂質 の吸収 を抑制 した結果 として

,内

^臓

脂肪の蓄積 をはじめ とす る各種パ ラメー タを改善す る とい う こ とを報 告 して い る。 また

,Huangら

は

19,20,KHの

同種 の植物 で あ る 助 滋εtt οbわηαを Zucker diabetes ratに 処置 した とき,ミ トコン ドリア にお けるβ酸化代謝酵素群や脂肪酸 の転送 に関与 し て い る perO対solrle proliferator―activated receptor

(PPAR)α

の遺伝子発現 お よび蛋 白発現が誘導 され ることを報 告 してい る。 さらに

,細

胞への遊離月旨肪 酸 の取 り込 み に関与 す るiee acid transport protein

(FATP)の

発 現 を も誘 導 され る こ とを報 告 して お

ルπ ^ttα物 り

̀θ

ι ttι″(薬理 と治療)vol.36 ■o.1 2008 り

,本

研究 における

,KHの

体重増加抑制作用 な ら

び に内臓 脂 肪・皮 下 脂 肪 の蓄 積 抑 制 効 果 に は α―

glucosidase阻 害 や膵 リパ ーゼ 阻害効果 な どの食事 性栄養素吸収抑制効果以外 に も

,体

内における代謝 経路 の克進 も関与 してい ることが示唆 された。

次 に

MetSの

症状 の一つで ある糖代謝異常 に対 し て検討 した。試験終了時の血糖値 は

,TSODマ

ウス 対照群 と

TSNOマ

ウス対照群 との間で は有意 な差 はな く

,TSODマ

^{ウスお よび}

TSNOマ

ウスのそれぞ れの群 間で は ともに

KH投

与 に よって用 量依存 的 かつ有意 な低 下が認 め られ た。助滋ε^tt ππθπ″協 中

の salacinolな どは臨床 で食後過血糖抑 制薬 として

用 い られ る acarboseと ほ ぼ 同程 度 の αグル コシ ダーゼ酵素活性阻害作用があ ることが報告 されてい

る^13,1のので

,本

研究で得 られた両 マウス群 にお ける

血糖値抑制効果 には

,α

グル コシダーゼ酵素活性 阻 害 による食事性炭水化物 由来 の糖吸収抑制が関与 し てい ることが考 え られた。

TSODマ

ウスは

TSNOマ

ウス と比較 し

,試

験終 了時 において有意 な高イ ンス リン血症 お よび有意 な耐糖 能 異常 を示 した こ とか ら

,イ

ンス リン抵抗性が発症 してい ることが示唆さ れた。

KHを

処置す ることによって

TSODマ

ウス群 においてイ ンス リン値 の有意 な低下がみ られ

,さ

^ら

に

,糖

負荷試験 において も血糖値推移 の有意 な低下 がみ られ

,有

意 の耐糖能異常改善が認 め られた。一 方

,TSNOマ

ウス群間ではイ ンス リン値 には変化が な く

,糖

負荷試験 において は

3%KHに

おいて糖負 荷

180分

後 に有意 な低 下 が み られ たが群 間 の差 は 小 さい もので あった。上述 の よ うに

TSODマ

ウス

KH処

置群 お よび

TSNOマ

ウス

3%KH群

^には

,有

意な内臓脂肪 の抑制効果がみ られているので

,イ

^ン ス リン抵抗性 のみ られ た

TSODに

お け る高 イ ンス リン血症 の改善や耐糖能異常の改善 には

,内

臓脂肪 の蓄積抑制 によるイ ンス リンに対す る感受性の克進 が関係 している と示唆 された。臨床治験 において も,

KH服

用 によ り

2型

糖尿病 患者 にお ける HbAlcが 改 善 され ること^2⇒ゃ

,血

糖上昇が抑制 され

,血

中イ ン ス リン値上昇が抑制 され る^221こ とな どが報 告 されて い る。

血清 中の脂質 につ いては

,TSODマ

^ウスは

TSNO

マウスに比べ_,T―

Cho濃

度 お よび

TG濃

度 は有意の 上昇 を示 し,脂質代謝異常 を示 す ことが確認 された。

46

血清 中の脂質 は

,T― ChO,TG,リ

ン脂質

,遊

^離脂肪

酸

,お

よび月旨溶性 ビタ ミン

,カ

ロチ ンな どの微量の 脂溶性物質か らなってお り

, 

これ ら血清 中脂質の増 加 によ り

,動

脈硬化 の危険性が増 す^23〜2→ ことが知 ら れてい る。血清 中^T―

Choの

上昇 に対 して

,KHは

^用

量依存的な有意 の低下作用 を示 し

,さ

らに

,TSOD

マウスにおける

HDL濃

度お よび

LDL濃

度 に対 し,

用量依存的な有意の低下 を与 えた ことか ら

,少

なか らず

KHが

血 清 中の脂質代 謝 に影響 を与 え る こ と が示唆 された。

TG濃

度 について は多少 の増加 がみ られた ものの とくに異常 と思 われ る変化では認 め ら れなかった。吉川 らは

,動

^{″σ効 ″腕%″}滋 のポ リフェ ノール成分 に抗肥満作用があ り

,そ

^れは

,膵

リパー ゼ

, 

リポ蛋 白 リパ ーゼ

,グ

ル コース 6リ ン酸エステ ル脱水素酵素 な どの脂肪代謝酵素 を抑制することに よ り

,脂

質分解作用 を示す と報 告 してい る^19。

KH

処置 によ り血清 中

HDL濃

度が減少 したの も同様 な 作用 によるもの とも考 え られ る。

TSODマ

ウスにお いて トリグ リセ リ ドに変化がみ られ なか ったのは,

KHが

ホルモ ン感受性 リパ ーゼ

(HSL)の

活性 を克 進 し

,脂

肪細胞や肝細胞 な どか らの遊離脂肪酸 を放 出 し血 中 トリグ リセ リ ドが上昇 した可能性 も考 え ら れ る。血 中の脂質代謝 につ いては

,今

後繊細 な検討 が必要 と考 える。

次 に

MetSの

症状の一つである高血圧 について検 討 した。被 験 物 質 の投 与 開始 後

8週

にお い て,

TSODマ

ウス 対 照 群 の

SBP値

お よび

DBP値

は

TSNOマ

ウス対 照群 に比較 し有意 な高値 が認 め ら れ

,高

血圧状態 を呈 した。この高血圧状態 に対 して,

KH群

の

SBP値

お よび

DBP値

は対照群 のそれ と比 較 し用量依存 的な有意の低下が認 め られ

,KHに

^は

MetSの

症状の一つであ る高血圧 を予 防す る作用 が あることが示唆 された。

TSNOマ

ウス群 において も,

3%KH群

の

SBP値

お よび

DBP値

に有意の降圧作 用が認 め られ

,正

常 な状態 において も

KHは

高用量 で降圧作用 を起 こす可能性が示唆 された。

被験物質 の投与 開始後

8週

に実施 した疼痛試験 において

,TSNOマ

ウス対照群 に比べ

TSODマ

ウス 対照群 に有意の痛反応潜時の延長がみ られ

,末

梢神 経障害が発症 してい ることが確認 された。

TSODマ

ウス群 において

,KH処

置 によ り用量依存的な有意 の疼痛 による反応潜時の短縮が認 め られ

,1%KH群

ルπ ^ttα′物αεοJ ttιγ(薬理 と治療)

で得 られ た反 応 潜 時値 は

TSNOマ

ウス対 照 群 の レ

ベルであり ,3%KH群 ではさらに強力な反応潜時の    6)

[:[::』 ]::[1::を1:iま

1:!]l:[ζ

̀I写

竜 ^[1「 蓑 ^{r電    7)}

得 られた疼痛反応潜時の短縮が どの ような機序 によ るかは

,今

後 の課題であ る。 なお

,本

^{実験 において}

TSODマ

ウス は

TSNOマ

ウス に比べ高血糖 を呈 さ

   8)

なか ったが

,内

臓 脂肪 蓄積 に よる肥 満体 をは じめ

MetS諸

症状 が発症 してお り

,疼

痛反応潜 時 の延長

   9)

は糖 尿病性 末梢神 経 障害 と類似 の障害 と考 え られ た。

10)

結

  

^論

今 回

,Mets諸

症状 を発症 す る

TSODマ

ウスにお

   11)

いて

KHの

効果 を検討 した ところ

,体

^重

,内

^臓・皮

下脂肪蓄積量 の低下

,血

^{糖低下作用}

,血

清脂質低下

  12)

作用

,血

圧 降下作用

,末

梢神経障害改善作用 な どが

認 め られ

,KHが ^MetSの

予 防に対 し有望 な素材 に

   13)

な り得 るこ とが示唆 された。今後

,KHの

^脂質代謝

に対す る作用機序

,降

圧作用機序

,TSODマ

ウスに 発症 す る諸病態の発症機序等 について詳細 に検討 を 加 えていきたい と考 えてい る。

      14)

【謝辞】 本研究の一部は,文部科学省のハイテク・リサー チ・センター整備事業 (2004‑2008)に よる私学助成を得て 行われた。本研究の遂行に際し

,ご

協力を賜 りました昭和薬

雌言 式政 鵬 ^{T∬ i●} キ ^lし ulλ ^:15〔  J

パ ンlalに深 く感謝申し上げます。

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